夏恩芳

（上海新亞藥業(yè)有限公司，上海201203）

0 引言

空調(diào)系統(tǒng)是制藥生產(chǎn)中的一個(gè)關(guān)鍵系統(tǒng)，只有藥品生產(chǎn)環(huán)境得到可靠的設(shè)計(jì)、建造、調(diào)試、運(yùn)轉(zhuǎn)和維護(hù)，才能有助于確保產(chǎn)品的質(zhì)量。本文將著重探討高效過濾器完整性與房間潔凈度中懸浮粒子的確認(rèn)問題。

1 空調(diào)系統(tǒng)的簡介

空調(diào)凈化系統(tǒng)是由冷凍水系統(tǒng)、水循環(huán)系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)等組成的具有溫濕度調(diào)節(jié)和空氣除塵除菌的功能性系統(tǒng)。

冷凍水系統(tǒng)由螺桿式水冷冷水機(jī)組、冷凍水泵組成；水循環(huán)系統(tǒng)由逆流式冷卻塔、冷卻水泵及冷卻水循環(huán)水管組成；空氣凈化系統(tǒng)由送風(fēng)管道、回風(fēng)管道、組合式空氣處理機(jī)組組成。

空氣凈化過程：新風(fēng)→初效過濾→表冷器→加熱器→中效過濾→風(fēng)機(jī)→高效過濾→室內(nèi)→正壓風(fēng)量排至室外（回風(fēng)經(jīng)過回風(fēng)管進(jìn)入組合式空氣處理機(jī)組初效過濾器前再循環(huán)）。

2 高效過濾器的完整性

空調(diào)系統(tǒng)的高效送風(fēng)口和高效過濾器是制藥生產(chǎn)企業(yè)控制潔凈度的一個(gè)重要設(shè)備，為了保證潔凈區(qū)域的潔凈度，就有必要對高效過濾器和高效送風(fēng)口進(jìn)行懸浮粒子和細(xì)菌泄漏的測試與確認(rèn)。

2.1 高效過濾器完整性簡述

高效過濾器的完整性也叫高效過濾器檢漏，高效過濾器檢漏的目的是為了通過測出允許的泄漏量，發(fā)現(xiàn)高效過濾器及其安裝的缺陷所在，以便采取補(bǔ)救措施。

2.2 DOP與PAO

目前高效過濾器檢漏主要采用氣溶膠作為塵源，配合氣溶膠光度計(jì)使用的方法。常用的氣溶膠有鄰苯二甲酸二辛酯（DOP）和聚α-烯烴（PAO）[1]。

2.2.1 DOP

DOP即鄰苯二甲酸二辛酯，分子量為390.57，是目前使用最廣的一種塑料增塑劑，是一種弱致癌物[2]。1982年權(quán)威的美國國家癌癥研究所對DOP的致癌性進(jìn)行了生物鑒定，其結(jié)論是DOP是大鼠和小鼠的致癌物，能使嚙類動(dòng)物的肝臟致癌。美國環(huán)境保護(hù)總局根據(jù)國家癌癥研究所的研究結(jié)果，已經(jīng)停止了6種新的鄰苯二甲酸酯類工業(yè)的生產(chǎn)，DOP只限于在高水含量的食品包裝使用，肉類包裝必須使用其他無毒增塑劑產(chǎn)品來替代；瑞士政府已決定在兒童玩具中禁止使用DOP；德國在與人體衛(wèi)生、食品相關(guān)的所有塑料制品中禁止加入DOP；日本在醫(yī)療器械相關(guān)產(chǎn)品中禁止加入DOP，僅限于在工業(yè)塑料制品中應(yīng)用。

2.2.2 PAO

PAO即聚α-烯烴，是最常用的一種合成潤滑油的基礎(chǔ)油，在低溫狀態(tài)下，具有良好的低溫流動(dòng)性，耐高溫、分解少，且毒性極小。因此，使用PAO檢漏比DOP更安全。

2.3 PAO發(fā)煙方法

目前，采用PAO發(fā)煙的方法有2種，一種是熱發(fā)煙，還有一種是冷發(fā)煙。

（1）熱發(fā)煙：將PAO氣溶膠在儀器里面加熱到400℃左右，PAO油液進(jìn)入加熱模塊之后被迅速加熱蒸發(fā)，在有惰性氣體的環(huán)境下汽化，汽化后，氣溶膠氣體被排除加熱腔并迅速冷卻至室溫，粒徑分布在0.1～0.3μm。

