喻 萍，朱 敏

糖尿病腎病(DN)是2型糖尿病(T2DM)主要的慢性微血管并發(fā)癥之一，其起病隱匿，早期缺乏明顯的臨床癥狀，一旦進(jìn)入臨床蛋白尿期，發(fā)展快、易進(jìn)展為慢性腎功能不全。因此，對(duì)DN早期診斷和及時(shí)治療是目前亟須解決的重要問題。尿微量清蛋白與尿肌酐的排出量受多種因素影響而產(chǎn)生波動(dòng)，但在個(gè)體中尿微量清蛋白/尿肌酐(UACR)則保持相對(duì)的恒定[1]。觀察UACR能更準(zhǔn)確地診斷出糖尿病早期腎損害，避免單獨(dú)觀察某一個(gè)指標(biāo)所產(chǎn)生的片面性。DN患者多伴有脂代謝紊亂，目前，有關(guān)脂蛋白(a)〔Lp(a)〕與T2DM關(guān)系的研究主要集中在Lp(a)與T2DM合并大血管病變的關(guān)系上，結(jié)果也不盡相同。而關(guān)于Lp(a)與T2DM微血管病變的研究則較少。故本研究旨在探討老年T2DM患者UACR與Lp(a)的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月—2012年10月本院收治T2DM患者106例和非糖尿病的其他疾病患者30例(非糖尿病對(duì)照組)。糖尿病的診斷和分型依據(jù)2011年3月美國(guó)內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE)發(fā)布的糖尿病診治指南[2]，患者的年齡均>60歲；均排除慢性肝病、慢性腎病、結(jié)締組織病、腫瘤等疾病，無糖尿病急性并發(fā)癥和急慢性感染。

根據(jù)UACR將T2DM患者分為糖尿病腎病組(UACR≥30 mg/g，50例)和糖尿病非腎病組(UACR<30 mg/g，56例)。非糖尿病對(duì)照組、糖尿病腎病組、糖尿病非腎病組的性別構(gòu)成、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、收縮壓、舒張壓間有可比性，糖尿病腎病組的糖尿病病程長(zhǎng)于糖尿病非腎病組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

1.2 方法

1.2.1 采集患者的一般情況 記錄性別、年齡、收縮壓、舒張壓、身高、體質(zhì)量、糖尿病病程,計(jì)算BMI，BMI(kg/m2)=體質(zhì)量/身高2。

1.2.2 生化指標(biāo)檢查 患者均禁食12 h后抽取靜脈血檢測(cè)血脂〔包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白A1(ApoA1)、載脂蛋白B(ApoB)和Lp(a)〕、腎功能〔包括尿素、肌酐、尿酸〕、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹C肽(FCP)和空腹胰島素(FINS)水平。

血脂、腎功能采用日立7060自動(dòng)生化分析儀測(cè)定；FBG采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定；HbA1c采用高效液相色譜法測(cè)定。FCP、FINS采用放射免疫法測(cè)定。

1.2.3 尿微量清蛋白測(cè)量 患者均留取晨尿，標(biāo)本收集后立即分裝，離心后取上清液。采用放射免疫方法測(cè)定尿微量清蛋白，用酶比色法檢測(cè)尿肌酐水平，按照公式尿微量清蛋白×1 000/(尿肌酐×0.113)計(jì)算UACR。

根據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在排除了下列情況：運(yùn)動(dòng)、感染、發(fā)熱、充血性心力衰竭、膿尿、血尿后，根據(jù)UACR值分別診斷為正常清蛋白尿(UACR<30 mg/g)、微量清蛋白尿(UACR 30～299 mg/g)和大量清蛋白尿(UACR≥300 mg/g)[3]。本研究將正常清蛋白尿的患者作為糖尿病非腎病組，將微量清蛋白尿和大量清蛋白尿的患者作為糖尿病腎病組。

2 結(jié)果

2.1 生化指標(biāo)比較 3組患者血清TC、TG、HDL-C、ApoA1、尿酸、FCP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而LDL-C、ApoB、Lp(a)、尿素、肌酐、FBG、HbA1c水平及UACR比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

