姜秀杰

內(nèi)蒙古興安盟人民醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古興安盟137400

降低中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率的方法分析

姜秀杰

內(nèi)蒙古興安盟人民醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古興安盟137400

目的探討中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生的原因，指導(dǎo)臨床的合理用藥。方法采用回顧性分析方法，對該院2011年1月—2013年12月收集的125例中藥注射劑ADR報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果造成中藥注射劑不良反應(yīng)的原因各異，臨床用藥不規(guī)范是導(dǎo)致ADR發(fā)生的重要因素。結(jié)論只有加強(qiáng)中藥注射劑的臨床應(yīng)用管理。規(guī)范用藥，才能降低ADR的發(fā)生率。

中藥注射劑；不良反應(yīng)；發(fā)生率

隨著第一個(gè)中藥注射劑品種—柴胡注射液的出現(xiàn)，中藥的給藥途徑從口服轉(zhuǎn)為注射，擴(kuò)大了中藥的使用范圍，發(fā)揮了生物利用度高、起效快的特點(diǎn)。中藥注射劑在品種增多和臨床廣泛使用的同時(shí)，相關(guān)的不良反應(yīng)報(bào)道也逐漸增多。為了探討中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生的原因，指導(dǎo)臨床的合理用藥。該文通過對該院2011年1月—2013年12月收集的125例中藥注射劑ADR報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以求達(dá)到降低ADR發(fā)生率，合理安全使用中藥注射劑的目的。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

資料來源于該院收集并上報(bào)到國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的125例中藥注射劑ADR報(bào)道。

1.2 方法

對125例中藥注射劑ADR報(bào)告，將患者的基本情況、既往ADR情況、藥品種類、給藥途徑、ADR報(bào)告類型、累及器官、臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸、因果關(guān)系評價(jià)結(jié)果等，用Excel電子表格進(jìn)行信息數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示。

2 結(jié)果

2.1 ADR報(bào)告類型

從報(bào)告類型看，125例上報(bào)的不良反應(yīng)報(bào)告中，屬于嚴(yán)重的10例，一般的115例。新的藥品不良反應(yīng)30例，其中一般的28例，嚴(yán)重的2例。

2.2 性別及年齡分布

125例中藥注射劑ADR報(bào)告中，女性69人占55.20%，男性56人占44.80%，男女之比為1∶1.23，女性略高于男性。年齡最小7個(gè)月，最大85歲，其中，0～18歲38人，占30.40%，19～60歲42人，占33.60%，60歲以上45人，占36.00%。

2.3 既往藥品不良反應(yīng)情況

125例ADR報(bào)告中，既往發(fā)生可疑藥品不良反應(yīng)者5例，均為一般藥品不良反應(yīng)。有藥物過敏史者8例（6.40%），無藥物過敏史者110例（88.00%），藥物過敏史不詳者7例（5.60%）。

2.4 藥品情況

125例報(bào)告共涉及中藥注射劑14個(gè)品種，按照發(fā)生例次由多到少依次排列為血必凈注射液、疏血通注射液、生脈注射液、痰熱清注射液、參麥注射液、茵梔黃注射液、刺五加注射液、康艾注射液、苦碟子注射液、舒肝寧注射液、喜炎平注射液、鴉膽子油乳注射液、注射用血栓通(凍干)、注射用血塞通(凍干)。根據(jù)對ADR報(bào)告表的分析及WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集，引起可疑藥品不良反應(yīng)的中藥注射劑所累及的系統(tǒng)/器官共13個(gè)，皮膚、全身性、中樞及外周神經(jīng)、交感副交感神經(jīng)、呼吸、胃腸、神經(jīng)紊亂、肌肉骨骼、泌尿、免疫功能紊亂、心外血管、心血管、血小板，出血和凝血障礙，以皮膚、全身性、中樞及外周神經(jīng)為多。臨床表現(xiàn)占前10位的分別是皮疹、瘙癢、寒戰(zhàn)、惡心、發(fā)熱、呼吸困難、斑丘疹、皮膚變色、頭暈、心悸，其他有震顫、憋氣、換氣不足、嘔吐、抽搐、帶狀皰疹、腹瀉、高熱、高血壓、紅斑疹、肌肉骨骼痛、靜脈炎、局部麻木（口唇）、眶周水腫、排尿困難、皮炎、心前區(qū)痛、胸痛、厭食、腰背痛、紫癜性疹、紫紺。

2.5 聯(lián)合用藥情況

125例ADR中，聯(lián)合用藥的有26例（20.80%），其中有4例涉及3種中藥注射劑聯(lián)用，分別為參麥注射液+痰熱清注射液+疏血通注射液；冠心寧注射液+苦碟子注射液+參麥注射液；參麥注射液+痰熱清注射液+康艾注射液；醒腦靜+復(fù)方麝香注射液+血栓通注射液。

2.6 關(guān)聯(lián)性評價(jià)

