劉健，萬磊，黃傳兵，汪元，范海霞，郭雯

（1.安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院風濕病科，合肥 230031；2.中共安徽省委機關醫(yī)院內科）

類風濕關節(jié)炎患者肺功能變化及中藥新風膠囊干預研究

劉健1，萬磊1，黃傳兵1，汪元1，范海霞1，郭雯2

（1.安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院風濕病科，合肥 230031；2.中共安徽省委機關醫(yī)院內科）

類風濕關節(jié)炎（RA）是一種以慢性滑膜炎癥為主要特征的自身免疫疾病，關節(jié)炎癥刺激可導致關節(jié)內軟骨和骨的破壞，反復遷延多年，最終導致關節(jié)畸變及功能喪失［1-2］。然而RA病變并非局限于關節(jié)局部，常伴有關節(jié)以外的其他臟器病變，甚至可引起主要臟器的血管炎而危及生命［3］。因肺組織含有豐富的結締組織和血管，因此，RA肺部受累的概率比其他組織增加，且隨著RA病程延長，肺受累的概率逐步增高。研究顯示［4］，約有11%RA患者會繼發(fā)肺間質纖維化改變，最終出現肺功能的減低。RA中醫(yī)證候呈現脾虛濕盛、虛實夾雜的特征［5］。既往研究發(fā)現［6-9］，治療RA肺功能損傷采用“從脾論治”原則，將具有健脾化濕通絡功效的中藥復方“新風膠囊”應用于臨床，取得了良好的臨床效果，并對RA肺功能損傷患者和佐劑關節(jié)炎（AA）肺功能下降的大鼠亦有一定療效。

1 RA肺功能變化特點及相關性分析

1.1 RA肺功能變化特點 對120例RA患者進行肺功能檢測，肺功能參數有深吸氣量（VC）、最大通氣量（MVV）、用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼氣容積（FEV1）、用力呼吸一秒率（FEV1／FVC）、25%肺活量位的最大呼氣流量（FEF25）、50%肺活量位的最大呼氣流量（FEF50）、75%肺活量位的最大呼氣流量（FEF75）和最大呼氣流量（PEF）等。結果顯示［10］，與NC組相比較，RA患者MVV、FVC、FEV1、FEF25、FEF50、FEF75、PEF均明顯低于健康對照組（P ＜0.05或P＜0.01）；在RA患者中，肺功能降低占所有病例的68.2%，肺功能異常率最高為FEF75，其次是FEF50、MVV、FEF25等（P＜0.05或P＜0.01）。

1.2 RA肺功能與關節(jié)局部、全身整體及肺部癥狀體征的相關性 觀察RA患者關節(jié)疼痛等關節(jié)癥狀體征、乏力等全身癥狀體征及氣喘等肺部癥狀體征積分量化標準，并將積分和肺功能參數進行相關性分析統(tǒng)計。分析結果可知［11］，RA患者肺功能參數FEV1、FEF25、FEF50、FEF75、PEF與關節(jié)疼痛呈負相關，FEV1／FVC與關節(jié)腫脹呈負相關，MVV、FVC、FEF25、FEF50、FEF75、PEF與15米步行時間呈負相關。FEV1／FVC、FEF75、PEF分別與干咳積分、胸悶積分、氣急及呼吸困難積分呈正相關；VC、MVV、FVC、FEV1、FEF50、FEF75分別與干咳積分、胸悶積分、氣短積分、氣急及呼吸困難積分呈負相關。FEV1／FVC與少氣懶言呈正相關；MVV、FVC、FEV1、FEV1／FVC、FEF75分別與少氣懶言、倦怠乏力、大便稀溏呈負相關（P＜0.05或P＜0.01）。

1.3 RA肺功能參數與生活質量、心理健康及疾病活動度的相關性 依據國內外目前公認的生活質量量表，觀察RA患者生活質量積分；根據健康評估問卷調查表，觀察RA患者健康指數；依據漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）進行抑郁狀態(tài)評定觀察RA患者焦慮（SAS）和抑郁（SDS）；觀察RA患者疾病活動度（DAS-28）。將上述評分與肺功能參數進行相關性分析統(tǒng)計。相關分析結果顯示［10-12］，RA患者FEV1、FEF25、FEF50、PEF與生理功能積分值呈負相關，MVV、FVC、FEV1分別與SDS積分值、SAS積分值、DAS-28呈負相關。

