張 誠

（浙江仙琚制藥股份有限公司，浙江臺(tái)州317300）

0 引言

無菌藥品配液系統(tǒng)設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型對保證產(chǎn)品的質(zhì)量及安全性至關(guān)重要。在無菌藥品生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型時(shí)，其必須符合預(yù)定用途，能夠控制生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)。其中，與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備的表面應(yīng)平整、光潔、易清洗或易消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)[1]。目前，無菌藥品配液系統(tǒng)普遍通過采用人機(jī)界面來固定工藝參數(shù)及程序流程，以控制配液系統(tǒng)配液罐、過濾設(shè)備、管道輸送、執(zhí)行閥的操作。利用CIP、SIP技術(shù)，通過控制清洗液的濃度、溫度、流速、時(shí)間等達(dá)到有效清洗的目的，通過控制純蒸汽的壓力、溫度、時(shí)間等達(dá)到可靠的滅菌目的。只有當(dāng)設(shè)備具有穩(wěn)定的重現(xiàn)性和有效性，避免交叉污染、異物產(chǎn)生，消除微生物及熱原，無菌藥品配液系統(tǒng)才能保證產(chǎn)品前端的質(zhì)量及安全性。

在無菌藥品的配液系統(tǒng)設(shè)計(jì)、制造、安裝完成后，通過驗(yàn)證極可能發(fā)現(xiàn)可見異物超標(biāo)、罐內(nèi)物料滅菌升降溫速度不符合要求等問題，達(dá)不到藥品生產(chǎn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在這種情況下再返工改造就困難了，還浪費(fèi)時(shí)間和資金。本文針對無菌藥品配液系統(tǒng)所存的風(fēng)險(xiǎn)展開相關(guān)探討，同時(shí)提出有效的解決對策，以提高國內(nèi)無菌藥品配液系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)的可控性，確保產(chǎn)品的質(zhì)量及安全性。

1 配液罐

配液罐是直接接觸藥物溶液的容器，由具有化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、耐腐蝕的材料制成，避免污染藥液，一般采用316L不銹鋼制造。罐體帶有保溫夾套可通入蒸汽加熱或冷水冷卻實(shí)現(xiàn)物料升降溫。罐體按要求在上封頭裝有由減速器帶動(dòng)的攪拌器或在下封頭裝有磁力攪拌器，轉(zhuǎn)速按不同的物料工藝在60～160 r/min選擇，以達(dá)到原輔料溶解及擴(kuò)散的速度。

生產(chǎn)過程中容易出現(xiàn)的問題：因升降溫速度達(dá)不到工藝要求、攪拌軸運(yùn)轉(zhuǎn)產(chǎn)生異物、葉輪連接、上封頭連接存在縫隙等，產(chǎn)生混淆污染等質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

1.1 夾套換熱

罐體的夾套形式對升降溫速度影響顯著，一般藥物對升降溫速度有要求，特別是部分原藥有因熱分解而增加雜質(zhì)的傾向。在夾套設(shè)計(jì)時(shí)，要提高換熱面積與效率，下封頭除料閥及磁力攪拌器外，盡可能把換熱面積利用起來，換熱介質(zhì)在夾套內(nèi)應(yīng)有導(dǎo)向通道，確保不存在死角積水，保證熱量充分交換。

1.2 攪拌

配液罐采用上攪拌形式，其攪拌軸的運(yùn)轉(zhuǎn)與密封結(jié)構(gòu)間的摩擦必然會(huì)產(chǎn)生異物粒子、漏油等進(jìn)入罐內(nèi)，從而污染物料，因此設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)避免摩擦產(chǎn)生異物污染物料。配液罐最好采用下封頭磁力攪拌器（下攪拌形式），設(shè)計(jì)時(shí)避免一般磁力攪拌器因旋轉(zhuǎn)軸中心產(chǎn)生負(fù)壓，葉輪軸向、徑向因缺少潤滑而摩擦產(chǎn)生異物，可用罐內(nèi)液體自潤滑葉輪與軸系統(tǒng)，液流從葉輪切線方向進(jìn)入，同時(shí)在入口處利用切向流速自清理入口固態(tài)濾網(wǎng)，在軸面與葉輪間形成有效的液流自潤滑，在葉輪的角度上產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)向上推力，以消除摩擦產(chǎn)生異物。

1.3 葉輪連接、上封頭連接

葉輪與攪拌軸采用直接焊連接，可避免因清洗不到部件存在的縫隙而產(chǎn)生混淆污染。

配液罐筒體的上封頭若不用法蘭連接，可以有效地避免罐體上部的圓弧過渡處沉積粘附物料，易清洗干凈，應(yīng)倡導(dǎo)使用這種結(jié)構(gòu)[2]。上封頭與罐體采用直接焊連接，避免因清洗不到連接法蘭處存在的縫隙而產(chǎn)生混淆污染，同時(shí)也解決了墊片質(zhì)量參差不一出現(xiàn)析出物污染藥物的問題。

1.4 取樣器

與罐體連接的取樣器等部件要保持15℃以上角度且向罐內(nèi)方向，以防止部件積液引起污染。

1.5 過載保護(hù)

對帶動(dòng)減速器的電機(jī)過載保護(hù)進(jìn)行有效性確認(rèn)，應(yīng)防止攪拌軸與葉輪過載損壞，電機(jī)保護(hù)還沒有啟動(dòng)時(shí)，保護(hù)只是一種心理安慰，沒有起到實(shí)際應(yīng)有的作用。在最高負(fù)載電流時(shí)，過載保護(hù)才能夠啟動(dòng)，并設(shè)110%值進(jìn)行保護(hù)。

