宋 蔚(譯)

骨質疏松是一種影響到世界范圍內數(shù)以千萬計人們的疾病，以低骨密度和骨組織微結構的破壞為特征，導致骨的脆性增加，繼而增加骨折的危險性。骨折可發(fā)生在骨骼的任何部位，但最常見于腕部、腰椎和髖骨。腰椎和髖骨骨折的發(fā)生隨年齡增長而增多，腕部骨折的發(fā)生則在60歲之后下降。骨質疏松導致的骨折是老年人主要的發(fā)病和致殘原因之一，髖骨骨折甚至能導致過早死亡。另外，骨質疏松每年消耗數(shù)十億美元，在健康服務領域造成相當大的經(jīng)濟負擔。

因為骨質疏松的定義和診斷問題，世界范圍內骨質疏松的發(fā)生率和流行情況很難界定。WHO的定義是用雙能X線吸收儀測量骨礦物含量(BMC)或骨礦物密度(BMD)低于人群青壯年平均值的-2.5 SD。一位老年人BMC或BMD降低，提示其青年時期的骨峰值偏低或是成年后有更多的骨量流失，或是二者皆有。在人群中做工作定義有用，但比較人群時無幫助。BMC和BMD受體型和矮身材人群影響，例如遠東、非洲人比西方人的體型小、身高低，但骨質疏松和骨折發(fā)生率并不高。

因此，最有意義的研究是比較骨質疏松老年人群中骨折的發(fā)生率，但也存在問題。許多骨折對生命無威脅，如脊柱和腕部的骨折，可以無癥狀和用不著醫(yī)生關注。只有人群篩查可以準確地定義這些骨折的患病率，而這方面的研究很少。但髖骨骨折除外，許多國家有髖骨骨折登記，可以用來估計其發(fā)生率。盡管如此，由于骨質疏松性骨折(小創(chuàng)傷性骨折)的定義不同，創(chuàng)傷性骨折的排除可能導致脆性骨折患病率的低估。另外，由于發(fā)展中國家的老年人缺乏獲得醫(yī)療設施救治的途徑，無法確定該地區(qū)人群的準確年齡和骨折原因，會導致來自發(fā)展中國家的數(shù)據(jù)不全。

1 骨質疏松性骨折的流行病學

盡管有這些警告，目前仍一致認為世界范圍內大約每年有166萬髖骨骨折發(fā)生，到2050年由于增加的老年人口，在西方國家這個發(fā)生率將增加4倍，這個受年齡影響的發(fā)生率將是亞洲和撒哈拉沙漠以南非洲地區(qū)的很多倍。椎骨和髖骨骨折的發(fā)生率在兩性隨年齡增長呈指數(shù)增加。在骨折發(fā)生率高的國家，女性增長率超過3～4倍。在骨折發(fā)生率低的國家，男性和女性同等受影響。因此，盡管公認骨質疏松更多地影響女性，但其對老年男性同樣是主要的威脅。在骨折發(fā)生率高的國家，20%有癥狀的脊柱骨折和30%的髖骨骨折發(fā)生于男性。

髖骨骨折發(fā)生率在溫帶氣候的高加索地區(qū)白種女性中最高，地中海和亞洲女性較低，非洲女性最低。在同一地區(qū)，骨折的發(fā)生率也可以不同，例如地中海地區(qū)的髖骨骨折發(fā)生率存在巨大的變化。北歐國家的脊柱畸形發(fā)生率高于地中海地區(qū)。城市居民骨折發(fā)生率高于農(nóng)村。同一地區(qū)不同人種的骨折發(fā)生率也不同，例如非裔美國人和新西蘭毛利人骨折發(fā)生率比在那里生活的白種人低，而在新加坡，印度籍人群更易發(fā)生髖骨骨折。

2 BMC和BMD的不同解釋

研究證明，BMC減低和低BMD是脆性骨折的危險因素。此點已在正常人群中年齡配對的骨折病例回顧性研究和低骨密度預示骨折風險的前瞻性研究中得到證明。隨著骨密度的降低，骨折風險呈階梯性升高。例如，在青壯年平均值一個標準差之下的變異與髖骨骨折風險升高2倍相關。測量股骨頸時，這個數(shù)據(jù)將增加到2.6倍，而且軀體任何部位的測量都有一定預測意義。當骨質疏松閾值為-2.5 SD時，任何部位的骨折風險是5，而股骨頸則是6.5。另外，當骨的樣本暴露在負重的實驗室環(huán)境下，BMD反映了60%～80%的骨強度。因此，最大骨峰值及后來的骨量流失速度是判斷日后骨質疏松性骨折風險的決定性指標。由于骨密度與骨折風險存在關聯(lián)，WHO用BMC和BMD定義骨質疏松，人們在測算骨折風險時必然要等量計算BMC和BMD的變化及差異。為什么這些數(shù)據(jù)需要謹慎對待存在很多原因，尤其是當統(tǒng)計人口數(shù)據(jù)用于預防和臨床治療有效性時。

3 雙能X線測量及BMC與BMD的數(shù)量關系

吸收儀可準確提供健康活體的骨礦物質數(shù)據(jù)。單能吸收儀曾被用于測量上下肢的骨骼；雙能儀用于測量軸骨(脊柱、髖骨)和全身，以便校正疊加軟組織作為變量的影響。這一技術是基于一束光子掃描任意骨骼區(qū)域時穿透軀體時光子的能量衰減原理。骨骼的邊緣是用探測器探到的能量變化并以計算軟件計算出來的。校準材料被用來轉變骨包膜內的骨礦物容質和對側骨緣的累積衰減。測量的骨礦質容量代表了骨骼(包括骨組織、結締組織、骨髓腔和脊髓腔)所有元素的平均值。雙能吸收儀能測到的單位解剖區(qū)域(例如腰椎或全身)礦物容量數(shù)據(jù)，與單能吸收儀測得的單位長度肢體骨礦物容量數(shù)據(jù)一樣。雙能吸收儀可測定任意部位，包括長骨、髖骨。所有數(shù)據(jù)以BMC形式提供，單能儀的單位為g/cm，雙能儀的單位為g。

