向旭

淳安縣中醫(yī)院病區(qū)藥房，浙江杭州311700

中藥藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究進(jìn)展

向旭

淳安縣中醫(yī)院病區(qū)藥房，浙江杭州311700

本文就單味中藥和復(fù)方中藥在指標(biāo)性成分、有效成分、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)等方面進(jìn)行分析與探討，可嘗試將將一些新型技術(shù)運(yùn)用到中藥藥動(dòng)學(xué)的研究中使中藥藥動(dòng)學(xué)向更深、更廣的層面拓展，為中藥藥動(dòng)學(xué)及中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的深入研究提供參考。

中藥藥物；代謝；動(dòng)力學(xué)

藥物動(dòng)力學(xué)的研究成果已在開發(fā)研制新藥，篩選療效更高,毒副作用更低的藥物,調(diào)整用藥方案等方面發(fā)揮著重要作用。中藥藥物代謝動(dòng)力學(xué)是研究單味或復(fù)方中藥在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄情況，對(duì)闡明中藥復(fù)方的組方原理和作用機(jī)理，促進(jìn)臨床合理用藥等具有重要意義[1]，也為中西藥配伍使用提供了良好的依據(jù)。本文就近幾年的中藥藥動(dòng)學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)單的述評(píng)。

1 中藥藥動(dòng)學(xué)的研究階段

中藥藥動(dòng)學(xué)的研究過程大體可以分成以下三個(gè)階段[2]。

第一階段，為建國(guó)至上世紀(jì)70年代，主要為中藥活性成分的體內(nèi)研究。

第二階段，自20世紀(jì)80年代初至80年代末，其間中藥藥物動(dòng)力學(xué)有了迅速的發(fā)展。主要表現(xiàn)在：房室模型擬合已廣泛應(yīng)用于藥-時(shí)數(shù)據(jù)的解析和參數(shù)計(jì)算；高度靈敏、特異的微量分析技術(shù)的應(yīng)用，從而使體液藥物濃度的測(cè)定水平大大提高；研究方法的創(chuàng)新—主要是毒理效應(yīng)法與藥理效應(yīng)法在研究中藥藥物動(dòng)力學(xué)中的運(yùn)用。

第三階段，自1990年至現(xiàn)在，中藥藥物動(dòng)力學(xué)研究出現(xiàn)生機(jī)勃勃的大好局面，中藥藥物動(dòng)力學(xué)已初具規(guī)模，主要表現(xiàn)在：中藥復(fù)方制劑的廣泛研究；新的理論、學(xué)說以及新觀點(diǎn)的出現(xiàn)推動(dòng)中藥藥動(dòng)學(xué)向更高水平邁進(jìn)；藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合模型的提出使中藥藥動(dòng)學(xué)研究水平向更大的廣度和深度發(fā)展。

2 中藥藥動(dòng)學(xué)的研究方法

中藥藥動(dòng)學(xué)的研究方法可以分為血藥濃度法和生物效應(yīng)法[3-4]，Li Y[5]用高效液相色譜測(cè)定復(fù)方制劑川芎酸棗仁湯在大鼠體內(nèi)的血漿濃度，結(jié)果表明該方法能成功應(yīng)用于大鼠口服川芎酸棗仁湯后的藥動(dòng)學(xué)研究。其中的生物效應(yīng)法又包括了藥理效應(yīng)法、藥物積累法及微生物指標(biāo)法等三種。針對(duì)血藥濃度法和生物效應(yīng)法兩者相比較而言，前者有著較完整的理論體系，可精確化各個(gè)參數(shù)是其顯著的優(yōu)勢(shì)。中藥復(fù)方成分復(fù)雜,有效成分難以確定,采用生物效應(yīng)法研究.雖然有不足之處,但是更能體現(xiàn)中醫(yī)的整體觀.因此，仍有必要對(duì)這兩類方法進(jìn)行深入的探討。

3 單味中藥的藥動(dòng)學(xué)研究

3.1 單味中藥指標(biāo)性成分的研究

隨著科技的發(fā)展，新技術(shù)的應(yīng)用，極大地推動(dòng)了中藥藥動(dòng)力學(xué)的發(fā)展。分光光度法、色譜法、高效毛細(xì)管電泳、免疫法、微生物法以及聯(lián)用技術(shù)等都普遍運(yùn)用于單味中藥的研究中炎彬等[6]用熒光分光光度法、反相高效液相法分別測(cè)定了給藥后不同時(shí)間點(diǎn)葛根黃酮及其葛根素在正常和腦缺血再灌注大鼠體內(nèi)的血藥濃度。結(jié)果表明，葛根黃酮及葛根素動(dòng)力學(xué)均呈一室開放模型。正常和腦缺血再灌注狀態(tài)下，葛根黃酮的t1/2分別為(34.3±11.8)和(43.7± 24.1)min；葛根素的t1/2分別為(11.6±1.2)和(15.8±2.1)min。Sun S等[7]采用高效液相色譜法測(cè)定川芎中阿魏酸在人體的血藥濃度，以O(shè)DS為固定相，甲醇-水-冰醋酸(40:59.7:0.3)為流動(dòng)相，患者的血

