王倩竹，黃建平，曾小兵，蔣徐維

靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)是一常見且有潛在高度死亡危險(xiǎn)的疾病，也是一種多因性疾病，主要包括深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)和肺動(dòng)脈栓塞(pulmonary embolism，PE)。而外科手術(shù)常作為并發(fā)VTE的最常見誘因。有研究顯示：沒有接受過血栓預(yù)防治療的結(jié)直腸癌患者術(shù)后深靜脈血栓的發(fā)生率大約是30%，致命性的PE發(fā)生率約為1%[1-2]。VTE的危險(xiǎn)因素包括腫瘤分期、高齡、心臟或者呼吸衰竭等，這些都是引起高凝狀態(tài)的原因[3-5]。較多研究均表明在中國(guó)和其他亞洲國(guó)家VTE的發(fā)生率低于西方國(guó)家。然而近年來也有一些報(bào)道顯示中國(guó)VTE發(fā)生率正逐漸升高，所以有必要制定一個(gè)規(guī)范的預(yù)防措施[6-8]。VTE發(fā)生率的增加可能是多種因素作用的結(jié)果，例如：趨向于西方化的飲食、診斷技術(shù)的進(jìn)步提高了VTE的檢出率等。而在中國(guó)，腹部外科手術(shù)后并發(fā)VTE的研究報(bào)道相對(duì)西方比較少，患者術(shù)后并發(fā)VTE的危險(xiǎn)因素也尚不明確。因此，本研究采集及分析結(jié)直腸癌術(shù)后并發(fā)及未并發(fā)VTE患者的臨床資料，探討結(jié)直腸癌患者術(shù)后并發(fā)VTE的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年1月—2012年12月上海曙光醫(yī)院及其寶山分院治療的確診為結(jié)直腸癌的患者398例為研究對(duì)象，其中男250例，女148例；年齡44～79歲。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者術(shù)前肝功能及凝血功能基本正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：長(zhǎng)期使用影響凝血功能藥物者。

1.3 血栓預(yù)防及VTE診斷標(biāo)準(zhǔn) 血栓預(yù)防措施：年齡≥60歲、有心血管疾病或者有VTE既往史的105例高風(fēng)險(xiǎn)患者使用低分子肝素，術(shù)后第3天使用第一劑低分子肝素(3 200 U)，然后1次/d，持續(xù)4～6 d[9]。219例患者運(yùn)用機(jī)械預(yù)防血栓方法，如彈力襪和間斷性氣壓按摩裝置，從手術(shù)當(dāng)天開始直到術(shù)后3～4 d。手術(shù)由4名(編號(hào)A、B、C、D)具有資質(zhì)并且經(jīng)驗(yàn)豐富的結(jié)直腸外科醫(yī)師中的一個(gè)實(shí)施。VTE診斷標(biāo)準(zhǔn)：下肢疼痛和腫脹，進(jìn)行下肢深靜脈多普勒超聲和深靜脈造影來確診。PE依靠CT和肺泡灌注掃描確診。

1.4 采集信息 包括：年齡、性別、吸煙和嗜酒習(xí)慣、體質(zhì)指數(shù)(BMI)〔肥胖為BMI≥25 kg/m2(根據(jù)國(guó)際肥胖研究聯(lián)合會(huì)標(biāo)準(zhǔn))[10]〕、VTE既往史、伴隨疾病〔心血管疾病(包括高血壓和局部缺血性心臟病)、呼吸系統(tǒng)疾病(包括慢性阻塞性肺疾病和支氣管哮喘)、糖尿病〕、AJCC分期、腫瘤部位。治療相關(guān)情況包括：術(shù)者、血栓預(yù)防措施、手術(shù)時(shí)間、化療、圍術(shù)期放療、術(shù)后并發(fā)癥、輸血、制動(dòng)時(shí)間、住院時(shí)間和死亡情況。

2 結(jié)果

2.1 VTE發(fā)生情況 398例患者中31例(7.8%)術(shù)后發(fā)生癥狀性VTE，僅發(fā)生DVT 26例(83.9%)，僅發(fā)生PE 1例(3.2%)，兩者合并發(fā)生4例(12.9%)。

2.2 非VTE組與VTE組患者臨床特點(diǎn)比較 非VTE組和VTE組患者VTE既往史、心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組年齡、性別、吸煙、嗜酒、肥胖、糖尿病、AJCC分期、腫瘤部位比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.3 非VTE組與VTE組患者治療相關(guān)情況比較 非VTE組和VTE組患者術(shù)后并發(fā)癥、輸血發(fā)生率，制動(dòng)時(shí)間>3 d者比例，住院時(shí)間及死亡率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組在術(shù)者、血栓防治治療、低分子肝素使用、機(jī)械預(yù)防血栓、手術(shù)時(shí)間>180 min、化療、圍術(shù)期放療方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