吸收儀的數(shù)據(jù)經(jīng)常表示為BMD，以便在位置、運動、骨緣測定及個體差異上縮小測量誤差。這些數(shù)據(jù)是通過BMC除以骨包膜內面積獲得，單位是g/cm2。對單能技術這個面積的計算等同于到對側骨緣的距離(骨寬度，BW，cm)；對雙能測量而言，為設定的骨面積(BA，cm2)。吸收儀的BMD是一個數(shù)學概念，不是一個真實的密度測量。由于其可重復測量，使用簡單，在估測骨折風險和長期監(jiān)測患者時非常有用，是個長期的有潛力的測量儀。

然而，BMD只是依據(jù)骨的區(qū)域和人群特征對骨的大小做部分修訂，BA對BMD的決定性影響等同于BMC。在流行病研究中，用BA校正骨礦物質測定受很多有關大小的變量影響：如食物攝入量、肥胖和能量消耗。表1給出了1個例子。英國青年人組，在多元回歸分析中BA作為獨立變量納入后，全身的BMD和鈣攝入量的顯著相關消失。這個結果可以解釋：在年輕人中，體型大的個體(骨礦物質容量大的，BMD高的)鈣攝入量也大，但對相同骨骼大小的個體而言，骨礦物質狀態(tài)與食物中的鈣含量無相關性。當BMC作為依賴性變量時，可得出同樣的結果(數(shù)理上，BMC和BMD是等同的，一旦BA納入回歸方程，方程只受BA系數(shù)的影響)。

在無法對BA進行充分的校正時，可用其他的人體測量變量如體質量和身高替換。例如，在表1中，當增加模型1的獨立變量體質量和身高之后，BMD與鈣攝入的顯著關聯(lián)被去除了。然而，如果沒有進行測定的話，即使已經(jīng)進行了其他方法的體型調整，BMD和與體型相關的變量之間的顯著相關性被BA所混淆的假設將不能成立，尤其移除BA人工產(chǎn)物后，被許多研究者用來調整骨礦物數(shù)據(jù)的體質指數(shù)(體質量/身高2)，通常是無效的。

表1 青年人鈣攝入與全身BMD的關系

Table1 Relationship between calcium intake and whole-body BMD in young adults

變量系數(shù)標準誤t值P值模型1:BMD=常數(shù)+鈣攝入量 常數(shù)1.130.0344.2<0.0001 鈣攝入量(mg/d,×10-3)0.060.022.70.009模型2:BMD=常數(shù)+BA+鈣攝入量 常數(shù)0.890.0614.1<0.0001 BA(cm2)0.130.034.2<0.0001 鈣攝入量(mg/d,×10-3)0.020.020.70.47(NS)

注：數(shù)據(jù)來自Prentice等研究，基于65例男女，年齡18～21歲，全身骨骼接受雙能X線吸收儀(豪洛捷公司QDR1000/w) 測定；NS指差異無統(tǒng)計學意義

4 骨的短時重建

骨礦物成分的變化意味著骨骼池中鈣和其他礦物質沉積成分的不同。在成年人中，這個池對應著骨重建過程中的礦物質釋放和沉積。骨重建過程憑借的是骨架在階段性的吸收與形成中的不斷更新。在成年人，95%的骨骼被重建，10%～15%的骨表面在任何時刻都是在重建之中。破骨細胞負責骨的重吸收，溶解表面細小的、不連續(xù)的部分。溶解再吸收所造成的小孔被成骨細胞填滿，它們釋放骨基質(類骨質)，逐漸礦化，形成新骨。成骨細胞的補充發(fā)生在骨吸收后，它們在初始階段很快發(fā)生礦化，但隨后礦化速度放緩。這是一個嚴格的按時間順序進行的過程，將花費數(shù)周或是數(shù)月完成整個過程。

在這期間，骨骼重建使骨容量中臨時虧欠礦物質，進而導致全身骨骼的礦物質虧欠。因此，由于骨的翻新在骨小梁的骨中最快，這些骨中可逆的骨礦物質虧欠也最多(大約4%)。當吸收狀態(tài)改變，有一個過渡時期，新吸收坑的數(shù)量或大小也隨之改變，而既有吸收坑處的再生依然保持原有的速率。這就造成了再生空間的數(shù)量改變，一個在可逆的礦物質虧欠的一致改變，導致每單位骨容量內礦物質的升高或降低，直至最終達到一個新的穩(wěn)定狀態(tài)。

吸收儀是一個靜態(tài)的儀器，在任意時間提供快照。如果骨更新減慢，骨容量無改變，BMC升高幾個百分點，因為有較小數(shù)量的骨吸收坑被創(chuàng)造出來。BMC繼續(xù)上升一段時間直至達到一個新的穩(wěn)態(tài)，因為吸收和再生之間存在時間延遲。類似地，由于骨重建引起的可逆性骨礦物質空間減少將導致BMC降低。BMD受相似影響。這種現(xiàn)象源于短暫的骨重塑。

骨的短暫重塑使吸收儀研究結果的解釋復雜化。在老年人攝入藥物后，BMC或BMD可升高，歸因于骨的短暫重塑超過了骨容量的增加。在此情況下，更新減慢對自身有益，因為高比例的更新是骨重建指標，預示未來骨折風險，因為骨的流失減少了。確切的骨礦物質改變是理論上的。然而，除非骨流失速率改變，受益將是短暫的(等同于一個重塑周期)，且有可能在干預期的最后被完全逆轉。對于兒童和青年人，BMC或BMD的增加表明骨的翻新比骨的形成慢。如果是因為骨的短暫重塑，在干預早期就有效果，延長干預時間無更大作用，結束干預效果消失。骨翻新的減慢有可能改變骨的生長速度，但不會最終改變最佳骨峰值，即使在骨骼發(fā)育期持續(xù)干預。研究證實，對BMC或BMD的干預結果需要充分的時間，伴隨著對骨翻新的生化或穩(wěn)態(tài)的同位素研究，獲得了上述結果。

5 BMC、BMD與骨折風險的關系

BMC和BMD預示骨骼強度和未來發(fā)生骨折風險是基于高骨折發(fā)生老年人群的研究。這些關系外推至年輕人或其他人群的證據(jù)則不足。正如前面提及的，遠東及非洲人骨礦物質比西方人低，但骨折發(fā)生率并不高。

