鄧玉琴，陸 超，何光照，張明珠，羅卓卡（蘇州大學(xué)附屬常州腫瘤醫(yī)院，江蘇常州 213001）

我院FOLFOX4方案治療胃腸道腫瘤致54例次不良反應(yīng)分析

鄧玉琴＊，陸 超，何光照，張明珠，羅卓卡（蘇州大學(xué)附屬常州腫瘤醫(yī)院，江蘇常州 213001）

目的：探討FOLFOX4方案治療胃腸道腫瘤致不良反應(yīng)（ADR）的特點(diǎn)，為臨床安全使用FOLFOX4方案化療提供科學(xué)依據(jù)。方法：回顧性統(tǒng)計和分析予FOLFOX4方案治療胃癌、結(jié)直腸癌患者致54例次ADR的相關(guān)情況。結(jié)果：54例次ADR中，患者中位年齡53歲；ADR關(guān)聯(lián)性評價為肯定的4例次、很可能的20例次、可能的30例次；以血液系統(tǒng)損害最多見；一般ADR 33例次，嚴(yán)重ADR 21例次，其中嚴(yán)重ADR有：白細(xì)胞計數(shù)減少9例次，血小板計數(shù)減少5例次，過敏反應(yīng)4例次，瘙癢癥3例次；所有ADR經(jīng)相應(yīng)處理后均得以好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常。結(jié)論：FOLFOX4方案治療胃腸道腫瘤可能出現(xiàn)多種ADR，臨床需要掌握相關(guān)ADR的特點(diǎn)，及時采取相應(yīng)的預(yù)防和治療措施，以減少ADR導(dǎo)致的危害。

FOLFOX4方案；胃腸道腫瘤；不良反應(yīng)

以奧沙利鉑（Oxaliplatin，L-OHP）、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）、亞葉酸鈣（Calcium Folinate，CF）3種藥物聯(lián)合組成的FOLFOX方案，有諸多組合方案。目前，國內(nèi)圍繞L-OHP展開的藥品不良反應(yīng)（Adverse drug reaction，ADR）臨床表現(xiàn)及其分析相關(guān)文獻(xiàn)較多[1-3]，但由于L-OHP在臨床中很少單獨(dú)使用，這些ADR報道存在一定局限性。圍繞FOLFOX4為研究對象的報道多為臨床試驗[4-5]，其中FOLFOX4方案導(dǎo)致的ADR雖然有所提及，但不夠詳細(xì)、具體。李志義等[6]于2013年在國內(nèi)首次對FOLFOX方案治療結(jié)直腸癌的ADR展開論述，但未特別涉及到FOLFOX4方案用于胃癌的治療。本研究在前人研究成果的基礎(chǔ)上，結(jié)合我院FOLFOX4方案治療晚期胃腸道腫瘤的實際情況，通過分析所出現(xiàn)的ADR特點(diǎn)，為促進(jìn)臨床安全使用FOLFOX4方案化療提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料

收集2006年1月－2013年10月我院收治的48例胃癌、結(jié)直腸癌患者予FOLFOX4方案治療時出現(xiàn)的54例次ADR，就ADR基本情況、用藥情況、累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、發(fā)生時間、嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸等分別進(jìn)行統(tǒng)計。

1.2 評價方法

本組病例所涉及的器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)按《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》進(jìn)行分類。另將ADR名稱及其等級按照美國國立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria，NCI-CTC4.0版本）[7]進(jìn)行評價。本組病例中℃度和℃度及以上均導(dǎo)致住院或住院時間延長，故列為嚴(yán)重ADR。

2 結(jié)果

2.1 ADR基本情況

54例次ADR中，男性26例次，女性28例次；胃癌32例次，結(jié)腸癌14例次，直腸癌8例次；年齡30～76歲，中位年齡53歲。54例次ADR均已經(jīng)上報并被國家ADR監(jiān)測中心接收。經(jīng)江蘇省ADR監(jiān)測中心關(guān)聯(lián)性評價為肯定的4例、很可能的20例、可能的30例。