2.4 結(jié)直腸癌患者術(shù)后并發(fā)VTE影響因素的多因素Logistic回歸分析 以結(jié)直腸癌患者術(shù)后是否并發(fā)VTE為因變量，以年齡、性別、VTE既往史、心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、AJCC分期、術(shù)后并發(fā)癥、輸血、制動(dòng)時(shí)間為自變量(見表3)，多因素Logistic回歸分析結(jié)果示：VTE既往史、心血管疾病、AJCC分期、術(shù)后并發(fā)癥和術(shù)后制動(dòng)時(shí)間與結(jié)直腸癌患者術(shù)后并發(fā)VTE有回歸關(guān)系(P<0.05，見表4)。

表1 非VTE組與VTE組患者臨床特點(diǎn)比較

注：*為t值，余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值為χ2值； VTE=靜脈血栓栓塞

表2 非VTE組與VTE組患者治療相關(guān)情況比較

注：*為t值，余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值為χ2值

表3 結(jié)直腸癌患者術(shù)后并發(fā)VTE影響因素的賦值

Table3 Assignment of influencing factors for postoperative VTE in patients with colorectal cancer

因素賦值年齡(歲)<60=1,≥60=2性別女=1,男=2VTE既往史有=1,無=0心血管疾病有=1,無=0呼吸系統(tǒng)疾病有=1,無=0AJCC分期0～Ⅱ=1,Ⅲ～Ⅳ=2術(shù)后并發(fā)癥有=1,無=0輸血有=1,無=0制動(dòng)時(shí)間(d)≤3=1,>3=2

表4 結(jié)直腸癌患者術(shù)后并發(fā)VTE影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table4 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for postoperative VTE in patients with colorectal cancer

OR值95%CIP值年齡≥60歲1.12(0.49, 2.54) 0.786男0.75(0.35, 1.59) 0.450VTE既往史22.59(4.79,106.46)<0.001心血管疾病6.23(3.01,12.90)<0.001呼吸系統(tǒng)疾病2.96(0.89, 9.83) 0.077AJCC分期(Ⅲ～Ⅳ)2.05(1.01,4.17) 0.048術(shù)后并發(fā)癥3.53(1.51,8.26) 0.004輸血1.85(0.71,4.82) 0.209制動(dòng)時(shí)間(>3d)3.31(1.51,7.23) 0.003

3 討論

VTE是手術(shù)患者術(shù)后死亡的一個(gè)主要原因。西方人群研究顯示對(duì)于未接受血栓防治治療的腫瘤患者DVT的發(fā)生率在15%～30%；Meta分析估計(jì)致死性的PE發(fā)生率在0.1%～0.8%[11-12]。在亞洲一個(gè)著重于結(jié)直腸癌患者的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，接受低分子肝素治療的結(jié)直腸癌手術(shù)患者DVT和PE的發(fā)生率分別是3%和1.7%[7]。盡管發(fā)生率遠(yuǎn)低于西方國(guó)家的報(bào)道，但中國(guó)的VTE發(fā)生率在不斷增長(zhǎng)。本研究結(jié)果顯示結(jié)直腸癌手術(shù)患者VTE的發(fā)生率為7.8%。與國(guó)外相關(guān)報(bào)告相比，中國(guó)患者VTE的發(fā)生率比歐洲和北美患者低。然而，必須強(qiáng)調(diào)的是，這些研究都是基于癥狀性VTE。相反，其他抗凝預(yù)防治療的研究中包括用靜脈造影診斷的非癥狀性DVT患者，而靜脈造影會(huì)導(dǎo)致DVT更高的發(fā)現(xiàn)率。