1.4 RA肺功能參數與紅細胞CR1、CD59及調節(jié)T細胞（Treg）等實驗室指標的相關性 通過對RA患者血常規(guī)、紅細胞沉降率（ESR）、補體（C3、C4）、免疫球蛋白（Ig）、類風濕因子（RF）、C反應蛋白（CRP）及外周血紅細胞CR1、CD59及CD4＋CD25＋CD127-Treg進行測定，將所得實驗指標與肺功能參數進行相關性分析統(tǒng)計。結果顯示［13］，RA患者FEF50與CR1、RBC呈正相關，VC與C3呈正相關，FEF50、FEF75與CD59呈正相關，VC、FEV1、FEF50、FEF75與CD4＋CD25＋CD127-Treg呈正相關；FEV1、FEF50與血小板計數（PLT）呈負相關，FVC、FEV1與IgA呈負相關，FVC、FEV1、FEF50、FEF75與C4呈負相關，FEV1／FVC、FEF75與RF呈負相關，MVV、FEF50、FEF75與ESR、CRP呈負相關（P＜0.05或P＜0.01）。

1.5 AA大鼠肺功能變化及相關性分析 將大鼠隨機分為2組：正常對照（NC）組，模型對照（MC）組，除NC組外，向每只動物右后足跖皮內注射Freund’s完全佐劑（FCA）0.1 mL致炎，復制成AA模型，模型復制成功后用足容積測定儀測量各組大鼠右后足容積；致炎后第12天開始觀察并計錄各組大鼠全身關節(jié)病變程度，每3天1次，計算出關節(jié)炎指數。觀察各組大鼠足跖腫脹度、關節(jié)炎指數和肺功能的變化。觀察結果顯示［14］，與NC組相比，MC組大鼠肺功能參數FVC、FEF25、FEF50、FEF75、MMF、PEF顯著降低（P＜0.01），FEV1／FVC明顯升高（P ＜0.01）。AA大鼠FVC、FEV1、FEF25、FEF50、MMEF、PEF與足跖腫脹度、關節(jié)炎指數呈負相關。

2 新風膠囊改善RA患者肺功能的臨床研究

2.1 新風膠囊對RA肺功能損傷患者的臨床療效將120例RA肺功能降低患者隨機分為實驗組（60例）和對照組（60例），實驗組采用新風膠囊治療，對照組采用雷公藤多苷片治療。兩組患者在年齡、病情、病程等情況無差異（P＞0.05）。兩組在治療期間均停用其他慢作用抗風濕藥及糖皮質激素，非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥及其他對癥治療藥物的應用維持不變，兩組均平行加減（以下臨床研究同）。觀察兩組藥物對RA的臨床療效。結果顯示［15］，新風膠囊組總有效率85.9%，雷公藤多苷片組總有效率86.7%，兩組總有效率相比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；新風膠囊在顯效率方面優(yōu)于雷公藤多苷片組（P＜0.05）。

2.2 新風膠囊對RA肺功能損傷患者關節(jié)局部及全身癥狀的影響 藥物治療后，兩組臨床癥狀及體征均有明顯改善，關節(jié)疼痛積分、關節(jié)腫脹積分、關節(jié)壓痛積分、晨僵積分、癥狀總積分明顯降低（P＜0.05或P＜0.01），15 m步行時間明顯縮短（P＜0.05或P＜0.01），倦怠乏力積分、關節(jié)重著積分降低（P＜0.05）；實驗組雙手握力明顯增加，食欲減退積分、少氣懶言積分、食后腹脹積分、大便稀溏積分減低（P＜0.05），而對照組較治療前無顯著差異（P ＞0.05）；其中關節(jié)疼痛積分、關節(jié)腫脹積分、食欲減退積分、少氣懶言積分、食后腹脹積分、癥狀總積分等部分指標，實驗組較對照組改善程度更明顯（P ＜0.05）［16］。

2.3 新風膠囊對RA肺功能的影響 治療前，兩組RA患者肺功能參數差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療前，新風膠囊組肺功能異常數為25例，對照組異常數為20例。治療后，新風膠囊組肺功能異常數為9例，肺功能異常率為25.0%，對照組肺功能異常數為13例，肺功能異常率為43.3%。與對照組比較，新風膠囊組治療后肺功能異常率降低（P＜0.05）。與治療前比較，新風膠囊組治療后，VC、FEV1、FVC、MVV、FEF50、FEF75均明顯升高（P＜0.05 或P＜0.01），對照組FEV1、MVV、FEF75明顯升高（P ＜0.05）。與對照組治療后比較，新風膠囊組治療后FVC、MVV、FEF50改善程度更明顯（P＜0.05或P ＜0.01）［17］。