（2）冷發(fā)煙：利用壓縮空氣，在PAO氣溶膠液體中鼓氣泡，經(jīng)laskin噴管飛濺產(chǎn)生物態(tài)的多分散相PAO氣溶膠，最大粒徑在0.65μm。

熱發(fā)煙的濃度很大，持續(xù)穩(wěn)定，適合于空調(diào)機(jī)組下面的高效過濾器檢漏。冷發(fā)煙量小且穩(wěn)定，適合于單個(gè)高效過濾器的性能測試、FFU檢漏。

通常對于潔凈室空調(diào)系統(tǒng)的高效送風(fēng)口宜采用熱PAO發(fā)生法。這種方法發(fā)出的氣溶膠的主要粒徑范圍為：粒子數(shù)量99.9%的粒徑是＜1.000μm；99.6%的粒徑是＜0.45μm；81.8%的粒徑＜0.275μm；23.8%的粒徑＜0.175μm，即大約81.8%的粒子的粒徑在0.175～0.275μm之間，且按正態(tài)分布。按照歐洲標(biāo)準(zhǔn)EN 1822，這個(gè)粒徑也非常接近于高效過濾器測試用的最易穿透粒徑點(diǎn)（0.12～0.25μm），因此PAO氣溶膠檢漏的驗(yàn)證方法是非常準(zhǔn)確的。

2.4 高效過濾器PAO檢漏的方法

高效過濾器PAO檢漏的方法為：

（1）使用一臺(tái)PAO氣溶膠發(fā)生器，在高效過濾器的上游發(fā)煙，使過濾器上游的氣流中有均勻的PAO氣溶膠分布。

（2）連接光度計(jì)的取樣管至過濾器的上游，位置一般靠近過濾器。

（3）啟動(dòng)氣溶膠發(fā)生器和光度計(jì)。

（4）調(diào)整氣溶膠發(fā)生器，使上游濃度達(dá)到10～30μg/L，設(shè)置過濾器上游的氣溶膠濃度為100%，并設(shè)置泄漏率為＜0.01%。

（5）用光度計(jì)的取樣口掃描過濾器的表面和周邊密封。在離過濾器約2.5 cm處，以5 cm/s的移動(dòng)速度進(jìn)行掃描。當(dāng)有泄漏點(diǎn)時(shí)，光度計(jì)會(huì)報(bào)警提示，應(yīng)將該點(diǎn)標(biāo)示出來，并用環(huán)氧樹脂硅膠進(jìn)行修補(bǔ)或擰緊邊框螺絲后再次進(jìn)行檢漏操作，以確定該泄漏點(diǎn)已經(jīng)完全修復(fù)。

3 房間潔凈度中的懸浮粒子確認(rèn)

潔凈區(qū)的潔凈度是保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量的關(guān)鍵，潔凈度低極有可能造成污染和交叉污染。雖然通過高效過濾器的完整性測試能確保高效過濾器及高效送風(fēng)口無泄漏，但仍需對潔凈房間的潔凈度進(jìn)行確認(rèn)。目前，潔凈度確認(rèn)主要采用的是自動(dòng)粒子計(jì)數(shù)器來進(jìn)行懸浮粒子的測定。

3.1 取樣點(diǎn)的數(shù)量

懸浮粒子測定取樣點(diǎn)的數(shù)量的確定方法為：

式中NL——最少取樣點(diǎn)；

A——潔凈室或被控潔凈區(qū)的面積，m2。

3.2 采樣量和采樣次數(shù)的確定方法

每個(gè)采樣量能夠至少采樣到潔凈級別限定的大粒子20個(gè)，每個(gè)取樣點(diǎn)采樣量至少2 L，且每次采樣時(shí)間至少1m in。每個(gè)取樣點(diǎn)的采樣次數(shù)可以多于1次，不同采樣點(diǎn)的采樣次數(shù)可以不同。每個(gè)區(qū)域最少采樣5次。