清樣本用水沸法進(jìn)行預(yù)處理，再測(cè)定阿魏酸在人體的血藥濃度。結(jié)果表明該方法準(zhǔn)確，可靠，能為臨床用藥提供依據(jù)。

3.2 同一種有效成分的不同研究方法

隨著新技術(shù)的運(yùn)用，同一種藥物可以用不同的方法研究其在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)，如川芎嗪（Ligustrazine,tetramethylpyrazine，TMP）、沒食子酸丙酯（PG）都是被多種方法進(jìn)行體內(nèi)研究的物質(zhì)。杜貴友等[8]用HPLC法、[3H]標(biāo)記法及紫外分光光度法三種不同的方法分別測(cè)定小鼠血中PG，計(jì)算出的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)有明顯差異，紫外分光光度法較[3H]標(biāo)記法所測(cè)的PG分布及消除相半衰期要短得多；紫外分光光度法測(cè)定PG在275nm處有一最大吸收峰，與HPLC在270nm的最大吸收峰接近，但所測(cè)分布及消除相半衰期較HPLC法的要長(zhǎng)的多，其原因很可能是PG代謝產(chǎn)物的量的不同和動(dòng)物種屬的差異；用HPLC只測(cè)定PG原型在血中消除的速度，排除了代謝產(chǎn)物的干擾，因此，用不同方法所測(cè)PG的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)有明顯的差異。

4 復(fù)方中藥的研究

4.1 中藥復(fù)方中某一有效成分的研究

中藥及其復(fù)方制劑成分復(fù)雜，只有少量成分能進(jìn)入生物體內(nèi)，但是可以通過對(duì)相關(guān)藥物成分進(jìn)行藥動(dòng)研究，進(jìn)而了解藥物在體內(nèi)的代謝過程。例如，宋金春等[9]研究中藥復(fù)方生化湯的藥動(dòng)學(xué)是以阿魏酸為指標(biāo)性成分的，其先用沸水浴法去除血漿蛋白質(zhì)后用RP-HPLC直接測(cè)定阿魏酸(FA)的方法，求算出生化湯來源FA的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。鄭春英等[10]以綠原酸為指標(biāo)性成分研究中藥復(fù)方泌炎康膠囊在家兔體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化，研究表明泌炎康膠囊中綠原酸在家兔體內(nèi)的吸收為一室模型一級(jí)吸收。

4.2 復(fù)方配伍的藥動(dòng)學(xué)研究

中藥復(fù)方是在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，采用“君臣佐使”的組方原則和根據(jù)藥物的“七情和合”的配伍理論，臨床辨證論治，組合而成。同一種藥物在不同的處方中，所起的治療作用并不相同。所以同一味中藥成分的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)會(huì)受很多因素影響，這是中藥與西藥最明顯的不同之處。其可能表現(xiàn)為某種成分的吸收速率、吸收程度以及消除速率等等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的改變。陰健等人[11]開展了黃芩苷以及其在針劑清開靈注射液中的藥代動(dòng)力學(xué)研究，實(shí)驗(yàn)顯示黃芩苷40 mg/kg靜脈給藥后，在兔體內(nèi)符合三室開放模型，給予清開靈注射液后，黃芩苷的血藥濃度經(jīng)計(jì)算機(jī)自動(dòng)擬合符合二室模型。單一的使用黃芩苷和其在中藥復(fù)方中使用，所發(fā)生的房室模型的轉(zhuǎn)變，被認(rèn)為是因?yàn)榍彘_靈注射液中的梔子、膽酸等成分影響了黃芩苷的體內(nèi)過程，但在兩種不同條件下的統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)無明顯變化。吳立軍等[12]證實(shí)給大鼠灌服參附湯后，烏頭堿類生物堿卡米查林(carmichaeline)、塔拉胺(talatisamine)、附子靈(fuziline)以原型形式被吸收，人參皂苷經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌代謝后以代謝物compoumdK形式吸收進(jìn)入體內(nèi)。