未來骨折發(fā)生風險與兒童及青少年時期骨礦物質狀態(tài)的關系還沒有建立。普遍假定，兒童及青春期骨骼的發(fā)育，形成的峰值骨量是預防未來骨折的重要指標。但是，如前所述，BMC或BMD所定義的骨峰值，包括骨骼的大小、骨組織的多少、骨礦物質含量、骨重塑程度等相關的因素，哪些是影響到未來骨折風險的因素尚不明確。

盡管在斯堪的納維亞半島，高個女性易發(fā)生髖骨骨折，但較小尺寸的成人骨骼被認為是骨質疏松的風險。成人間解剖上的差異反映出骨骼發(fā)育不同階段環(huán)境的影響以及日后骨折的易患性。嬰兒的體型大小不僅預示著成人期的BMC大小，還預示著子宮內的環(huán)境和早期生活可能是影響到晚年骨折風險的重要因素。8～12歲孩子的BMC和BMD，早產(chǎn)兒比足月兒低，與出生時體型大小呈正比。上述研究提示，青年人的骨量預示未來骨折風險，主要受骨骼大小及形狀影響，而不是骨礦化本身。另外，非裔美國人與同齡的高加索白種人相比，骨的更新低，預示著重塑率對骨峰值的發(fā)展及未來骨折率的影響，盡管不知道對年輕人而言最佳的骨更新率是多少。在考慮預防骨質疏松時，所有這些都需要被考慮，包括食物和營養(yǎng)對年輕人所起到的作用。

6 BMC和BMD的改變對骨折風險的影響

盡管對老年人群的研究提示，骨量和骨折風險之間存在有機聯(lián)系，但是BMC或BMD的變化不能精準地預示出一項干預的益處。BMC或BMD的增益與在攝入一些治療性藥物后骨折風險減低相關聯(lián)，但并非在所有情況下均如此。骨量的提高或非骨骼功能如肌肉強度、平衡力的改進，可以減低骨折風險，此時BMC或BMD幾乎無變化。例如雷諾西芬增加椎骨骨折發(fā)生率的原因，與骨更新指標降低的關系遠大于BMD變化以及鈣和維生素D的補充在減少身體晃動和跌倒方面的作用。BMC或BMD顯著增加可能產(chǎn)生低品質的骨質，甚至增加骨的脆性。最近有一個著名的例子——氯化鈉治療可以增加骨的礦化，但是會產(chǎn)生機械劣質骨而增加骨折事件。同時，如前所述，BMC或BMD的增加可反映出骨重塑的短暫效應，這個效應可能長期影響到骨折事件。

事實上，假設骨折風險增加與BMC或BMD減低有關是沒有什么先驗原因的。在流行病學調查基礎上發(fā)現(xiàn)它們之間的關系是雙向的，在單個個體中，骨礦物質的增加將降低骨折風險。在工程方面，某些礦物質的力度和變形特性在張力下與在壓力下是不同的，關系到遲滯性。遲滯現(xiàn)象好像也可以應用到人類骨骼在BMD與骨強度的關系上。因此，盡管有明確的證據(jù)，骨礦物質測量可以很好地預示骨折風險，也不能明確BMC或BMD的增加可以減少骨折風險。因此，更多的共識認為，干預和臨床試驗應將骨折作為原始終點，而不是依賴于骨礦物質測量的證據(jù)。

7 多種危險因素

一些引起骨質疏松性骨折的危險因素包括骨骼因素和非骨骼因素，而低骨量只是其中的一種危險因素。低骨量、物理脆性、跌倒傾向和骨折病史均有明確的預報作用。另外，在一個給定的BMC或BMD下，骨折風險是受年齡強烈影響的?？瑟毩⒆饔糜诠橇康墓趋酪蛩匕ü趋缼缀螌W，骨的質量如骨的翻新、骨小梁的連接，成骨細胞的活力，骨化的分布。這些關系到低骨量，可能通過這一路徑起作用的危險因素中，家族史和遺傳易患性是特別重要的。實際上，遺傳學研究表明，BMD的變異中60%～70%有遺傳因素。環(huán)境因素是骨折風險重要的決定因素，而不是營養(yǎng)狀態(tài)和食物。環(huán)境因素包括吸煙、嗜酒、體力活動不足、依賴或使用某些藥物。因此，在流行病學研究中，食物或特殊營養(yǎng)素對骨量或骨折風險的影響極有可能與相關聯(lián)的其他危險因素同時存在，特別是當危險因素集聚存在或不利的環(huán)境因素存在時，例如脆弱的老年期。

8 預防和治療骨質疏松的區(qū)別

因為骨質疏松在西方國家老年人中發(fā)病率極高，特別是WHO對骨質疏松的定義確定后，骨質疏松的預防和治療之間的差別界限不再明顯。必須要提到的是，許多研究和干預性試驗的對象是有特殊骨折風險的個體，這些個體入組的原因是測量出低骨量或原先發(fā)生過脆性骨折。這些研究在提供治療反應的適應證上是有效的，但并不適用于驗證預防性措施在普通人群或低骨折風險的人群中的療效。另外，對一種特殊藥品的治療反應，不能用來解釋正常劑量下的應用不足的矯正。在應用治療性藥物時，這些原則是很明確的；然而當應用于營養(yǎng)素和其他食物成分時，這些原則卻常被遺忘。

9 與骨質疏松有關的食物和營養(yǎng)素的證據(jù)

9.1 鈣 鈣是形成骨骼的主要礦物質，在生命的所有階段適宜的鈣補充都是十分關鍵的。在估計鈣需要量時，大多數(shù)學者使用階乘方法計算，將骨骼的新生和更新率與鈣的吸收和排泄作用結合，或是各種基于實驗室起源的平衡數(shù)據(jù)的方法。對于目前的推薦攝入量是否能夠達到最大化骨峰值、最小化骨流失及日后的骨折風險的爭論仍在繼續(xù)。

許多橫斷面研究和回顧性研究揭示了鈣攝入量與成人BMC或BMD的相關性，盡管也有許多研究顯示二者間無關聯(lián)。Meta分析指出，鈣的攝入量是BMD的決定因素，但是影響的程度小，有1%的人口變異。但是要解釋這一關系很困難，因為很少有研究充分校正了因個體大小而混淆的效應。