根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的ADR因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)聯(lián)性評價(jià)包括“肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價(jià)和無法評價(jià)六項(xiàng)”。判定的條件有4條：①用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有合理的時(shí)間關(guān)系；②反應(yīng)符合該藥已知的不良反應(yīng)類型；③停藥或減量后，反應(yīng)消失或減輕；④再次使用可疑藥品再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)。4條均符合的評價(jià)為“肯定”；符合前3條的評價(jià)為“很可能”；符合第1條的，其他不確定的評價(jià)為“可能”。目前在臨床中，對出現(xiàn)可疑不良反應(yīng)的藥品，醫(yī)生多數(shù)的處理意見是“停藥觀察”，再次使用該藥物的占少數(shù)。因此，在關(guān)聯(lián)性評價(jià)中“很可能”的結(jié)果居多。在125例報(bào)告中評定為肯定6例（4.80%），很可能116例（92.80%），可能3例（2.40%）。

3 討論

3.1 患者因素與中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率的關(guān)系

從統(tǒng)計(jì)結(jié)果看，ADR在各年齡段均有出現(xiàn)，且所占比例相近，說明ADR的發(fā)生具有普遍性，其中年齡＜18歲患者發(fā)生率占30.40%，60歲以上發(fā)生率占36.00%。其主要原因是嬰幼兒的臟器功能發(fā)育不健全，對藥物作用的敏感性高，藥物代謝速度慢，腎臟排泄功能差，藥物容易通過血腦屏障[1]，易發(fā)生ADR。人體隨著年齡的增長臟器功能退化，藥物代謝能力減退，易發(fā)生蓄積，并且合并疾病也較多，所以不良反應(yīng)的發(fā)生率較高。女性的ADR發(fā)生率略高于男性，則與女性特有的生理周期和體質(zhì)有關(guān)。

在125例ADR中，有藥物過敏史者8例（6.40%），無藥物過敏史者110例（88.00%），藥物過敏史不詳者7例（5.60%）。提示了詢問患者有無藥物過敏史的重要性。對既往有藥物過敏史和家族過敏史的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用中藥注射劑，以減少藥害事件的發(fā)生。

3.2 藥物因素與中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率的關(guān)系

此次調(diào)查中血必凈注射液和疏血通注射液引起的可疑ADR分別占24.8%和18.4%?！吨袊幍洹?010版一部附錄規(guī)定；“注射劑系指飲片經(jīng)提取、純化后制成的供注人體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑?！敝兴幾⑸鋭┧幮а杆伲阌诨杳?、急癥、重癥、不能吞咽或消化系統(tǒng)障礙患者使用[2]。很多中藥注射劑并不是由單一成分組成，如血必凈注射液是由紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸組成，疏血通注射液的成分為水蛭、地龍。并且其中還包含了一些可使機(jī)體過敏的物質(zhì)，如動(dòng)植物蛋白，多肽等大分子物質(zhì)，能直接導(dǎo)致過敏反應(yīng)；另外有一些小分子化學(xué)物質(zhì)，進(jìn)入人體后與人體蛋白質(zhì)結(jié)合，同樣引起機(jī)體過敏。對于從中藥飲片中提取有效成分或以有效部位制成的注射劑，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅對單一成分含量進(jìn)行了要求，而對其他大約10%的已知或未知成分難以控制，易導(dǎo)致ADR發(fā)生。

3.3 臨床用藥與中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率的關(guān)系

3.3.1 “藥不對癥”增加不良反應(yīng)的發(fā)生率中醫(yī)理論的精髓在于“辨證論治”。即在診療過程中既“辨病”又“辨證”，并通過“證候”進(jìn)一步認(rèn)識疾病。中醫(yī)理論認(rèn)為，一種“病”可包括幾個(gè)不同的“證候”，不同的“病”在其發(fā)展過程中又可以出現(xiàn)相同的“證候”，因此，中醫(yī)治療往往采取“同病異治”或“異病同治”的“以證候?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)”的治療原則。這與西醫(yī)治療理論截然不同。該院大部分中藥注射劑是由西醫(yī)師開出的處方，西醫(yī)師在使用中藥注射劑時(shí)往往缺乏中醫(yī)辯證的理論，難免會(huì)出現(xiàn)“藥不對癥”的問題，這樣的結(jié)果必然會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。例如：痰熱清注射液只適用于風(fēng)溫肺熱病屬痰熱阻肺證及風(fēng)熱感冒等，對寒痰阻肺和風(fēng)寒感冒則屬不對癥治療范疇。

3.3.2 不適當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥增加不良反應(yīng)的發(fā)生率臨床使用中藥注射劑時(shí)常有聯(lián)合用藥情況。該文125例ADR中聯(lián)合用藥占20.80%，其中不僅有4例為3種中藥注射劑聯(lián)用，還有中藥注射劑與西藥的序貫治療。有的科室在中西藥接續(xù)靜脈滴注時(shí)，并沒有用葡萄糖或生理鹽水進(jìn)行沖管隔離。所以不排除因注射液混合使用而引起ADR的可能。中西藥合用或者兩種中藥注射劑接續(xù)靜滴，可因藥物在血液中混合發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、pH的改變等導(dǎo)致不溶性微粒的增加，阻塞微血管，造成機(jī)體的水腫、肉芽腫、靜脈炎、誘發(fā)過敏反應(yīng)等，甚至對心、肺、肝、腎等重要器官造成損害，增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