4.3 中西藥配伍對(duì)藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)的影響

隨著醫(yī)藥行業(yè)的不斷發(fā)展及臨床用藥的日趨多樣化，中藥配伍西藥的用法在臨床上越來越普遍。王劍虹等[13]總結(jié)了中藥與西藥配伍使用對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響。藥動(dòng)學(xué)的相互作用包括三個(gè)方面：

①吸收方面主要為影響藥物的透膜吸收和影響藥物胃腸穩(wěn)定性。影響藥物透膜吸收的是中藥中的某些成分如鞣質(zhì)、藥用炭、生物堿、果膠及金屬離子等，它們易與西藥特別是固體形式口服的西藥結(jié)合或吸附，可導(dǎo)致某些藥物作用下降。中藥中含有某些重金屬或金屬離子，當(dāng)與一些具有還原性的西藥配伍使用時(shí)，會(huì)生成不溶性絡(luò)合物或螯合物，影響藥物胃腸穩(wěn)定性甚至造成毒副反應(yīng)或生物效應(yīng)的降低。②分布方面主要是影響藥物與血漿蛋白結(jié)合、組織結(jié)合。如繡球菊屬植物的和黑柳，可取代與血漿蛋白高結(jié)合率的西藥如華法林與血漿蛋白結(jié)合，從而降低華法林的血漿蛋白結(jié)合率，影響藥物療效。中西藥配伍使用后，藥物的血藥濃度有所變化，從而也會(huì)影響藥物組織結(jié)合。銀杏葉與地高辛合用促進(jìn)主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，使地高辛的游離血藥濃度明顯上升，易造成中毒，因此，臨床上兩者聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)適度降低地高辛劑量，并進(jìn)行血藥濃度的監(jiān)測(cè)。③中西藥配伍時(shí)會(huì)影響藥酶的活性，從而影響藥物在體內(nèi)代謝，主要為酶促反應(yīng)和酶抑反應(yīng)。④排泄方面主要是增加和減少排泄作用。徐慶等[14]采用RP-HPLC法，檢測(cè)黃芩和黃芪與左氧氟沙星(LVFX)配伍給予志愿者后在尿中的排泄量，計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。研究結(jié)果表明，黃芪與LVFX共同服用其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的各項(xiàng)指標(biāo)與單服LVFX相比無顯著差異(P＞0.05)。表明黃芪對(duì)LVFX在尿中排泄無影響，沒有改變LVFX經(jīng)腎臟的排出速率，可配伍使用。而黃芩與LVFX共同服用時(shí)，其尿藥排出總量(Xu)和排泄分?jǐn)?shù)(P%)與單用LVFX相比，有非常顯著性差異，LVFX累積尿排出量由(177.62±11.31)mg下降至(149.4±18.65)mg (P＜0.01)，排泄分?jǐn)?shù)由(88.81±5.66)%下降至(74.7±9.32)%(P＜0.01)。表明黃芩對(duì)LVFX在尿中排泄有一定的影響。

國(guó)外對(duì)中藥藥動(dòng)學(xué)也有一定的研究，如Tsai P[15]用高效液相色譜法測(cè)定黃連在大鼠血、肝、膽中的濃度，結(jié)果表明黃連可能在肝臟代謝,經(jīng)肝膽排泄。

無論是單味中藥還是復(fù)方中藥，所含成分均較復(fù)雜，其在生物體內(nèi)療效的發(fā)揮均是多種成分共同作用的結(jié)果，目前對(duì)中藥藥物動(dòng)力學(xué)的研究只是很膚淺、很局限的一部分，今后可以考慮嘗試將一些新型技術(shù)如指紋圖譜等運(yùn)用到中藥藥動(dòng)學(xué)的研究中.使中藥藥動(dòng)學(xué)向更深、更廣的層面拓展。

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Progress in research of traditional Chinese medicine pharmacokinetics

XIANG Xu
Pharmacy,Chunan County Chinese medicine hospital ward,Zhejiang 311700，China

The research model and methodology in the past few years,traditional Chinese medicine,on one or several components of compound preparation of Chinese herbs,including an index of components,and provide reference for traditional Chinese medicine in-depth studies and pharmacodynamic material basis of Chinese materia medica.

Of traditional Chinese medicine;Metabolism;Kinetics

R969

A

1672-5654（2014）10（a）-0194-03

2014-07-18）

向旭（1982-），女，漢族，浙江淳安，本科，中藥師，主要從事藥房調(diào)劑工作。