2.2 用藥情況

54例次ADR患者均采用FOLFOX4化療方案，具體用法為：L-OHP 85mg/（m2·d），靜脈滴注2 h，d1；CF 25mg/（m2·d），靜脈滴注2 h，d1；5-Fu 400mg/（m2·d），靜脈推注，d1；5-Fu 600 mg/（m2·d），46 h持續(xù)靜脈泵入。14 d為一周期。

2.3 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

54例次ADR中血液系統(tǒng)損害最多，共20例次。ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)詳見表1（ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）。

表1 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 1 Organs or systems involved in ADR and clinical manifestations

2.4 ADR發(fā)生時間

54例次ADR中，皮膚ADR一般發(fā)生在化療的第6～9周期，并隨著化療周期的增加而加重；血液系統(tǒng)ADR一般發(fā)生在化療的第7～14天；消化系統(tǒng)和全身ADR在化療過程中和化療后均有發(fā)生；肝膽系統(tǒng)ADR發(fā)生與化療周期往往無明顯的相關(guān)性；神經(jīng)系統(tǒng)ADR一般發(fā)生在化療6周期以后。

2.5 ADR的嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸

ADR的嚴(yán)重程度詳見表2。54例次ADR經(jīng)對癥處理、支持治療、推遲或停止化療后，均得到了好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常。

表2 ADR的嚴(yán)重程度Tab 2 Severity of ADR

3 討論

L-OHP與5-Fu聯(lián)用時胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制作用更加明顯，還可能加重肝功能損害使ALT和/或AST升高；CF在增強(qiáng)5-Fu的抗腫瘤作用的同時，亦增加5-Fu的ADR[7]。而瘙癢癥、全身乏力、抑郁癥、月經(jīng)紊亂由于不具有明顯特異性，因此筆者認(rèn)為可能是3種藥物共同作用的結(jié)果。而出現(xiàn)過敏反應(yīng)、感覺異常或發(fā)熱時很可能僅與L-OHP相關(guān)。但是，有些ADR也不能排除患者本身的其他因素所致。L-OHP、5-Fu、CF的ADR信息整理見表3[7]。

除疾病本身進(jìn)展、經(jīng)濟(jì)費(fèi)用及其他原因停止化療外，日漸嚴(yán)重的神經(jīng)毒性、過敏反應(yīng)是制約FOLFOX4方案繼續(xù)使用的重要因素。如一般化療6周期時，L-OHP隨著劑量的累積，神經(jīng)毒性發(fā)生率達(dá)80%～95%，臨床表現(xiàn)有四肢及口周的感覺異常及感覺性共濟(jì)失調(diào)、功能障礙等[8]。L-OHP致過敏反應(yīng)多發(fā)生于化療的第7～10周期[9]。上述報道與本研究結(jié)果基本一致。皮膚ADR隨著化療周期的增加而加重，但是一般不會出現(xiàn)因皮膚及其附件的ADR而導(dǎo)致化療終止的情況。肝功能損害可能與方案中L-OHP單次總劑量有關(guān)。研究表明，F(xiàn)OLFOX4方案重度肝功能損害的發(fā)生率低于FOLFOX6方案[10]，因此對于既往出現(xiàn)過肝功能損害、肝臟代償能力差的患者，選擇FOLFOX4方案可能更有利。胃腸道反應(yīng)在化療過程中和化療后均有可能發(fā)生，雖然5-羥色胺（HT）抑制劑已在臨床廣泛應(yīng)用，但是L-OHP所致的延遲性嘔吐仍是一個問題。