VTE既往作為術(shù)后VTE的危險(xiǎn)因素之一。曾有報(bào)告指出：在1 231例VTE患者的序貫觀察研究中有19%曾有至少一次臨床確認(rèn)的發(fā)作史[13]。在另一項(xiàng)病例對(duì)照研究中，有VTE既往史患者發(fā)生新的VTE的可能性大約是沒有VTE既往史患者的8倍。還有研究表明有VTE既往史的患者5年內(nèi)VTE的復(fù)發(fā)率為26.1%[14]。上述研究報(bào)告表明VTE既往史是再次發(fā)生VTE的影響因素，那么對(duì)于曾經(jīng)發(fā)生過VTE且患有結(jié)直腸癌并接受了手術(shù)創(chuàng)傷的患者，也就可以認(rèn)為其術(shù)后并發(fā)VTE的可能性要遠(yuǎn)高于癌癥患者或是僅有VTE既往史的人群。本研究結(jié)果顯示VTE組中有VTE既往史者比例高于非VTE組，這與其他研究結(jié)果相一致。

心血管疾病是PE的主要影響因素之一。其中主要有慢性心力衰竭、風(fēng)濕性心瓣膜病、心肌梗死等，特別是合并心房纖顫、心力衰竭時(shí)，PE發(fā)生率上升[15]。心肌梗死后發(fā)生PE的栓子多源于DVT形成，后者可能與制動(dòng)、臥床、活動(dòng)減少有關(guān)[16]。而在結(jié)直腸癌術(shù)后，有心血管疾病的患者心臟負(fù)擔(dān)會(huì)更加嚴(yán)重，且臥床等客觀因素會(huì)使得結(jié)直腸癌患者術(shù)后并發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)更容易被提升。因此，正如本研究所示，心血管疾病也是造成結(jié)直腸癌患者術(shù)后并發(fā)VTE的一大危險(xiǎn)因素。

靜脈血栓是由于凝血系統(tǒng)的變化引起的高凝狀態(tài)后的一個(gè)并發(fā)癥。高凝狀態(tài)是許多腫瘤促凝物質(zhì)增長(zhǎng)的結(jié)果，例如組織因子、Ⅶa因子。高凝狀態(tài)隨著腫瘤進(jìn)展而發(fā)展[17-18]，轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)會(huì)不斷增加[19]。一些研究證實(shí)腫瘤分期與血栓風(fēng)險(xiǎn)之間有直接聯(lián)系[20]。最近一些研究顯示較高的初始癌癥分期在診斷癌癥后的第1年里是發(fā)生VTE的一個(gè)強(qiáng)烈的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11，21]。在本研究中，多因素變量分析顯示進(jìn)展期的結(jié)直腸癌是VTE的一個(gè)危險(xiǎn)因素，高級(jí)別腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)是低級(jí)別腫瘤患者的兩倍。

術(shù)后并發(fā)癥是VTE的另一個(gè)主要危險(xiǎn)因素。術(shù)后敗血癥據(jù)先前報(bào)道是結(jié)直腸癌患者術(shù)后發(fā)生DVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22-24]。感染將增加惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)約1/5[25]。本研究中，術(shù)后并發(fā)癥和VTE也有聯(lián)系。

制動(dòng)可能引起靜脈血流淤滯。本研究中，9例患者臥床>3 d出現(xiàn)VTE，臥床是與高齡和術(shù)后并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系在一起的。

高齡一般來說認(rèn)為是VTE的主要危險(xiǎn)因素。然而，在本研究中并不明顯。這可能是因?yàn)榻o予年齡>60歲的患者足夠的血栓防治治療，或者研究樣本量太小沒有顯示出這樣一個(gè)聯(lián)系。

盡管本研究是一項(xiàng)回顧性研究，但圍術(shù)期血栓防治治療用于高風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)該是合理的。VTE會(huì)導(dǎo)致較長(zhǎng)的住院時(shí)間、增加病死率。血栓防治治療的風(fēng)險(xiǎn)和益處應(yīng)該具體病例具體分析。

本研究有一些局限，回顧性研究可能會(huì)低估VTE的發(fā)生率，因?yàn)橹荒軌蛴冒Y狀和客觀可診斷的VTE區(qū)分患者。另外，患者群體的異質(zhì)性和血栓防治的異質(zhì)性可能會(huì)影響研究結(jié)果。此外血栓防治只運(yùn)用于選擇性的病例，治療的劑量和療程都比西方指南短，所以要和西方數(shù)據(jù)做一個(gè)嚴(yán)格的對(duì)比是比較困難的。

VTE的危險(xiǎn)因素是VTE既往史、現(xiàn)存心血管疾病、高級(jí)別的腫瘤分期、術(shù)后并發(fā)癥及術(shù)后制動(dòng)時(shí)間長(zhǎng)。有這些特點(diǎn)的患者應(yīng)該考慮使用血栓防治治療。應(yīng)該進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步評(píng)估中國(guó)患者VTE的危險(xiǎn)因素，制定出最優(yōu)的防治指南。

1 Lee AY.Epidemiology and management of venous thromboembolism in patients with cancer[J].Thromb Res，2003,110(4):167-172.