在平均鈣攝入量接近推薦劑量的一些國家，骨質疏松高風險人群中進行的病例對照和隊列研究提示，鈣的攝入量與髖骨骨折風險無關聯(lián)。在美國弗明翰老年人群(平均75歲)研究中，老年人連續(xù)4年鈣攝入量平均800 mg/d，因此鈣攝入量并不是縱向骨流失的決定因素。與之相反的，低鈣攝入預示著髖骨骨折發(fā)生危險升高。在歐洲南部的研究觀察到，最高的骨折風險發(fā)生在奶制品和乳酪制品攝入最低即低鈣攝入的地區(qū)，但是超過平均值的攝入也不能額外降低骨折風險。一篇被頻繁引證的新近發(fā)表Meta分析提示，增加鈣攝入量能降低髖骨骨折事件，增加300 mg膳食鈣的攝入與髖骨骨折比值比(OR)為0.96(降低風險4%)。測量誤差校正后，OR變?yōu)?.92(降低風險8%)。這就提示每天1 000 mg可降低24%髖骨骨折風險。然而，個體研究顯示這種關系發(fā)生在鈣攝入相當?shù)偷娜巳?見圖1)，假設的骨折風險降低與鈣攝入的線性關系并不存在。綜上所述，有骨質疏松性骨折風險的人群，鈣攝入量低于400～500 mg/d這個閾值將增加骨質疏松性骨折風險，但是，在群體水平上，超過現(xiàn)在推薦劑量也不會有額外的益處。

女性絕經(jīng)后5年內補鈣對骨小梁區(qū)域的BMD影響微弱，骨小梁是這一時期最易骨流失的部位。前面提到的骨流失率減少一般是短期的，多發(fā)于皮質骨區(qū)域。盡管在大多數(shù)研究中，補鈣不能防止骨流失發(fā)生，但在老年女性群體中，補鈣與BMD增高1%～3%有關聯(lián)，并伴有骨流失的減少。各國5年補鈣后髖骨骨折相對危險度見圖1。

注：5年中該最低攝入量為橫坐標中的刻度1，平均攝入量為橫坐標中的刻度3，右欄標簽中顯示給予的鈣攝入量(mg/d)；數(shù)據(jù)來自于Cumming等研究，此研究來自于意大利、美國、英國和中國香港地區(qū)；圖中證明了鈣的平均攝入量低，髖骨骨折風險高，但鈣的攝入量超過平均值并不能證明能持續(xù)降低髖骨骨折風險；對于高水平的鈣攝入個體，也無證據(jù)證明鈣的攝入與骨折風險呈階梯性關系(Ann Prentice版權)

圖1 各地區(qū)補鈣5年后髖骨骨折相對危險度

Figure1 Relative risk of hip fracture by fifths of calcium intake within each country

長期的研究表明鈣補充劑的效應主要發(fā)生在最初的1～2年，可能是由于鈣的抗吸收特性導致骨的短暫重塑。兒童補充鈣鹽會使骨的礦物質增加伴隨著骨翻新減低，可能表明組織內更少的骨重建，而奶制品的補充通過促進骨骼生長增加骨礦物質。注意到奶與鈣的作用不同非常重要，很多流行病學數(shù)據(jù)證明了鈣與骨健康的聯(lián)系，其數(shù)據(jù)是基于對奶和乳制品的攝入量的計算。

只有很少的研究將骨折作為終點進行鈣劑補充試驗。所有試驗對象都是絕經(jīng)超過5年的女性，有些試驗也包括了有腰椎骨折病史的患者。這些研究顯示，補鈣對骨折發(fā)生率沒有作用或是適度減低，但是研究的樣本量不足。對老年人同時補充鈣和維生素D的更大規(guī)模的研究證實，兩者的補充能減少非脊椎骨折的發(fā)生率。正在進行的英國MRC RECORD研究將澄清單獨補充鈣劑以及同時補充鈣劑和維生素D對預防老年人和女性繼發(fā)性骨折的作用。

通常，常規(guī)的鈣攝入量對鈣補充劑的影響還未被研究。那些研究中均未發(fā)現(xiàn)鈣攝入量對鈣補充劑的影響，只有美國一項對絕經(jīng)超過6年或更長時間女性的研究提示了相關關系，發(fā)現(xiàn)BMD和骨流失僅發(fā)生于每日鈣攝入量少于400 mg的情況。綜合上述數(shù)據(jù)，西方女性中，存在骨質疏松性骨折風險的人群通常鈣攝入量低于英國或是歐洲400 mg/d的標準，可能與增加的骨質疏松風險有關。但是，沒有證據(jù)證明超過目前推薦劑量的鈣攝入會有益于骨骼健康，盡管在易于發(fā)生骨折的個體中補鈣有益于治療骨流失和預防骨折。

在最近的預防和治療骨質疏松臨床指南中，倫敦皇家醫(yī)師學院認為骨質疏松的人群預防并不可行。就鈣而言，骨折發(fā)生率的小幅下降需要基于整個人群的方法，或是以那些最低鈣攝入的群體為目標。這證明了鈣劑在骨質疏松預防中的臨床作用：“在絕經(jīng)期，相信并告知患者關注鈣營養(yǎng)素就可以解決骨流失是一個誤導?！蹦壳埃瑑蓚€營養(yǎng)學會在回顧證據(jù)之后得出相似的觀點，認為不能將BMD或是骨折終點作為計算依據(jù)和推薦鈣攝入量的標準。

上述研究已在中到高度骨質疏松性骨折風險的人群中進行，可能不會應用到低骨折發(fā)生率的國家。在世界范圍內，常規(guī)劑量的鈣攝入不能解釋骨折風險的變化。自相矛盾的是，那些低鈣攝入的國家髖骨骨折發(fā)生率低，而高鈣攝入的人群骨折發(fā)生率則高(見圖2)。

注：數(shù)據(jù)來自Abelow等，顯示經(jīng)年齡調整后的每100 000人口中預期骨折發(fā)生率與鈣攝入(mg·d-1·人-1)的關系(Ann Prentice版權)