1.6 純蒸汽進(jìn)入的控制

在SIP純蒸汽進(jìn)入罐體時(shí)，因純蒸汽壓力比較高，系統(tǒng)處于壓力容器工作狀態(tài)。若執(zhí)行閥不是PID閥而是開關(guān)閥，當(dāng)壓力、溫度傳感器達(dá)到設(shè)定值時(shí)，開關(guān)閥動(dòng)作會(huì)有一定延時(shí)，系統(tǒng)會(huì)因超壓而引起罐體安全事故。

解決方法：將氣動(dòng)開關(guān)閥串接一個(gè)流量控制閥，以此解決因開關(guān)閥控制不當(dāng)引起罐體內(nèi)壓力波動(dòng)過大難以控制或出現(xiàn)超壓風(fēng)險(xiǎn)的問題。

2 管道

無菌藥品配液系統(tǒng)的濃配罐、稀配罐由稱重系統(tǒng)控制，要求所有和罐體連接的管道必須是軟連接。各罐體的排污管道全部采取空氣隔斷處理，避免由于排氣時(shí)產(chǎn)生的壓力反沖排污管道，對其他配液過濾產(chǎn)生交叉污染。

容易出現(xiàn)的問題：連接軟管爆開、CIP效果不佳、產(chǎn)生混淆污染等。

2.1 軟連接管道

軟連接管道前必須裝有控制閥，軟管不能長期受壓，不然后果嚴(yán)重，不知何時(shí)軟管就有可能爆開。

2.2 有效的CIP

在CIP結(jié)束后，檢測終淋水的pH值、電導(dǎo)率等各參數(shù)指標(biāo)都達(dá)到要求后，往往在打開罐體、管道進(jìn)行人為確認(rèn)時(shí)，還會(huì)發(fā)現(xiàn)有殘留物，說明在線檢測存在盲區(qū)。此時(shí)，可結(jié)合SIP技術(shù)進(jìn)行有效清洗，系統(tǒng)通入純蒸汽，當(dāng)達(dá)到0.12MPa、121℃時(shí)，打開疏水器旁的直通閥門，采用壓力及溫度波動(dòng)對殘留物進(jìn)行沖擊分離，按配液系統(tǒng)物料特性確認(rèn)脈動(dòng)沖擊次數(shù)，此后固化參數(shù)，以后人機(jī)界面就可自動(dòng)實(shí)施。然后，系統(tǒng)進(jìn)入SIP階段，F(xiàn)0值計(jì)入，用這一方法沖刷油性進(jìn)料管極其有效。

這樣排污管道就有比較高的壓力，在進(jìn)入空氣隔斷器前要加水汽分離器，降低排污管道內(nèi)壓，或在排污管道加壓力檢測與自動(dòng)轉(zhuǎn)換閥，當(dāng)排污管道有一定的壓力時(shí)，排污管道不經(jīng)過空氣隔斷直接到排污總管。

2.3 空氣隔斷器

在SIP排汽、潔凈壓縮空氣干燥時(shí)，空氣隔斷器處會(huì)排出大量壓力較高的蒸汽，這種情況下可在空氣隔斷器前加旋風(fēng)式水汽分離器，當(dāng)排污管道溫度、壓力較高時(shí)，通過對旋風(fēng)分離器內(nèi)自動(dòng)噴水霧進(jìn)行降溫、降壓處理。

2.4 藥液輸送

配液后通常采用2種方式進(jìn)行藥液輸送：一是衛(wèi)生式不銹鋼泵輸送，二是潔凈壓縮空氣（或潔凈惰性氣體）壓料。用泵輸送方式，在生產(chǎn)結(jié)束后，會(huì)發(fā)現(xiàn)泵前泵后的殘留量太多。用氣體壓料方式，雖然比泵輸送殘留量少許多，但在清洗時(shí)還會(huì)發(fā)現(xiàn)管道有過多的殘留量，由于其到使用點(diǎn)有一定距離，設(shè)計(jì)時(shí)管道口徑一般在15mm以上，因過濾器形式等原因總有剩余殘留量。因此，選擇合適口徑的管道，既要在CIP時(shí)高流速?zèng)_刷管壁殘留物，又要壓料殘留量損耗在許可范圍內(nèi)，一般要求口徑在10mm以內(nèi)，且過濾器腔內(nèi)空隙盡可能小，避免到壓料最后氣體在過濾蕊上部短路，下部的料壓不過去。

采用潔凈壓縮氣體作為動(dòng)力輸送潔凈流體是在配料系統(tǒng)中常采取的可防止可見異物（微粒）污染的方式。此種方式經(jīng)常作為首選被使用，另外也可使用潔凈壓縮氣體N2[2]。

2.5 排泄總管

系統(tǒng)排泄管道集中排放到室外，若有一個(gè)支路且有一定的壓力，就會(huì)將排泄管道內(nèi)的污物反沖污染潔凈區(qū)及相連的設(shè)備。如水環(huán)式真空泵直接排水到系統(tǒng)排泄管，在剛啟動(dòng)時(shí)會(huì)出現(xiàn)較高的排氣壓力，必須在排放口加水汽分離器卸壓。SIP排放蒸汽和壓縮空氣吹掃時(shí)排放的壓力都是比較高的，可在系統(tǒng)總排泄管道上加水汽分離器或加大管道口徑，以此降低排泄管道反沖的污染風(fēng)險(xiǎn)。

3 結(jié)語

藥品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，GMP只是在原則上作出要求，關(guān)鍵還在于細(xì)節(jié)。本文通過對無菌藥品配液系統(tǒng)的相關(guān)問題探討，將有益于降低藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，提高企業(yè)GMP設(shè)計(jì)和改造效率，減少不必要的經(jīng)濟(jì)損失。

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范［S］

［2］周立法.藥液配制系統(tǒng)的無菌質(zhì)量保障措施［J］.機(jī)電信息，2012（35）