3.3.3 溶媒、滴速、中藥注射劑的用量和溶液稀釋濃度不適宜增加了ADR的發(fā)生率醫(yī)師在臨床用藥中往往忽視說明書中推薦的溶媒，尤其是對于糖尿病的患者，在靜脈滴注時(shí)，溶媒一律使用0.9%氯化鈉注射液。隨著氯化鈉注射液作為電解質(zhì)的加入，以及溶液pH值的改變，中藥注射劑有效成分可隨著溶解度的降低而析出，不溶性微粒數(shù)量隨之增加。有報(bào)道，清開靈pH值為6.8～7.5，5%葡萄糖注射液的pH值為3.2～5.5，氯化鈉注射劑的pH值為4.5～7.0，故清開靈注射液在0.9%氯化鈉注射液中比在5%葡萄糖注射液中微粒數(shù)明顯少，燈盞細(xì)辛注射液與葡萄糖注射液配伍會(huì)析出黑色沉淀[3]；舒血寧注射液最好與5%的葡萄糖注射液配伍[4]。

滴速過快，或用藥劑量過大，或濃度過高，均可使瞬間進(jìn)入靜脈的藥物過多，單位時(shí)間內(nèi)進(jìn)入體內(nèi)的內(nèi)毒素和微粒數(shù)量都有可能超過閾值，藥液刺激性也可能增大，從而引起一系列不良反應(yīng)。尤其是對老年人、體質(zhì)虛弱或敏感的患者更易引發(fā)過敏反應(yīng)。目前大多數(shù)的中藥注射劑在藥品說明書中都對用藥的滴速進(jìn)行了要求，如舒血寧注射液、冠心寧注射液、參麥注射液、茵梔黃注射液等均要求要嚴(yán)格控制滴注速度和用藥劑量。建議滴速＜40滴/min，一般控制在15～30滴/min。就是為了減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.4 中藥注射劑ADR的臨床表現(xiàn)及累及的系統(tǒng)

該院中藥注射劑ADR的臨床表現(xiàn)及累及的系統(tǒng)以皮膚損害為主（20.75%）。其次是全身性損害（16.98%）和中樞及外周神經(jīng)損害（13.21%）。由于皮膚損害比較直觀、容易顯現(xiàn)，所以所收集的不良反應(yīng)報(bào)告比較多。而發(fā)生在其他系統(tǒng)的ADR表現(xiàn)要與患者病情變化進(jìn)行比較排除，對不良反應(yīng)與藥物間的因果關(guān)系的評價(jià)比較復(fù)雜，因此，存在有一定的漏報(bào)率。

4 結(jié)論

通過對該院125例中藥注射劑ADR報(bào)告的分析，中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生的原因與臨床是否合理使用有重要的關(guān)系，臨床醫(yī)師在使用中藥注射劑時(shí)，要嚴(yán)格執(zhí)行《中藥注射劑臨床使用基本原則》，注意中醫(yī)理論的功能主治和西藥的藥理作用、適應(yīng)癥等概念的區(qū)別，避免僅憑借藥品說明書對適應(yīng)癥的簡單描述而不經(jīng)辯證論治盲目用藥，嚴(yán)禁隨意擴(kuò)大適應(yīng)癥以及超大劑量用藥，對中藥注射劑溶媒的選擇需參考說明書或研究文獻(xiàn)[5]。禁忌與其他藥品混合配伍使用。謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，如確需聯(lián)合使用其他藥品時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮與中藥注射劑的間隔時(shí)間以及藥物相互作用等問題[6]。加強(qiáng)對中藥注射劑臨床應(yīng)用的規(guī)范管理，提高對中藥注射劑藥品不良反應(yīng)的辨識，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，保證患者用藥安全。

[1]高清芳,劉高峰,汪復(fù).臨床藥師工作指南[M].北京:人民衛(wèi)生出版社, 2005:162.

[2]衛(wèi)生部.中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則[S].國中醫(yī)藥醫(yī)政發(fā)[2010]30號.

[3]劉凱南,索娟,陳軍,等.2004-2008年醫(yī)：中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告分析[J].藥事組織,2010,19(8):74-75.

[4]張蓬華,肖森生,張靜,等.舒血寧注射液與五種注射液配伍后的穩(wěn)定性考察[J].中國藥師,2009,12(2):259-260.

[5]閻愛榮,彭芳辰.10種中藥注射液的不良反應(yīng)及相關(guān)因素分析[J].中國醫(yī)：藥學(xué)雜志,2008,28(9):765-766.

[6]衛(wèi)生部.關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)中藥注射劑生產(chǎn)和臨床使用管理的通知[S].衛(wèi)醫(yī)政發(fā)[2008]71號.

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A

1672-5654（2014）12（a）-0194-02

2014-08-28）

姜秀杰（1965-），女，蒙古族，吉林洮南人，本科，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。