圖2 世界范圍內髖骨骨折發(fā)生率的變化

Figure2 World-wide variation in hip fracture incidence

導致骨折發(fā)生率極大差異的地理原因尚不得而知。對此存在許多理論，包括基因、解剖學、生化、營養(yǎng)及生活方式的影響。有越來越多的證據(jù)說明差異不是由于骨礦物組織退化的不同，因為絕經(jīng)期的骨流失和老年的低骨礦物質狀態(tài)是個普遍現(xiàn)象。骨骼健康的其他方面，例如更新、微結構和彈性以及跌倒的傾向，則可能是更重要的因素。最近在岡比亞、中國和中國香港地區(qū)開展的研究顯示，鈣補充劑對于老年女性、兒童和青春期的骨礦物都有正性作用，但不作用于骨礦物狀態(tài)或是哺乳女性的鈣分泌。此結果與之前在美國、英國、澳大利亞得出的結果類似，都是在骨骼的承重區(qū)域，提示發(fā)達國家及發(fā)展中國家人群在鈣生物學特性方面無根本的不同。

長期以來，研究者們認為由于在低鈣膳食的國家，人們經(jīng)尿液和皮膚排泄的鈣量減少，因此其鈣流失引發(fā)對膳食鈣的需求少于西方飲食習慣國家。解釋這個現(xiàn)象的原因考慮有低鹽和低動物蛋白攝入以及出汗率的不同。但這些假設都未獲得試驗證實。非洲和亞洲人群的鈉鹽攝入量接近或超過西方。即使考慮在非洲撒哈拉沙漠以南地區(qū)人群極低的鈣攝入量(300～400 mg/d)，鈣的生物利用度(鈣消化率和吸收率之間的差異)差異仍難以解釋世界范圍內的骨折發(fā)生率為何不同。

9.2 維生素D 由于骨的礦物化、成骨化減少，維生素D的顯著缺乏導致兒童維生素D缺乏癥和成人軟骨病。老年人維生素D缺乏，血漿25-羥維生素D水平超過軟骨病患者，已與年齡相關的骨流失和骨質疏松性骨折相關聯(lián)，而類骨質的礦化率保持不變。

維生素D既可以從食物中獲得，又可以在陽光作用下由皮膚合成。老年人由于多種原因導致維生素D內生合成減少，更加依賴食物來源以保持適當?shù)木S生素D水平。在熱帶地區(qū)以外的國家，冬季時這種情況非常明顯，因為陽光不能保持足夠的波長以激發(fā)維生素D的合成。接近或低于正常血漿25-羥維生素D水平在幾個歐洲國家的老年人群中高發(fā)，特別是在最老的和生活在養(yǎng)老院的人群。如果他們因為生活或是醫(yī)學原因缺乏陽光照射，或是黑皮膚者生活在熱帶以外的地區(qū)，年輕人對食物中的維生素D同樣依賴。

據(jù)報道，血漿25-羥維生素D與中老年女性的BMD有關聯(lián)。但是，老年人維生素D干預的研究，無論是骨流失還是骨折，都給出了不一致的結果，可能反映出不同研究人群維生素D的缺乏水平不同。鈣和維生素D聯(lián)合應用的試驗得出非椎骨骨折發(fā)生率持續(xù)降低，但與持續(xù)骨流失衰減的情況并不一致。在同類試驗中，一個最大樣本量的研究顯示，在法國護理家庭中的3 270位86歲(SD 6)的女性被隨機分配到治療組〔1 200 mg/d鈣和800 U(20 μg)維生素D〕或是安慰劑組，3年后治療組髖骨骨折發(fā)生率比安慰劑組低29%(P<0.01)，非椎骨骨折發(fā)生率比安慰劑組低24%(P<0.01)。

關于由繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進導致的維生素D和/或鈣缺乏引發(fā)的骨礦物質缺陷的修正已被上述假設所包括。然而，這些提到維生素D作用的試驗，無論有沒有鈣，都顯示在6～18個月的補充治療中存在累計骨折發(fā)病率的分歧。這是由于太急于判斷對BMD及骨強度變化的影響，以至于片面提高了神經(jīng)肌肉協(xié)調能力及減少跌倒率的可能性。補充鈣和維生素D被提倡用于更年期之后的女性，以治療骨質疏松和預防繼發(fā)性骨折，這一方案目前被普遍作為新的藥理學治療中的安慰劑。問題是，關于維生素D和鈣，哪個是活性劑的問題還無定論，而在與此結果不一致的研究中，這些因素是被分別考量的。另外，在老年人消費的維生素D補充劑或富含維生素D的食物中，還未證明額外補鈣還是不補鈣對骨質疏松的預防有益。而正在進行的MRC RECORD研究是用來回答預防繼發(fā)性骨折這一問題。該試驗涉及6 000例70歲以上的脆性骨折男女，被隨機分配到4組：鈣、維生素D或是二者混合或是二者都是安慰劑。

9.3 磷 磷是骨質形成的必須元素，和鈣一樣，一生中適當?shù)匮a充骨骼磷是必須的。鈣和磷被用于骨骼的礦化，血磷的損耗導致骨礦化受損，危害成骨細胞功能。然而，幾乎沒有證據(jù)顯示，在健康的個體中，食物磷的攝入影響骨質疏松風險，除了極低體質量新生兒這樣的特殊個體。盡管骨骼中鈣磷比恒定，食物中的鈣磷比在很大范圍內變化，卻在兩種元素的吸收、儲留以及骨適當?shù)V物化的能力方面沒有可測得的效應。報道認為磷的攝入與BMD不一致，可能受到體型大小的影響。

人們開始關注到西式食物中日益增加的高磷攝入有不良作用，特別是與碳酸飲料消費有關。在短期研究中，高磷低鈣攝入會改變鈣的代謝和增加甲狀旁腺激素分泌，但是這些效果也見于單獨的低鈣食物。磷的加倍攝入對骨更新無效，富磷的碳酸飲料對鈣排泄有微不足道的作用。

9.4 鎂 鎂涉及骨及礦物質平衡，在骨骼晶體成長和穩(wěn)定中起重要作用。其還作用于維生素D-甲狀旁腺激素軸。鎂對骨質疏松性骨折風險的影響尚不得而知。有研究報道，中年女性鎂的攝入與BMD及骨吸收標志物呈正相關，補充鎂劑可見短期的BMD增長。大小效應和骨的短暫重塑可以混淆這些研究結果(見前述)。鎂是水果和蔬菜中營養(yǎng)素的一種，有利于機體建立堿性環(huán)境(見后述)，鎂通過多種機制提升骨骼健康，但也對單獨監(jiān)測鎂的作用造成困難。