2.4 新風膠囊對RA患者肺部癥狀的影響 依據衛(wèi)生部《新藥（中藥）臨床研究指導原則》，將RA患者干咳、咳痰、胸悶、氣短、氣急及呼吸困難、爆裂音（velcro音）進行評分，觀察兩組藥物對RA肺部體征的影響。結果顯示［13，15-17］，治療前，兩組RA患者肺部臨床癥狀體征積分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，新風膠囊組干咳積分、胸悶積分、氣短積分均明顯降低（P＜0.05或P＜0.01），對照組干咳積分、咳痰積分、胸悶積分降低（P＜0.05）。新風膠囊組治療后胸悶積分、氣短積分均顯著低于對照組（P＜0.05）。

2.5 新風膠囊對RA患者實驗室指標的影響 通過對新風膠囊組和雷公藤多苷片組患者實驗室指標檢測，結果發(fā)現［18-20］，治療前，兩組RA患者實驗室指標差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，新風膠囊組紅細胞計數（RBC）、血紅蛋白（Hb）、紅細胞CR1、紅細胞CD59、CD4＋CD25＋Treg、CD4＋CD25＋CD127-Treg均明顯升高（P＜0.05或P＜0.01），PLT、ESR均明顯降低（P＜0.05或P＜0.01）；對照組Hb、紅細胞CR1、紅細胞CD59、CD4＋CD25＋Treg、CD4＋CD25＋CD127-Treg明顯升高（P＜0.05或P＜0.01），IgG、RF、ESR明顯降低（P＜0.05或P＜0.01）。其中，新風膠囊組Hb、紅細胞CD59、CD4＋CD25＋CD127-Treg較對照組升高（P＜0.05或P＜0.01）。

3 新風膠囊改善RA肺功能的實驗研究

3.1 新風膠囊對AA大鼠足跖腫脹度、關節(jié)炎指數的影響 將大鼠隨機分為5組：正常對照（NC）組，模型對照（MC）組，甲氨喋呤（MTX）對照組，雷公藤多苷片（TPT）對照組，新風膠囊（XFC）治療組，每組24只。除NC組外，向每只動物右后足跖皮內注射FCA 0.1 ml致炎，復制成AA模型，造模成功后分別于致炎前、給藥前、末次給藥后1 h測量各組大鼠右后足容積；致炎后第12天開始觀察并計錄各組大鼠關節(jié)炎指數。觀察各組大鼠足跖腫脹度、關節(jié)炎指數和肺功能的變化。結果顯示［21-23］，與MC組相比，XFC可明顯減抑制模型大鼠的足跖腫脹程度，降低關節(jié)炎指數；提高大鼠體質量。

3.2 新風膠囊對AA大鼠肺功能的影響 末次用藥24h后，各組隨機取大鼠，用小動物肺功能儀測定大鼠肺功能。測定指標有FVC、FEV1、FEV1／FVC、FEF25、FEF50、FEF75、MMF、PEF等。觀察各組大鼠肺功能的變化。結果發(fā)現［21-26］，與MC組相比，MTX 組FEF25升高（P＜0.05）；TPT組FVC、FEF25、FEF50、FEF75、MMF、PEF升高（P＜0.05或P＜0.01），FEV1／FVC明顯降低（P＜0.05）；XFC組FVC、FEF25、FEF50、FEF75、MMF、PEF均顯著升高（P＜0.01）。與MTX組比較，XFC組FVC、FEF25、FEF50、FEF75、MMF、PEF均明顯升高（P＜0.05或P＜0.01）；與TPT組比較，XFC組FVC、FEF25、FEF50、FEF75、MMF明顯升高（P＜0.05或P＜0.01）。XFC組與NC組之間比較肺功能參數差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3.3 新風膠囊對AA大鼠血清細胞因子的影響末次用藥24 h后，用10%水合氯醛腹腔注射麻醉，行腹主動脈采血，離心，取上清液，采用ELISA法測定腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素（IL）1β、IL-4、IL-10、γ干擾素（IFN-γ），以IFN-γ與IL-4含量的比值作為Th1／Th2。觀察各組大鼠血清細胞因子的變化。結果顯示［23］，與NC組相比，MC組大鼠血清中TNF-α、IL-1β、Th1／Th2細胞明顯升高，而IL-4、IL-10明顯降低（P＜0.01）。與MC組比較，各治療組大鼠血清TNF-α、IL-1β、Th1／Th2細胞降低，血清IL-4、IL-10升高（P＜0.05或P＜0.01）。與MTX組比較，XFC組Th1／Th2細胞降低，IL-10升高（P＜0.05）；與TPT組比較，XFC組與之差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3.4 新風膠囊對AA大鼠肺部高分辨率CT （HRCT）的影響 NC組大鼠肺輪廓清晰，肺紋理分布、肺小葉間隔、間質及小葉結構正常，胸膜正常，血管支氣管束走行自然，邊緣銳利，并且由內向外逐漸分支而細。MC組大鼠肺輪廓欠清晰，肺部血管影擴張，邊緣模糊且不規(guī)則，兩肺有索條狀密度增高影，鄰近胸膜輕度肥厚。MTX組大鼠肺部可見沿著肺紋理分布的斑片狀密度增高影，肺血管紋理模糊，邊緣不清楚。TPT組大鼠兩肺可見多發(fā)性結節(jié)狀及斑片狀密度增高影，境界欠清晰。XFC組大鼠肺輪廓清晰，肺紋理分布均勻，部分肺組織顯示斑點狀密度增高影［24］。

