趙向飛 康靜波 路澤軍 方恒虎 朱 奇 房 娟 吳珊珊

晚期膽管癌立體定向放療的臨床分析

趙向飛① 康靜波① 路澤軍① 方恒虎① 朱 奇① 房 娟① 吳珊珊①

目的：總結分析晚期膽管癌患者臨床病理因素，觀察立體定向放射治療晚期膽管癌的近期療效及生存時間，探討立體定向放療在晚期膽管癌治療中的作用。方法：選擇在海軍總醫(yī)院接受體部伽瑪刀治療的58例晚期膽管癌患者，對其臨床資料進行回顧性分析。結果：隨訪率為100%，全組患者近期療效評估：完全緩解(CR)8例，部分緩解(PR)30例，病情穩(wěn)定(SD)15例，臨床獲益率(CBR)為91.4%。有11例患者發(fā)生Ⅰ～Ⅱ級胃腸道反應，主要表現為食欲下降、惡心及嘔吐，發(fā)生率為19.0%，13例出現腹痛，發(fā)生率為22.4%；4例患者發(fā)生發(fā)熱，發(fā)生率為6.8%。結論：體部伽瑪刀是治療晚期膽管癌的有效方式，不良反應可耐受。

膽管細胞癌；立體定向放療；體部伽瑪刀

[First-author’s address]Navy General Hospital Radio-oncology Department, Beijing 100048, China.

肝臟惡性腫瘤包括肝細胞癌(hepatocellular carcinoma)和膽管細胞癌(cholangiocarcinomas)，而膽管細胞癌約占胃腸道腫瘤的3%，只有≤30%的患者能夠接受手術治療，僅給予內科治療的患者總生存期約3～4個月，即便接受手術切除，總生存期約12～22個月[1-2]。

近年來，放射治療技術在飛速發(fā)展，出現了立體定向放射治療(射波刀、伽瑪刀)、三維適形放射治療和調強放療。立體定向放射治療聯合灌注化療治療晚期膽管癌，患者可以達到13.3個月的中位生存期[3]。本研究對58例晚期膽管癌患者資料進行回顧性分析，就體部伽瑪刀立體定向放療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)治療晚期膽管癌的療效進行探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2006年1月至2012年12月在海軍總醫(yī)院接受SBRT治療的58例晚期膽管癌患者臨床資料，其中男性35例，女性23例；年齡為36～77歲，中位年齡為60歲。其中經病理診斷34例，經臨床及影像學診斷24例；29例治療前存在黃疸，血清總膽紅素32.4～372.1 mol/L(正常參考值0～23.5 mol/L)，平均157.4 mol/L，23例SBRT治療前行ERCP或PTCD引流膽汁(見表1)。

表1 58例晚期膽管癌患者臨床病理因素

1.2 治療方法

患者雙手抱頭仰臥于真空負壓袋體部定位框架內，以腹帶加壓限制呼吸運動，CT以3～5 mm層距掃描病灶，記錄N型尺值、重復定位尺值及患者體表標記點的X、Y、Z坐標參數，仔細核準后，將獲得的圖像資料和相關數據輸入治療計劃系統(tǒng)進行三維重建，勾畫腫瘤靶區(qū)及計劃靶區(qū)，用50%～70%等劑量曲線包繞計劃靶區(qū)，分割劑量2.8～4.5 Gy/次，治療次數為10～11次，總劑量(DT)30.8～49.5 Gy，每日或隔日治療(見表2)。

表2 體部伽瑪刀治療參數

1.3 療效評價

治療后4周和治療前比較，按影像學上腫瘤大小變化評價SBRT治療的近期療效。①完全緩解(CR)：腫瘤在CT或MRI片上完全消失；②部分緩解(PR)：腫瘤較治療前縮小＞50%，但未消失；③穩(wěn)定(SD)：腫瘤較治療前＜50%以下，或＞25%以下；④進展(PD)：腫瘤較治療前＞25%以上。以CR+PR+SD計算臨床獲益率(CBR)。