9.5 蛋白質 世界范圍內，高蛋白攝入與髖骨骨折有關，因為蛋白質消耗最大，特別是肉和乳制品的國家，髖骨骨折也常見。蛋白質攝入是尿鈣排泄的決定因素，動物蛋白富含硫磺氨基酸，促成了酸性環(huán)境(見后述)。因此可見，高蛋白攝入，特別是動物蛋白，對長期骨骼健康不利，但是缺乏不利結果的證據(jù)。例如，肉是蛋白質的來源，蛋白質的高尿鈣效應被肉磷的低尿鈣效應抵消，鈣平衡沒有被高肉食物影響。弗明翰縱向研究顯示，老年男女動物蛋白攝入量高與骨的不利影響無關聯(lián)。實際上，4年中最大的骨流失是在那些最低的動物蛋白和總蛋白攝入者中觀測到的。在骨質疏松性骨折人群研究中，高的動物蛋白和植物蛋白比值與髖骨骨流失率高和髖骨骨折風險增加有關。動物蛋白的潛在效果可能與純內源性酸產(chǎn)物不同有關，盡管這個解釋有爭議，但其的確已被證實。

老年人低蛋白攝入可增加骨質疏松性骨折風險。大部分西方國家的老年患者處于臨床蛋白質營養(yǎng)不良狀態(tài)，其更容易跌倒，髖骨骨折的患者骨質流失少，需要短期入院治療，給予補充蛋白質。如前所述，在弗明翰4年的研究中，低蛋白攝入與最大骨流失有關。早期生活的蛋白質營養(yǎng)不良的長期結果還沒有研究，但是大多數(shù)兒童期營養(yǎng)不良發(fā)生率高的國家，其老年人口脆性骨折發(fā)生率也低，似乎不像是長期骨健康的結果。兒童期和青春期蛋白質攝入可以改變生長速度和最終的骨骼形狀及骨骼強度。然而，這一關系的指導很難被裁定，因為蛋白攝入量低在快速成長期會危及骨骼健康，相反地，生長減慢會最終產(chǎn)生更有彈性的骨骼結構。目前，沒有確鑿的證據(jù)推薦蛋白質的最佳攝入量以促進骨骼生長和預防骨質疏松。

9.6 氟 氟中毒發(fā)生在世界的某些地區(qū)，如南非、坦桑尼亞和印度，因為這些地區(qū)飲用水中天然的氟化物濃度高。氟中毒導致關節(jié)僵化、肢體變形和牙齒著色，還可能導致長骨骨質疏松及兒童期維生素D缺乏癥。骨質疏松和關節(jié)鈣化發(fā)生在中軸骨，因為作用于刺激成骨細胞活動和抑制骨晶體溶解，故可使用氟化鈉的藥理作用治療骨質疏松。如前所述，這種藥物可增加BMD，但其在減少骨折發(fā)生率方面的功效存在疑問(見前述)。在低于氟中毒的水平，低鈣攝入的前提下，高氟攝入與骨骼變寬、BMD降低、骨骼皮質區(qū)骨質疏松有關，可能是由于尿鈣的過度排泄。通過氟化水提高氟的水平不太可能對骨骼健康有影響。

9.7 其他營養(yǎng)素和食物成分 許多其他營養(yǎng)素和食物因子對長期骨骼健康和預防骨質疏松很重要。在基本營養(yǎng)素中，基于生化和代謝證據(jù)，提出了一些涉及骨骼健康似是而非的假設，包括鋅、銅、錳、硼、維生素A、維生素C(抗壞血酸)、維生素K、維生素B、鉀和鈉。這些假設缺乏生理學和臨床研究，兼之潛在的體型大小或是短暫的骨重塑效應的混淆效應，所以很難用數(shù)據(jù)去說明(見前述)。

皮質變薄和失去小梁微結構是維生素C缺乏癥(壞血病)的常見特征。維生素C是賴氨酸和脯氨酸羥基化的復合因子，因而對骨中的膠原纖維交聯(lián)化很重要。在有限的研究中，在正常的攝入量范圍內，有些研究表明，BMD與維生素C攝入有關系。維生素K是谷氨酸γ羧化的復合因子，對骨鈣素的產(chǎn)生有重要意義。骨鈣素是一種骨骼主要的非膠原蛋白。也有研究報道了相反的關系，老年人低維生素K的攝入，BMD以及脆性骨折風險可能通過骨鈣素的去羧基化形式增加(非活性功能形態(tài))。在瑞典的研究提示，攝入大劑量維生素A與髖骨骨折相關。有研究提示，維生素B6和其他B族維生素的低攝入量與低BMC和髖骨骨折相關。

在礦物質和微量元素中，鋅對嬰兒期骨骼生長很重要，與中年絕經(jīng)前期女性的BMD有關。在絕經(jīng)前期女性的一項研究中，銅補充劑與臨近絕經(jīng)期女性的骨流失減少有關。在一個小規(guī)模的絕經(jīng)后女性研究中，鈣、鋅、鎂、銅聯(lián)合補充劑可提高BMD。硼可增加尿鈣排泄，其與BMD的關系已有研究報道。

電解質鈉和鉀在骨質疏松的發(fā)展和預防中可能有一定的影響。鈣和鈉通過腎小管的運動緊密相連，人體中尿鈉和尿鈣的排泄直接相關。鈉的攝入比鈣的攝入更能決定尿鈣的排泄，高鈉攝入被認為是對骨骼健康有害的。某些研究顯示，鈉的攝入與其他因素相比對鈣排泄有更明顯的作用。關于鈉在骨質疏松病因學方面的重要性或限鈉對預防骨折的益處等觀點目前尚無定論。小樣本研究數(shù)據(jù)提示，絕經(jīng)后女性鈉的攝入影響鈣穩(wěn)態(tài)和骨骼更新，這項研究證明了BMD和與年齡相關的骨流失之間微弱但有意義的聯(lián)系。無論在鹽敏感或是非鹽敏感的絕經(jīng)前女性，鈉攝入的變化均不能影響骨更新。

相反地，高BMD不僅與高膳食鉀攝入有關，還與水果、蔬菜中攝入的其他相關營養(yǎng)素有關。除了提供有利于骨骼健康的特殊營養(yǎng)素，水果和蔬菜還可降低潛在的內源性酸負荷和內源性酸的凈生成而提升堿性環(huán)境。骨骼像一個堿性鹽水庫，以保持機體適當?shù)乃釅A平衡，水果、蔬菜類食物可降低骨骼鹽的需求，而食物中的肉則產(chǎn)生酸性物質。絕經(jīng)后女性補充碳酸氫鉀，至少短期內能在一定程度上中和內源性酸，減少尿鈣排泄，影響骨重塑，改善鈣平衡。