3.5 新風膠囊對AA大鼠肺泡Ⅱ型細胞、肺組織病理的影響 末次用藥24 h后，觀察各組大鼠肺泡Ⅱ型細胞、肺組織病理的變化。XFC組大鼠肺部影像學改變明顯輕于模型對照組、MTX組、TPT組；XFC組電鏡下肺泡Ⅱ型細胞結構完好，線粒體大部完好，少數線粒體輕度腫脹，少數板層小體有排空現象，優(yōu)于模型組。光鏡下肺內細支氣管黏膜纖毛柱狀上皮大部完好，黏膜內及黏膜下見少數淋巴細胞及泡沫細胞浸潤，肺泡大部結構完整，無破壞，部分肺泡間隔內見少量灶性泡沫細胞及淋巴細胞，肺組織病理學改變均明顯輕于模型對照組及雷公藤組［27］。

3.6 新風膠囊對AA大鼠肺組織TGF-β1／Smads的影響 結果顯示［25］，與正常組比較，模型組肺泡炎積分及肺組織TGF-β1、Smad3表達明顯升高；肺組織Smad7表達明顯降低。與模型組相比，MTX組、TPT組、XFC組肺泡炎積分及肺組織TGF-β1、Smad3表達明顯降低（P＜0.01）。

3.7 新風膠囊對AA大鼠肺組織Notch信號傳導通路的影響 與模型組相比，XFC組大鼠肺組織Notch1、Jagged1、Jagged2 mRNA升高，Notch3、Notch4、Delta1 mRNA降低。與MTX組相比，XFC組Notch1、Jagged1mRNA升高（P＜0.05或P＜0.01）［26］。

3.8 新風膠囊對AA大鼠外周血調節(jié)T細胞、肺組織Foxp3mRNA及Foxp3蛋白的影響 結果顯示［25］，與模型組相比，XFC組CD4＋CD25＋Treg、Foxp3mRNA和Foxp3蛋白表達明顯升高。與MTX組相比，XFC組CD4＋CD25＋Treg、Foxp3mRNA及Foxp3蛋白表達升高（P＜0.05）。

4 新風膠囊治療RA肺功能減退的作用機制

4.1 誘導免疫抗炎作用 新風膠囊能顯著降低AA大鼠足跖腫脹度，關節(jié)炎指數，同時改善其肺功能，說明新風膠囊通過調節(jié)細胞免疫反應，減輕關節(jié)局部及肺組織的炎性反應，加之改善微循環(huán)，促進局部供氧，促進單核巨噬細胞系統(tǒng)的功能、增強細胞免疫及體液免疫功能，降低肺組織細胞胞膜的通透性，減少炎癥滲出，降低炎性細胞對肺組織刺激，改善RA肺功能。

4.2 抑制血小板介導的炎性反應 新風膠囊通過下調血小板計數，抑制血液中血小板的過度聚集，阻止血小板-中性粒細胞間相互作用，降低血小板介導的炎性反應，從而控制體內過度的免疫反應，控制RA病情，同時減少了中性粒細胞向肺部聚集的數量，降低肺組織血管通透性，增加肺泡壁微血管開放數，提高了肺部氣體交換率，延緩肺血管炎的產生，改善RA肺功能。

