李怡梅

來(lái)曲唑和氯米芬治療多囊卵巢綜合征療效分析

李怡梅①

目的：比較來(lái)曲唑（LE）與枸櫞酸氯米芬（CC）促排卵治療多囊卵巢綜合征（PCOS）的應(yīng)用效果。方法：回顧本院2011年7月-2013年10月190例多囊卵巢綜合征患者，分為L(zhǎng)E組和CC組。比較兩組的排卵率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率、多胎妊娠率和中重度卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）的發(fā)生情況。結(jié)果：兩組患者排卵率、自然流產(chǎn)率及多胎妊娠率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。但是LE組臨床妊娠率明顯高于CC組，OHSS發(fā)生率明顯低于CC組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：LE促排卵更接近于人體的自然周期，與傳統(tǒng)CC促排卵相比可有效提高臨床妊娠率，降低卵巢過(guò)度刺激綜合癥發(fā)生率。在相同促排卵效果下LE在預(yù)防自然流產(chǎn)及多胎妊娠方面優(yōu)于CC。

來(lái)曲唑； 枸櫞酸氯米芬； 多囊卵巢綜合征

促排卵治療多囊卵巢綜合征（PCOS）一直以來(lái)都是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。使用來(lái)曲唑（LE）、枸櫞酸氯米芬（CC）都有一定效果，但仍有部分多囊卵巢不孕患者會(huì)出現(xiàn)多卵泡發(fā)育、卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）、多胎妊娠率升高、CC抵抗等不良結(jié)局。本研究對(duì)比本院就診的多囊卵巢不孕患者的促排卵治療，比較其應(yīng)用效果，得出結(jié)論。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧2011年7月-2013年10月在本院就診指導(dǎo)排卵期同房的PCOS患者190例，年齡21～38歲，不孕時(shí)間為1～10年。采用2003年提出的鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)：（1）稀發(fā)排卵或無(wú)排卵；（2）高雄激素的臨床表現(xiàn)和（或）高雄激素血癥；（3）卵巢多囊性改變：超聲提示一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9 mm的卵泡≥12個(gè)，和（或）卵巢體積≥10 mL；（4）3項(xiàng)中符合2項(xiàng)，并排除其他高雄激素疾病如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫(kù)欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤[1]。所有患者經(jīng)輸卵管通暢性檢查（子宮輸卵管碘油造影術(shù)、宮腔鏡導(dǎo)絲插管或腹腔鏡手術(shù)）證實(shí)至少一側(cè)輸卵管通暢。部分高雄激素血癥患者服用達(dá)英-35至少3個(gè)月，糾正內(nèi)分泌紊亂。雙方染色體檢查正常，男方行精液常規(guī)檢查≥2 次，均未見(jiàn)顯著異常。190例患者分為L(zhǎng)E組（101例）和CC組（89例）。

1.2 治療方法 LE組患者于月經(jīng)第3天頓服來(lái)曲唑20 mg，CC組于月經(jīng)第5天起口服枸櫞酸氯米芬50 mg/d，共5 d。停藥第2天行陰道彩超監(jiān)測(cè)，當(dāng)主導(dǎo)卵泡平均直徑為18～20 mm，采用HCG 10 000 U肌注促卵泡破裂，次日行陰道彩超提示卵泡仍未破者再次給予HCG 5 000 U肌注。囑患者于注射HCG當(dāng)日及次日同房。所有患者在排卵后予地屈孕酮片10 mg Bid/d 口服，連續(xù)用藥14 d。在排卵后14 d測(cè)尿HCG或β-hCG值，排卵后30 d陰道彩超提示宮腔內(nèi)見(jiàn)孕囊及原始心管搏動(dòng)診斷臨床妊娠。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組患者排卵率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、OHSS發(fā)生率和多胎妊娠率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者排卵率、自然流產(chǎn)率、多胎妊娠率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；LE組臨床妊娠率明顯高于CC組，OHSS發(fā)生率明低于CC組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療結(jié)果比較