表1 3組患者的一般資料比較

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)；*為χ2值，△為F值，▲為z值

表2 3組患者生化指標(biāo)比較

注：TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，ApoA1=載脂蛋白A1，ApoB=載脂蛋白B，Lp(a)=脂蛋白(a)，F(xiàn)BG=空腹血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白，F(xiàn)CP=空腹C肽，UACR=尿微量清蛋白/尿肌酐；△為F值,▲為z值

2.2 相關(guān)分析 非糖尿病對(duì)照組和糖尿病非腎病組Lp(a)水平與UACR無相關(guān)性(r=-0.290，P=0.120；r=0.163，P=0.230)；糖尿病腎病組Lp(a)水平與UACR呈正相關(guān)(r=0.363，P<0.01)。

2.3 T2DM患者UACR危險(xiǎn)因素的單因素Logistic回歸分析 結(jié)果顯示，糖尿病病程、舒張壓、LDL-C、ApoB、Lp(a)、HbA1c、FCP為UACR可能的危險(xiǎn)因素(P<0.2，見表3)。

2.4 T2DM患者UACR危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析 將單因素Logistic回歸分析篩選出的7個(gè)變量作為自變量，以UACR為因變量，做Backward(Wald)多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，F(xiàn)CP、糖尿病病程、Lp(a)為UACR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05，見表4)。

表3 T2DM患者UACR危險(xiǎn)因素的單因素Logistic分析

Table3 Univariate Logistic regression analysis on influencing factors for UACR in T2DM patients

因素OR值95%CIP值年齡1.001(0.947,1.057)0.985糖尿病病程1.079(1.020,1.141)0.008收縮壓1.011(0.976,1.046)0.554舒張壓0.964(0.915,1.015)0.161TC0.966(0.862,1.083)0.552TG0.984(0.744,1.301)0.909HDL-C0.662(0.172,2.544)0.548LDL-C1.416(0.864,2.319)0.167ApoA12.696(0.450,16.155)0.278ApoB9.485(1.019,88.253)0.048Lp(a)1.005(1.000,1.009)0.031HbA1c1.216(0.953,1.551)0.116FBG1.028(0.893,1.185)0.698FINS1.005(0.995,1.015)0.314FCP1.541(0.932,2.547)0.092

表4 T2DM患者UACR危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

Table4 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for UACR in T2DM patients

因素βSEWaldχ2值OR值95%CIP值FCP0.6300.2914.7011.878(1.062,3.319)0.030糖尿病病程0.0950.0328.8261.100(1.033,1.172)0.003Lp(a)0.0050.0024.4891.005(1.000,1.009)0.034

3 討論

美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃成人治療指南中，Lp(a)被歸為“新興的”脂類危險(xiǎn)因素。Lp(a)是1963年由挪威遺傳學(xué)家Berg 在制備低密度脂蛋白(LDL)抗體過程中首次發(fā)現(xiàn)并命名，由ApoA1和載脂蛋白B100(ApoB100)的LDL分子通過二硫鍵連接而成，在1988年國(guó)際Lp(a)專題會(huì)議上被確認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]，是預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度和發(fā)生心血管事件危險(xiǎn)性較敏感的指標(biāo)[5]。Lp(a)由富含膽固醇的LDL樣顆粒和與纖溶酶原相似的糖蛋白ApoA組成，這樣的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)決定了Lp(a)不僅可以像LDL一樣在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用，還可能與血栓形成及心肌梗死的發(fā)生有重要關(guān)系。目前，關(guān)于Lp(a)最大的流行病學(xué)研究(36個(gè)前瞻性研究，126 634個(gè)研究對(duì)象)已證明，Lp(a)與心臟疾病及缺血性腦卒中存在連續(xù)的獨(dú)立的中等程度的相關(guān)[6]。有學(xué)者認(rèn)為DN患者Lp(a)顯著升高且其水平變化與糖尿病微血管病變有關(guān)[7]，Lp(a)可沉積在腎小球，經(jīng)氧化或糖化修飾后刺激腎臟組織細(xì)胞增殖、肥大、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)堆積。因其直接在肝臟中合成，部分從腎臟清除，不能轉(zhuǎn)化為其他種類脂蛋白，血中水平極其穩(wěn)定，其水平與合成速率有關(guān)。慢性腎功能不全時(shí)Lp(a)水平可升高，嚴(yán)重肝病時(shí)其水平下降，甲狀腺激素和雌激素可能對(duì)其水平有一定的影響[8]。