表3 L-OHP、5-Fu、CF的ADR信息Tab 3 ADR information of L-OHP，5-Fu and CF

在進(jìn)行FOLFOX4方案化療期間，為預(yù)防胃腸道反應(yīng)，可在化療前預(yù)防性使用5-HT抑制劑格拉司瓊、托烷司瓊等，并建議患者飲食規(guī)律、清淡。為預(yù)防神經(jīng)毒性，可輸注鈣鎂合劑，并在整個化療過程中囑患者避免進(jìn)食冰冷食物、用冷水嗽口、接觸冰冷物品。如出現(xiàn)感覺異常等反應(yīng)時，口服文拉法辛等治療。為預(yù)防骨髓抑制，出現(xiàn)輕度白細(xì)胞計數(shù)減少時采用地榆升白片、利可君等進(jìn)行預(yù)防性治療；出現(xiàn)重度白細(xì)胞計數(shù)減少和/或血小板減少時，予重組人粒細(xì)胞刺激因子、重組人白介素-II等治療。當(dāng)肝功能損害出現(xiàn)ALT和/或AST升高時，輸注還原型谷胱甘肽等保肝治療。出現(xiàn)過敏性休克時，予以糖皮質(zhì)激素及腎上腺素等對癥處理。本研究統(tǒng)計的54例次ADR病例經(jīng)上述處理后均得到好轉(zhuǎn)或恢復(fù)。

L-OHP導(dǎo)致的過敏反應(yīng)除立即停止輸液、建立靜脈通道，注射腎上腺素、地塞米松、異丙嗪等常規(guī)治療方法外，文獻(xiàn)還推薦使用L-OHP脫敏治療協(xié)議[11]。為減少L-OHP誘發(fā)的神經(jīng)毒性，推薦使用的神經(jīng)保護(hù)劑有卡馬西平、加巴噴丁、文拉法辛、普瑞巴林及Xaliproden[11]。目前我院在治療L-OHP誘發(fā)的神經(jīng)毒性時使用文拉法辛已經(jīng)取得了一定的效果。

綜上所述，F(xiàn)OLFOX4方案治療胃腸道腫瘤可能出現(xiàn)多種ADR，臨床需要掌握這些ADR的特點(diǎn)，及時采取相應(yīng)的預(yù)防和治療措施，減少ADR導(dǎo)致的危害。本研究對用FOLFOX4方案導(dǎo)致的54例次ADR進(jìn)行分析，因未涉及到此階段的FOLFOX4方案用于治療胃腸道腫瘤的可能存在漏報的ADR病例，特別是℃度和℃度ADR，也未涉及到未出現(xiàn)ADR的病例，故對各種ADR的發(fā)生率不能作出統(tǒng)計。鑒于本研究的某些不足，筆者今后將對FOLFOX4方案治療引起的ADR開展更加細(xì)致和深入的研究。

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Analysis of 54 Cases of ADR Caused by FOLFOX4 Chem otherapy Regim en for Gastrointestinal Tumors in China

DENG Yu-qin，LU Chao，HE Guang-zhao，ZHANG M ing-zhu，LUO Zhuo-ka（Changzhou Tumor Hospital A ffiliated to Soochow University，Jiangsu Changzhou 213000，China）

OBJECTIVE：To provide scientific reference for clinical safe use of FOLFOX4 regimen through analyzing clinical feature of adverse drug reaction（ADR）caused by FOLFOX4 chemotherapy regimen for gastrointestinal tumors.METHODS：54 cases of ADR caused by FOLFOX4 regimen for gastric，colon and rectum cancer were analyzed retrospectively.RESULTS：Among 54 ADR cases，the age of patients was 53 in average；there were 4 cases of definite relevance，20 cases of probable relevance and 30 cases of possible relevance.The commonest injury was hematological system injury.There were 33 cases of common ADR and 21 cases of severe ADR；severe ADR included 9 cases of leukopenia，5 cases of thrombocytopenia，4 cases of anaphylactic reaction and 3 cases of pruritus.A ll ADRs were improved or cured after treatment.CONCLUSIONS：A variety of ADRsm ight occur w ith FOLFOX4 regimen in the treatment of gastrointestinal tumors.Clinical features of ADR need to be mastered and appropriate preventive and therapeutic measures should be taken to reduce the injury caused by ADRs.

FOLFOX4 regimen；Gastrointestinal tumors；Adverse drug reaction

R735；R969.3

A

1001-0408（2014）12-1113-03

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2014.12.20

＊副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0519-69807005。E-mail：czxuesp@126.com

2013-11-15

2014-02-10）