3 討論

PCOS占生育年齡婦女的5%～10%，為無(wú)排卵性不育患者的30%～60%，甚至有報(bào)道高達(dá)75%[2]。PCOS患者促排卵治療中常會(huì)出現(xiàn)排卵障礙或多卵泡發(fā)育，在誘導(dǎo)卵泡成熟后，16 mm以下、發(fā)育大小不均的眾多卵泡可在體內(nèi)高雌激素狀態(tài)下繼續(xù)生長(zhǎng)，最終形成卵泡囊腫，這大大增加了OHSS與卵巢腫瘤蒂扭轉(zhuǎn)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。在促排卵治療中，OHSS是嚴(yán)重的醫(yī)源性并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，但與多高雌激素水平、卵泡發(fā)育以及血液中內(nèi)源性或外源性高HCG持續(xù)刺激有關(guān)，而后者會(huì)誘發(fā)并加重OHSS的病情[5]。本研究中LE組臨床妊娠率明顯高于CC組，OHSS發(fā)生率明顯低于CC組，提示LE促排卵更接近于人體的自然周期，與傳統(tǒng)CC促排卵相比可有效提高臨床妊娠率，降低OHSS的發(fā)生。這是因?yàn)長(zhǎng)E不與雌激素受體結(jié)合，當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡生長(zhǎng)、雌激素水平升高時(shí)，LE對(duì)下丘腦垂體的負(fù)反饋起作用，抑制FSH的生成并導(dǎo)致小卵泡的閉鎖，具有優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育、成熟并排卵，從而減少多胎和OHSS發(fā)生率[6]。據(jù)報(bào)道，LE刺激周期排卵前的血清雌二醇（estradiol，E2）水平與自然周期沒(méi)有明顯差異，說(shuō)明LE使排卵前血清E2保持在正常的生理范圍之內(nèi)[7]。這是由于來(lái)曲唑是具有特異性、可逆性的第三代芳香化酶抑制劑，可阻斷雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，通過(guò)對(duì)中樞和外周兩方面作用使卵泡得以生長(zhǎng)發(fā)育。（1）中樞作用：來(lái)曲唑降低下丘腦和垂體雌激素至絕經(jīng)后水平，解除負(fù)反饋抑制，F(xiàn)SH、LH得以釋放，啟動(dòng)卵泡募集。（2）外周作用：LE在卵巢水平通過(guò)阻斷雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，使得雄激素短暫蓄積，刺激胰島素樣生長(zhǎng)因子及其他旁分泌因子表達(dá)增多，提高卵巢對(duì)激素的反應(yīng)性；同時(shí)睪酮可增強(qiáng)卵泡FSH受體表達(dá)，擴(kuò)大FSH效應(yīng)，促進(jìn)卵泡發(fā)育[8]。和CC對(duì)ER的降調(diào)節(jié)情況不同，LE不減少子宮內(nèi)膜上ER數(shù)目，不拮抗雌激素的作用，而且其半衰期短，對(duì)子宮內(nèi)膜和宮頸黏液的不良反應(yīng)較小。卵泡分泌的雌激素能順利作用于生殖系統(tǒng)各組織，促使宮頸黏液性狀良好，更有利于精子穿行[9]。鄭兆平等[10]在對(duì)PCOS無(wú)排卵性不孕患者使用來(lái)曲唑與氯米芬促排卵治療進(jìn)行對(duì)比后，發(fā)現(xiàn)來(lái)曲唑組患者子宮內(nèi)膜厚度明顯高于氯米芬組，E2水平明顯低于氯米芬組，提示來(lái)曲唑能夠有效避免和減少氯米芬治療帶來(lái)的抗雌激素樣作用，降低其對(duì)子宮內(nèi)膜造成的不良影響，提高子宮內(nèi)膜的容受性，故來(lái)曲唑安全性更高。李艷萍等[11]報(bào)道，CC能增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子3（tissue inhibitor of matalloproteinases 3，TIMP3）的表達(dá)，而LE卻沒(méi)有，這表明LE用于促排卵時(shí)基本不干擾胚胎對(duì)植入窗期子宮內(nèi)膜的黏著和侵入。本研究中兩組患者排卵率、自然流產(chǎn)率及多胎妊娠率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但從絕對(duì)數(shù)值上看CC組自然流產(chǎn)率及多胎妊娠率明顯高于LE組，這種統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)差異性可能與樣本例數(shù)過(guò)少有關(guān)。

促排卵的目的不是單純地追求卵子的數(shù)量，而是在于通過(guò)刺激卵巢得到適當(dāng)數(shù)目且高質(zhì)量的卵子，患者內(nèi)分泌情況要良好，要盡量減少用藥副作用，子宮內(nèi)膜條件要適合胚胎的著床、生長(zhǎng)和發(fā)育[12]。從這個(gè)宗旨看，LE促排卵更接近于人體的自然周期，與傳統(tǒng)CC促排卵相比可有效提高臨床妊娠率，降低卵巢過(guò)度刺激綜合癥發(fā)生率。在相同促排卵效果下LE在預(yù)防自然流產(chǎn)及多胎妊娠方面優(yōu)于CC。

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Objective:To compare letrozole with clomiphene citrate for ovulation induction treatment of polycystic ovary syndrome.Method：Review 190 polycystic ovary syndrome patients treated in Zhengzhou Central Hospital affiliated to Zhengzhou University from July 2011 to October 2013. The patients were divided into the LE group and the CC group.The ovulation rate， clinical pregnancy rate， delivery rate， early miscarriage rate， multiple pregnancy and OHSS rate were compared. Result： The ovulation rate， spontaneous abortion rate and multiple pregnancy rates between the two groups of patients were not statistically significant（P>0.05）. The LE group’s clinical pregnancy rate was significantly higher than the CC group， the OHSS incidence was significantly lower than the CC group， and the differences between the two groups were all statistically significant（P<0.05）. Conclusion： LE for ovulation is closer to the body's natural cycle， compared with the traditional CC for ovulation it can effectively improve the clinical pregnancy rate， reduce the incidence of ovarian hyperstimulation syndrome. With the same ovulation effect， LE is better than CC in the prevention of spontaneous abortion and multiple pregnancy.

Letrozole； Clomiphene citrate； PCOS

Zhengzhou Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University，Zhengzhou 450000，China

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.10.060

①鄭州大學(xué)附屬鄭州市中心醫(yī)院 河南 鄭州 450000

李怡梅

2013-12-30） （本文編輯：黃新珍）