2 結果

2.1 隨訪情況

全部患者均完成治療，每3個月隨訪1次，隨訪截止時間為2012年12月31日，隨訪時間4～82個月，中位隨訪時間13個月，隨訪率為100%。

2.2 腫瘤近期療效

CR8例，PR30例，SD15例，臨床獲益率為91.4%。

2.3 不良反應

本組患者有11例發(fā)生Ⅰ～Ⅱ級胃腸道反應，主要表現為食欲下降、惡心及嘔吐，發(fā)生率為19.0%；13例出現腹痛，發(fā)生率為22.4%；4例發(fā)熱，發(fā)生率為6.8%。

2.4 生存狀況

58例患者12個月的生存率為62.1%，中位生存期(median survival time，MST)為13.9個月，如圖1所示。

圖1 58例晚期膽管癌生存曲線

3 討論

膽管癌發(fā)病率在肝臟原發(fā)腫瘤中排名第2，發(fā)病率為1/10萬～2/10萬[4]。膽管癌的確切病因學是未知的，明確的危險因素，包括原發(fā)性硬化性膽管炎、肝吸蟲感染、先天性肝臟多囊性病及肝內膽管結石[5]。

近年來的研究表明，肝炎病毒感染與膽管癌發(fā)病關系密切，丙型肝炎病毒是膽管癌的危險因素，尤其是與肝內膽管癌發(fā)病有關[6]。東方人群中乙型肝炎病毒是肝內膽管癌的危險因素[7]。膽管癌最常發(fā)生在肝門部，其中肝門部膽管癌約占50%，膽總管下段約占40%，膽總管中段≤10%[8]。

本研究中肝門部膽管癌39例，占67.2%；膽總管下段15例，占26%；膽總管中段4例，占6.8%，同國外的研究相一致，肝門部膽管癌最為常見。膽管癌的病理類型包括腺癌、鱗癌、印戒細胞癌及未分化癌，腺癌是最常見的組織學類型，其特點是管狀和乳頭狀結構及多種纖維間質[9]。膽管癌目前尚無特異性的腫瘤學指標，常用的CA199特異性和敏感性分別為62%和63%，但不可切除的患者CA199水平顯著高于可切除患者[10]。

本研究中CA199水平偏高者39例，占67.2%，對膽管癌的診斷具有參考價值。近期的研究表明，血清中基質金屬蛋白酶-7和M2-PK14較CA199對于區(qū)別良惡性膽管占位具有更好的敏感性[11-12]。

放療是膽管癌的重要治療手段之一，包括外放療和立體定向放療，Gwak等[13]對照了切緣陽性膽管癌患者術后放療和單純手術治療的無病生存期，發(fā)現術后放療優(yōu)于單純手術治療，迄今為止尚無前瞻性隨機研究表明外放療有益于晚期膽管癌患者，患者經外放療后1年的生存率為36.1%～73%[14]。Ghafoori等[15]觀察了21例不能切除的膽管下段癌的外照射放療療效，其總生存率和局部控制率在1年及2年，分別為59%和90%以及22%和71%。Shinohara等[16]回顧分析總結了來自SEER數據庫、流行病學調查及患者隨訪來源的3839例患者，輔助放療和根治性放療能夠延長生存時間，但治愈率仍然較低。

近年來，立體定向放射治療在國內外得到了迅速發(fā)展，立體定向放療已經成為晚期不可切除肝癌及肺癌的有效治療方式[17]。立體定向放療治療晚期膽管癌也取得了顯著的療效，人們對不同的分割方式進行了探索，Herfarth等[18]使用立體定向放療治療37例肝癌患者，其中包括3例膽管癌患者，1次給予劑量14～26 Gy，采用80%等劑量曲線覆蓋腫瘤靶區(qū)，腫瘤直徑≤6 mm，1年生存率為71%。Tse等[19]觀察了立體定向放射治療10例晚期膽管癌患者療效，放療總劑量32.5 Gy，分割次數6次，1年生存率為65%，中位生存期15個月。Barney等[20]觀察10例不能切除膽管癌患者，給予立體定向放療中位處方劑量DT 55 Gy(45～60 Gy/3～5 f)，6個月和12個月的總生存率分別為83%和73%。