4.3 調節(jié)補體免疫平衡 新風膠囊通過下調免疫球蛋白、激活C3、C4補體系統(tǒng)，上調CR1、CD59表達，調節(jié)體液免疫、細胞免疫雙重功能，抑制過亢的體液免疫，調節(jié)體內過亢的自身免疫反應，減少補體對自身細胞的攻擊損傷，促進巨噬細胞吞噬能力，降低補體系統(tǒng)對肺組織的損害，延緩或減少肺組織炎性細胞的聚集，綜合調節(jié)機體免疫功能，改善RA肺功能。

4.4 提高肺組織細胞代謝 新風膠囊通過提高骨髓對紅細胞生成素的反應，改善鐵代謝，抑制骨髓對貧血的反應、減少紅細胞壽命等各個環(huán)節(jié)的影響，使患者貧血得到改善，進一步上調和刺激血紅蛋白的合成，改善RA患者病情。增強肺和組織之間O2和CO2的交換，提高肺泡通氣、換氣功能，提高肺部氣體交換率，改善肺組織局部血流供應和血液循環(huán)，改善RA患者肺功能。

4.5 維持細胞因子免疫平衡 新風膠囊通過下調TNF-α、IL-1β、IL-6，上調IL-4、IL-10的表達，調節(jié)Th1／Th2細胞平衡，調節(jié)細胞因子和趨化因子網絡，抑制細胞因子的促炎效應，增強其抗炎效應，降低肺組織細胞膜的通透性，減少炎性介質對肺組織細胞的損傷，從而延緩對肺和關節(jié)等組織臟器的損傷。

4.6 激活TGF-β1／Smads信號通路 新風膠囊通過上調Smad7蛋白的表達，下調TGF-β1、Smad3蛋白的表達，調控TGF-β1／Smads信號通路，降低纖維原細胞分化、增殖和積聚，抑制基質蛋白酶沉積，抑制肺組織局部成纖維細胞的大量增殖，阻止炎性反應的持續(xù)發(fā)生，抑制免疫復合物在肺組織中的沉積，阻止了炎性反應的持續(xù)，降低肺泡炎性反應。

4.7 調控Notch信號傳導通路 新風膠囊通過上調Notch1、Jagged1、Jagged2的表達，下調Notch3、Notch4、Delta1的表達，調節(jié)Notch信號傳導通路表達，調控T淋巴細胞發(fā)育和激活T細胞，調節(jié)肺T細胞的免疫應答能力，抑制呼吸道、肺泡上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞及肺間質細胞的進一步增殖分化，降低肺組織的損傷，提高肺泡表面張力，降低肺泡萎陷和基底膜增厚程度。

4.8 增強調節(jié)性T細胞的表達 新風膠囊通過上調外周血CD4＋CD25＋Treg、CD4＋CD25＋CD127-Treg和肺組織FoxP3表達，促進調節(jié)性T細胞的發(fā)育、增殖、分化，維持外周免疫耐受，維持體內的免疫穩(wěn)態(tài)，調控細胞因子的分泌，抑制淋巴細胞、中性粒細胞浸潤和炎性介質的過度分泌，降低炎癥對肺（或關節(jié)）組織器官的刺激，降低免疫復合物的沉積，從而改善關節(jié)癥狀和肺部病變，提高RA肺功能。

總之，RA肺功能損傷與“脾氣虧虛”有關，脾虛在RA肺功能降低中占重要作用，中藥新風膠囊不但能改善RA本身固有關節(jié)癥狀，還能明顯改善RA肺功能損傷患者肺部癥狀和全身癥狀，且明顯提高患者肺功能水平。因此，采用“健脾化濕通絡”治法也將為RA肺功能降低治療提供新的途徑和思路。

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R593.22

A

10.3969／J.issn.1672-6790.2014.01.039

2013-09-06）

國家科技支撐計劃課題（2012BA126B02）；國家自然科學基金（81173211）；國家中醫(yī)藥重點學科中醫(yī)痹病學建設項目（國中醫(yī)藥發(fā)［2009］30號）；安徽省科技廳科研計劃項目（09020304046）；安徽省衛(wèi)生廳中醫(yī)藥科研項目（2009ZY05）；安徽現代中醫(yī)內科應用基礎與開發(fā)研究省級實驗室建設項目（科條〔2008〕150號）；安徽中醫(yī)學院科技創(chuàng)新團隊項目（2010TD005）。

劉健，博士，教授，博士生導師，Email：liujianahzy＠126.com