食物的其他成分也會影響骨健康。在這里面，植物雌二醇起積極作用，它們是天然的植物化合物，有微弱的雌激素特性。植物雌二醇包括大豆異黃酮，如染料木黃酮、大豆苷原，來自于谷物、水果和蔬菜的木質素。這些化合物可以與α、β兩種雌激素受體結合，作為依賴組織的受體激動劑或拮抗劑起作用。切除卵巢的動物模型研究顯示植物雌二醇可以預防骨流失，但是人體研究的數(shù)據(jù)還很有限。在過去，咖啡因攝入多被認為是骨質疏松的危險因素，因為其作用于尿液礦物質排泄，但目前的人群研究并未顯示咖啡因與低BMD或是骨流失增加有關。目前的研究顯示，老年女性高咖啡因攝入(>300 mg/d)與高骨流失有關，但只是在tt型維生素D受體基因型者。過度飲酒與BMD降低和適度增加骨折風險有關，酗酒是骨質疏松重要的危險因素。但是，沒有一致的證據(jù)表明中等量的酒精消耗有害，某些研究還證實其對絕經(jīng)后女性有保護作用。

10 其他食物相關問題：體質量和成分、素食主義及乳糖不耐受

體質量是BMC和BMD主要的決定因素。低體質量與神經(jīng)性厭食和老年期虛弱有關，會增加骨折風險，而超重則使骨折風險降低。在青年和老年男性中，根據(jù)體質量的不同進行調整后，消瘦(高的瘦肥比)與高骨礦物質狀態(tài)有關；而絕經(jīng)后女性，肥胖(低的瘦肥比)與骨礦物質呈正相關。有各種各樣的解釋來分析這兩種分歧，包括年輕人的肌肉成骨效應、老年人的脂肪組織抗打擊效應以及對絕經(jīng)后女性特別重要的可能來自于脂肪組織的雌二醇內生產(chǎn)物。

沒有證據(jù)證明乳品蔬菜飲食是否有益或有害，無論是對BMD還是骨折風險。很少有針對素食者或養(yǎng)生食物者的個體研究，但是也有一些證據(jù)顯示這些與低BMD有關。素食主義生活方式可能影響骨骼健康，但是要得出這個解釋很困難，因為存在其他的差別，例如體質量、吸煙習慣和體力活動方式的區(qū)別。

乳糖不耐受與低鈣攝入有關，因為不能攝入牛奶和乳制品，并被認為是骨質疏松的風險之一。但是，在全球范圍，乳糖不耐受在髖骨骨折風險小的亞非人群中更為廣泛。以骨折或是骨流失為實驗結果判斷標準的研究意見并不統(tǒng)一，一些研究認為乳糖不耐受人群有一定的風險，另一些研究則認為沒有風險。

與骨質疏松(以骨折為結果)有關的營養(yǎng)、食物因素的證據(jù)見表2。

表2 以骨折為結果的證據(jù)水平

注：*只在高骨折風險的人群，適用于超過50～60歲的男女，低鈣和/或低維生素D攝入；△用于氟化水，高氟攝入導致氟中毒；▲水果、蔬菜中在正常攝入范圍內呈正相關的一些成分(如堿度、維生素K、植物雌二醇、鉀、鎂、硼)；☆骨質疏松是維生素C缺乏(壞血病)的特征之一；-表示無

11 結論和政策性含義

前文對于食物、營養(yǎng)素和骨質疏松三者關系的科學研究進行了回顧，并詳細闡述了研究證據(jù)的力度強弱和對相關研究結果的解釋所存在的困難。就增加峰值骨量或是減低骨折風險而言，目前尚無充分的信息說明兒童和青少年的BMC變化(或BMD)、生長的速度或骨骼更新率對兩者有長期益處。這些指標是用來評價老年期骨質疏松發(fā)病風險的標志物。對成年人而言，除了鈣和維生素D(見后述)，對攝入食物成分和骨骼健康之間的關聯(lián)尚不足以給出明確的建議。就食物的其他方面積累的證據(jù)而言，限鈉增鉀及多吃水果、蔬菜的健康飲食建議不可能對骨骼健康有害，可能是有益的。

目前關于鈣的研究提示，老年男女每日鈣攝入量低于400～500 mg是骨折風險增加的一個閾值界限，而超過目前推薦劑量的常規(guī)膳食鈣攝入量對預防骨質疏松并無額外作用。綜合考慮這些研究證據(jù)，應將重點放在強調減少每日鈣攝入量低于400 mg的人群數(shù)量，而不是把重點放在增加每日鈣攝入量已經(jīng)較高的人群數(shù)量上。

上述結論是否適用于低骨折發(fā)生率人群還不得而知。在這些國家，大多數(shù)人鈣的攝入量低于400～500 mg/d，但是能說明這樣的低鈣攝入量影響骨骼健康而導致骨折風險的證據(jù)很少。可能是人體有適應不同鈣攝入水平的強大能力，在此背景下骨骼健康情況與鈣的攝入量無關。也有可能是由于早期生活暴露于不同量的鈣，或是營養(yǎng)素-基因、營養(yǎng)素-營養(yǎng)素、營養(yǎng)素-生活方式交互影響了機體對鈣的需求量，表現(xiàn)為低鈣攝入的人群中某些人有更高的骨折風險。

我們急迫地需要解答這些問題。近十年來學者們傾向于增加鈣的膳食推薦量，主要是因為對潛在的骨質疏松風險的關注。許多國家人群的平均鈣攝入量大大低于推薦劑量，主要因為這些地區(qū)的奶和乳制品不足，而且在這些國家增加鈣物質供應的可能性也嚴重受限。除非有嚴格的說明增加鈣攝入可以促進這些人群健康的證據(jù)，否則不太可能值得在經(jīng)濟、農(nóng)業(yè)和工業(yè)投資以提高鈣攝入來達到推薦劑量。另外，需要考慮高鈣攝入可能有害，特別是對于其他礦物質的吸收，如鐵。