體部伽瑪刀是國內主要立體定向放療方式之一，其劑量聚集效率高，空間三維聚焦照射方式效率高，由于靶區(qū)內外劑量差異，靶區(qū)內高劑量，靶區(qū)外低劑量，靶區(qū)外劑量下降陡峭，低劑量范圍小，和其他放療技術相比，放射毒副作用更小。本研究采用50%～70%等劑量曲線包繞計劃靶區(qū)，分割劑量2.8～4.5 Gy/次， 治療次數為10～11次，12個月的生存率為62.1%，中位生存期為13.9個月，與國外研究類似。

近年來，人們采用同步放化療治療晚期膽管癌在一定程度上延長了生存期，Crane等[21]在一項Ⅱ期臨床試驗中，觀察了128例肝臟惡性腫瘤患者，其中包括46例膽管癌患者，采用氟尿嘧啶動脈灌注化療聯合放療，中位生存期為15.8個月。Park等[22]將S-1作為放療增敏劑，聯合SBRT(DT 45 Gy/5f)治療1例73歲進展期膽管癌患者，隨訪8個月無腫瘤進展。Polistina等[23]采用SBRT聯合吉西他濱治療10例晚期膽管癌，總劑量DT 30 Gy，分割次數3次，患者中位進展時間為30個月，2年和4年生存率為80%和30%。

治療過程中惡心、嘔吐是常見的急性不良反應，Kopek等[24]觀察了26例立體定向放射(DT 45 Gy/3 f)治療的晚期膽管癌患者，其中11%的患者出現急性不良反應，25%出現遲發(fā)不良反應，包括十二指腸潰瘍和狹窄，中位無進展生存期和總生存期分別為6.7個月和10.6個月。本研究中主要不良反應為消化道反應，表現為腹痛、惡心及嘔吐，腹痛考慮與放療引起的局部水腫有關。放射性肝損傷是另外一個需要考慮的不良反應，臨床正常組織效應定量分析(QUANTEC)推薦立體定向放療分割次數為3次時，肝臟平均受量應＜13 Gy，放療分割次數為6次時，肝臟平均受量應＜18 Gy[25]。

4 結語

體部伽馬刀是中國具有自主知識產權的立體定向放射治療設備，本研究使用體部伽瑪刀治療晚期膽管癌取得了與國外研究相似的生存時間，不良反應可耐受，是治療晚期膽管癌的有效方式，但合并化療能否進一步延長生存時間尚需探索。

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Analysis of clinical characteristics of SBRT treatment for 58 cases with cholangiocarcinoma/

ZHAO Xiang-fei, KANG Jing-bo, LU Ze-jun, et al// China Medical Equipment,2014, 11(6):118-121.

Objective:We analyze the clinical and pathological factors in patients with advanced cholangiocarcinoma, summarize the efficacy and survival time of stereotactic radiotherapy for advanced cholangiocarcinoma and explore the efficacy of stereotactic radiotherapy.Methods:From January 2006 -2012,total 58 patients in our hospital were treated by body gamma knife, all patients were given body gamma knife governance.Results:The follow-up rate was 100%, the efficacy of whole group of patients were assessed,with CR 8 cases, PR 30 cases, SD 15 cases, clinical benefit rate was 91.4%, Adverse reactions included gastrointestinal reactions of 11 cases ,mainly as appetite, nausea, vomiting, by incidence rate of 19.0%, abdominal pain of 13 cases, by the incidence of 22.4%, fever occurred in 4 patients, the rate was 6.8%.Conclusion:Body gamma knife is an effective treatment for advanced cholangiocarcinoma,and adverse reactions can be tolerated.

Cholangiocarcinoma; Stereotactic radiotherapy; Gamma knife

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2014.06.042

1672-8270(2014)06-0118-04

R735.8

A

2014-01-20

①海軍總醫(yī)院放療科 北京 100048

趙向飛，男，(1977- )，碩士，主治醫(yī)師。海軍總醫(yī)院放療科，研究方向：消化道腫瘤的綜合治療。