尿微量清蛋白的分子量為77 kD，分子半徑是4.0 nm。正常情況下，由于腎小球?yàn)V過膜的電荷選擇性，同性電荷相互排斥，使尿微量清蛋白絕大部分不能通過濾過膜。而當(dāng)各種炎癥、免疫損傷及代謝異常時(shí)，均可導(dǎo)致濾過膜上負(fù)電荷相對(duì)減少，靜電排斥力有所下降，使得尿微量清蛋白從尿中漏出增多，腎損傷時(shí)，尿中出現(xiàn)最早的就是微量清蛋白。肌酐主要是通過腎小球?yàn)V過的，在腎小管幾乎不被重吸收而排出體外。在正常情況或者腎輕度損傷時(shí)，其排出量基本上是相對(duì)恒定的。由于尿微量清蛋白與肌酐的排出均易受運(yùn)動(dòng)、飲食、體位及一些病理因素影響，而在個(gè)體中UACR保持相對(duì)的恒定，故能更準(zhǔn)確地反映糖尿病早期腎損害。近些年的研究還發(fā)現(xiàn)，T2DM患者微量清蛋白尿不僅是判斷DN的指標(biāo)，還與廣泛的血管病變密切相關(guān)[9]。

DN發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素很多，病程長(zhǎng)是其主要危險(xiǎn)因素之一[10]。有研究證明嚴(yán)格地控制血糖，可以改善腎臟增大及腎小球高濾過率等早期DN改變，且可以減少糖基化終末產(chǎn)物的生成，減輕腎臟損害[11]。本研究結(jié)果顯示，非糖尿病對(duì)照組、糖尿病腎病組、糖尿病非腎病組的LDL-C、ApoB、Lp(a)、尿素、肌酐、FBG、HbA1c水平及UACR間有差異；且單因素Logistic回歸分析顯示糖尿病病程、舒張壓、LDL-C、ApoB、Lp(a)、HbA1c、FCP為UACR可能的危險(xiǎn)因素；但多因素Logistic回歸顯示，F(xiàn)BG、HbA1c與UACR并非獨(dú)立相關(guān)，而糖尿病病程是UACR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，故臨床上應(yīng)密切關(guān)注T2DM患者特別是病程較長(zhǎng)患者的腎臟情況。此外，本研究結(jié)果顯示，糖尿病腎病組Lp(a)水平與UACR呈正相關(guān)，且Lp(a)是影響UACR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示Lp(a)可間接反映T2DM腎臟損害程度。另外，腎臟具有攝取Lp(a)、直接或間接降解Lp(a)水平的功能，有學(xué)者認(rèn)為血中Lp(a)水平升高是腎臟損害的結(jié)果[10]?？梢姡錖p(a)測(cè)定對(duì)早期診斷和預(yù)防DN有一定的臨床價(jià)值，其水平升高可能對(duì)微量清蛋白尿患者更具有預(yù)示的作用。

糖尿病是一種高發(fā)性慢性疾病，現(xiàn)在的醫(yī)療水平無法治愈，一旦患有，終身相伴。而其并發(fā)癥DN的病因復(fù)雜，患者出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)，已進(jìn)入DN的中期或晚期而失去逆轉(zhuǎn)的可能。故糖尿病的治療需要在充分評(píng)估的基礎(chǔ)上，早期、及時(shí)、綜合、個(gè)體化干預(yù)。血糖控制是糖尿病治療的基礎(chǔ)，血糖控制不佳是發(fā)生DN的危險(xiǎn)因素[11-12]；同時(shí)也不能忽略高脂血癥、腎功能改變等危險(xiǎn)因素，并且應(yīng)積極預(yù)防和治療其他各種慢性并發(fā)癥。

本研究采用的是回顧性分析，觀察的研究對(duì)象均為我院住院患者，且病例資料詳細(xì)、完整，具有可靠的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，但研究結(jié)果具有一定的局限性。未來還需要更多大規(guī)模的橫斷面研究及前瞻性隊(duì)列研究來進(jìn)一步證實(shí)UACR與Lp(a)的相關(guān)性，這對(duì)于T2DM患者腎臟病變的預(yù)防、診斷及治療都具有非常重要的意義。

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