3.3 平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差、標(biāo)準(zhǔn)誤差、置信度

對每個(gè)房間，使用下列公式計(jì)算所有點(diǎn)的平均值、平均值的均值、標(biāo)準(zhǔn)誤差、置信度[3]：

3.3.1 平均值

式中A——某一采樣點(diǎn)的平均粒子濃度，粒/m3；

xi——某一采樣點(diǎn)的粒子濃度（i=1，2，…，n），粒/m3；

n——某一采樣點(diǎn)的采樣次數(shù)。

3.3.2 平均值的均值

式中M——平均值的均值，即潔凈室的平均粒子的濃度，粒/m3；

Ai——某一采樣點(diǎn)的平均粒子濃度（i=1，2，…，N），粒/m3；

N——潔凈室內(nèi)總的采樣點(diǎn)數(shù)。

3.3.3 標(biāo)準(zhǔn)誤差

式中SE——平均值均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差，粒/m3；

M——平均值的均值，即潔凈室的平均粒子的濃度，粒/m3；

Ai——某一采樣點(diǎn)的平均粒子濃度（i=1，2，…，N），粒/m3；

N——潔凈室內(nèi)總的采樣點(diǎn)數(shù)。

3.3.4 置信度

置信度也稱為可靠度，即在抽樣對總體參數(shù)作出估計(jì)時(shí)，由于樣本的隨機(jī)性，其結(jié)論總是不確定的。因此，采用一種概率的陳述方法，也就是數(shù)理統(tǒng)計(jì)中的區(qū)間估計(jì)法，即估計(jì)值與總體參數(shù)在一定允許的誤差范圍以內(nèi)，其相應(yīng)的概率有多大，這個(gè)相應(yīng)的概率稱作置信度。

式中UCL——平均值均值的95%置信上限，粒/m3；

M——平均值的均值，即潔凈室的平均粒子的濃度，粒/m3；

factor U.C.L95%——95%置信上限的t分布系數(shù)。

SE——平均值均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差，粒/m3。

在懸浮粒子的測定中，將潔凈室中的懸浮粒子數(shù)M看成一個(gè)總體，其中每一采樣點(diǎn)粒子數(shù)看成個(gè)體，從中任取N個(gè)點(diǎn)進(jìn)行測試，稱M1，M2，……MN為總體M的一個(gè)測試次數(shù)N的樣本，M、Mi同時(shí)均服從正態(tài)分布，即潔凈室內(nèi)任一采樣點(diǎn)的粒子數(shù)與真值相等。

正是由于M、Mi均服從正態(tài)分布，由數(shù)理統(tǒng)計(jì)可知，可以使用t分布系數(shù)對95%置信度（UCL）這個(gè)正態(tài)總體中的平均的懸浮粒子數(shù)的置信度上限進(jìn)行估算。

3.4 置信度與取樣點(diǎn)要求

置信度UCL95%時(shí)取樣點(diǎn)的數(shù)量與分布因子關(guān)系如表1所示。此外，在潔凈室的懸浮粒子測定時(shí)，取樣點(diǎn)的選擇應(yīng)力求均勻，要避開高效過濾器的進(jìn)風(fēng)口和回風(fēng)口等特殊的位置。因?yàn)楦咝н^濾器的進(jìn)風(fēng)口和回風(fēng)口等特殊位置的粒子有可能會(huì)與真值出現(xiàn)偏差，即測試點(diǎn)的均值服從正態(tài)分布，但其總體不服從正態(tài)分布，這樣用國標(biāo)中的UCL的計(jì)算方法來計(jì)算UCL就會(huì)出現(xiàn)偏差。

3.5 判定

每個(gè)采樣點(diǎn)的粒子濃度必須低于或等于規(guī)定的級別界限，即Xi≤級別界限。

表1 置信度UCL95%時(shí)取樣點(diǎn)的數(shù)量與分布因子關(guān)系

全部采樣點(diǎn)的粒子濃度平均值均值的95%置信上限必須低于或等于規(guī)定的級別界限，即UCL≤級別界限。潔凈級別的標(biāo)準(zhǔn)如表2所示。

表2 潔凈級別的標(biāo)準(zhǔn)

4 結(jié)語

通過對DOP和PAO的比較，確認(rèn)使用PAO檢漏法更安全，能夠準(zhǔn)確進(jìn)行空調(diào)系統(tǒng)的高效過濾器及高效送風(fēng)口的檢漏，確保懸浮粒子和細(xì)菌不能通過高效過濾器及高效送風(fēng)口污染潔凈室，以保證房間的潔凈度。

通過對房間潔凈度中的懸浮粒子探討和懸浮粒子置信度計(jì)算的分析，置信度計(jì)算時(shí)采樣點(diǎn)的數(shù)值應(yīng)與潔凈室總體粒子數(shù)的真值相等，因此在測定房間懸浮粒子時(shí)，取樣點(diǎn)應(yīng)力求均勻，需要避開特殊點(diǎn)的采樣，才能使采樣更有代表性，UCL的計(jì)算更準(zhǔn)確。

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南［M］.化學(xué)工業(yè)出版社，2003

［2］徐淑英.增塑劑DOP被認(rèn)定是弱致癌物［J］.精細(xì)化工信息，1986（12）

［3］GB/T16292—2010 醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測試方法［S］