在維生素D方面，證據(jù)顯示許多人群都存在維生素D不足，維生素D不足將增加成年人患骨質疏松的風險。這些成年人可能是那些足不出戶或是居住在養(yǎng)老院的老年人，或者是不吃肉和富含油脂及魚的人，或者是生活在遠離熱帶地區(qū)的深色皮膚的人，或者很少出門或即使出門還穿著很嚴實衣物的人。目前，維生素D的飲食目標就是覆蓋上述這些有不利因素的群體。不同學術團體的報告都強調了利用維生素D的內源性產(chǎn)物，但通常對于易患人群，食物中維生素D的推薦量為5～10 μg/d。鑒于老年人群易于發(fā)生維生素D缺乏、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、骨骼健康狀態(tài)差等情況，一些委員會近來為老年人推薦了更高的維生素D每日攝入量。雖然很少有證據(jù)說明維生素D高攝入量(如15 μg/d或20 μg/d)比較低攝入量好處多，但是有證據(jù)表明許多老年人的平均維生素D攝入量是很低的。如何解決這個問題亟須得到關注，在公眾人群和健康專業(yè)人士中要普及相關知識，如獲取足夠維生素D的重要性，維生素D補充劑在最有維生素D缺乏風險的人群中的使用。但是，對于提高這些易患人群維生素D攝入量是否可作為預防骨質疏松的措施還沒有定論。

總之，盡管鈣和維生素D補充劑在治療骨質疏松方面的作用是公認的，但在預防骨質疏松性骨折方面，食物和營養(yǎng)素的重要性是有爭議的。一個好的案例可用作目標途徑，在骨折風險高的國家中，可以針對某一亞人群增加鈣和維生素D的攝入。尚無研究表明以整個人群為對象的干預措施是有效的。

12 建議

為了揭示不同程度骨質疏松的復雜性及飲食對其的影響，應使用疾病的臨床結果即脆性骨折作為判斷標準，而不是中介性的風險標志，如BMC或BMD。主要是因為在不同研究人群中，BMC及BMD與骨折風險的相關性并不顯著，且BMC和BMD的變化不足以解釋骨折風險的變化。

骨折發(fā)生率隨地理區(qū)域不同而不同，這個差異可假定為一些生活方式因子的結果，如食物、體力活動和/或種族。近來聯(lián)合國糧農(nóng)組織(FAO)和WHO在礦物質和維生素的報告中也證實了環(huán)境、地域和種族的作用。然而，報告暗示因為非裔美國人骨密度高，髖骨骨折少，高骨密度同樣也適用于非洲人。來自岡比亞、尼日利亞和南非的數(shù)據(jù)顯示情況并非如此，無法解釋非洲人骨折風險低的原因。

因為疾病結局(即骨折)與BMC或是BMD無顯著相關，增加BMD或是鈣儲存的食物推薦對骨折將不存在必然的影響。因此，在兒童期或是骨峰值期，通過增加BMD來增加鈣貯存量，可能對日后的骨折風險不產(chǎn)生影響。

至于鈣，在低骨折發(fā)生率國家，攝入量超過正常消耗量不能降低骨折風險。在這些地方，鈣的日常攝入量比其他許多國家少，主要因為乳制品消費少。在高骨折發(fā)生率國家，通常是西方化生活方式的國家，有證據(jù)表明鈣攝入量低(≤400 mg/d)的老年男女(超過50～60歲)存在更多骨折風險，如果他們的鈣攝入量增加，將可能減少骨折風險。增加鈣攝入量對治療已診斷的骨質疏松有益，對兒童及青年人則證據(jù)不足。

維生素D缺乏是世界范圍內常見問題，包括那些終日陽光普照的國家，如中東。那些因各種原因無法暴露在陽光下的人群有特殊風險。維生素D缺乏癥和軟骨病仍然是許多國家的公眾健康問題。有證據(jù)表明，維生素D缺乏會增加老年男女骨質疏松性骨折風險。在高骨折發(fā)生率國家，老年男女增加維生素D和鈣的攝入量是有益的。

因此，可針對有維生素D缺乏風險的人群提出通用的建議。分別對高骨折風險的人群和歷史上低風險的人群提出通用建議也是有益的，特別是關于鈣的攝入。

應建議在生命的整個時期都進行體力活動。同樣地，其他“謹慎的”食物和生活方式建議，例如持續(xù)低鹽、多攝入水果和蔬菜、保持健康的體質量、適量飲酒和戒煙可能是有益的，但對于骨質疏松而言，尚無充足的證據(jù)支持這些建議。因此，關于骨質疏松的建議可以總結為以下幾點：(1)沒有適合于全球的、全體人群的方法。研究有高骨折發(fā)生率的高風險亞健康人群的鈣和維生素D，可作為目標方法。(2)在高骨質疏松性骨折發(fā)生率的國家，老年男女低鈣攝入(≤400 mg/d)與骨折風險增加有關。(3)在高骨折發(fā)生率的國家，老年人缺乏維生素D會增加骨折事件。(4)在高骨折發(fā)生率的國家，老年人增加食源性的維生素D和鈣可減少骨折事件。(5)關于其他慢性病謹慎的食物和生活方式建議可能對預防骨折有益，但缺乏明確證據(jù)。包括：增加體力活動，減少鈉攝入，多食用水果、蔬菜，保持健康體質量，戒煙，適度飲酒。

13 研究建議

13.1 在青年人群中，研究中間結果測量值，如BMC和BMD、骨更新和骨骼維度與長期的骨折風險的相關性需要更多的證據(jù)。

13.2 基礎證據(jù)需要包括男性、骨質疏松性骨折風險低的國家人群和高骨折風險國家的少數(shù)民族。

13.3 需要更進一步研究以了解在人體不同階段食物干預改變BMC或BMD的生物學基礎以及它們改變未來骨折風險的相對重要性，例如骨骼大小、成分比例、骨骼的翻新、組織鈣化和骨骼建構。

13.4 需要研究針對低鈣攝入的機體調節(jié)機制，檢測基因組成、食物組成以及其他與鈣調節(jié)和骨健康有關的環(huán)境暴露之間的相互作用。

原文見：Prentice A.Diet，nutrition and the prevention of osteoporosis[J].Public Health Nutr，2004，7(1A)：227-243.

(由于本文文獻較多，故不在文內贅述，詳見本刊網(wǎng)站www.chinagp.net)