2 石建平，趙夢(mèng)華，劉吉祥.癌癥患者靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防進(jìn)展[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2012，20(9)：1431.

3 Alizadeh K,Hyman N.Venous thromboembolism prophylaxis in colorectal surgery[J].Surg Technol Int,2005,14:165-170.

4 Bergqvist D.Venous thromboembolism:a review of risk and prevention in colorectal surgery patients[J].Dis Colon Rectum,2006,49(10):1620-1628.

5 張永春，江智霞，張振東，等.下肢深靜脈血栓形成危險(xiǎn)因素的病例對(duì)照研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2012，15(10)：3357.

6 Kum CK,Sim EK,Ngoi SS.Deep vein thrombosis complicating colorectal surgery in the Chinese in Singapore[J].Ann Acad Med Singapore,1993,22(6):895-897.

7 Ho YH,Seow-Choen F,Leong A,et al.Randomized,controlled trial of low molecular weight heparin vs.no deep vein thrombosis prophylaxis for major colon and rectal surgery in Asian patients[J].Dis Colon Rectum,1999,42(2):196-202.

8 彭彥，王燕，李峻嶺，等.低分子肝素預(yù)防高危深靜脈置管的惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的效果研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2012，15(11)：3836.

9 賀梁，王江，南林,等.腹部腫瘤根治術(shù)后藥物預(yù)防深靜脈血栓[J].中華外科雜志,2011,49(1):57-60.

10 Low S,Chin MC,Ma S,et al.Rationale for redefining obesity in Asians[J].Ann Acad Med Singapore,2009,38(1):66-69.

11 Geerts WH,Bergqvist D,Pineo GF,et al.Prevention of venous thromboembolism:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines(8th Edition)[J].Chest,2008,133(6 Suppl):381S-453S.

12 Colditz GA,Tuden RL,Oster G.Rates of venous thrombosis after general surgery:combined results of randomized clinical trials[J].Lancet,1986,2(8499):143-146.

13 Anderson FA Jr,Wheeler HB.Physician practices in the management of venous thromboembolism:a community-wide survey[J].J Vasc Surg,1992,16(5):707-714.

14 吳倩,陳宏林,徐旭娟.惡性腫瘤相關(guān)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的研究進(jìn)展[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2012,15(10):3445-3447.

15 劉世剛，許曉紅.肺動(dòng)脈栓塞誤診臨床分析[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2012，20(3)：451.

16 黃翔,吳華容,明莫瑜.靜脈血栓栓塞與肺栓塞的內(nèi)科高危因素分析[J].臨床合理用藥,2011,4(35):174-175.

17 Johnson MJ,Walker ID,Sproule MW,et al.Abnormal coagulation and deep venous thrombosis in patients with advanced cancer[J].Clin Lab Haematol,1999,21(1):51-54.

18 Sampson MT,Kakkar AK.Coagulation proteases and human cancer[J].Biochem Soc Trans,2002,30(2):201-207.

19 張清，楊卉.活血化瘀法治療老年惡性腫瘤伴發(fā)下肢靜脈血栓患者療效分析[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，17(10)：1329-1332.

20 羅明堯,舒暢,周曉.惡性腫瘤、化學(xué)治療與靜脈血栓栓塞性疾病的關(guān)系研究進(jìn)展[J].腫瘤藥學(xué)，2011,1(3):162-165.

21 Alcalay A,Wun T,Khatri V,et al.Venous thromboembolism in patients with colorectal cancer:incidence and effect on survival[J].J Clin Oncol,2006,24(7):1112-1118.

22 Torngren S,Rieger A.Prophylaxis of deep venous thrombosis in colorectal surgery[J].Dis Colon Rectum,1982,25(6):563-566.

23 T?rngren S,H?gglund G,Molin K,et al.Postoperative deep venous thrombosis and infectious complications.A clinical study of patients undergoing colo-rectal surgery[J].Scand J Infect Dis,1980,12(2):123-127.

24 Ljungstrom KG.Dextran prophylaxis of fatal pulmonary embolism[J].World J Surg,1983,7(6):767-772.

25 Lin J,Wakefield TW,Henke PK.Risk factors associated with venous thromboembolic events in patients with malignancy[J].Blood Coagul Fibrinolysis,2006,17(4):265-270.