韓繼明 何靜子 付東閣

1.延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西延安716000；2.延安大學(xué)體育學(xué)院，陜西延安716000

凝集素與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

韓繼明1何靜子1付東閣2

1.延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西延安716000；2.延安大學(xué)體育學(xué)院，陜西延安716000

凝集素（CLU）在腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展過程中起重要的抗腫瘤細(xì)胞壞死和抗凋亡作用，腫瘤細(xì)胞中不同亞型的CLU表達(dá)水平與腫瘤細(xì)胞的侵襲能力相關(guān)，腫瘤的發(fā)生發(fā)展與分泌型CLU（sCLU）過表達(dá)和核型CLU（nCLU）缺失有關(guān)。它們?cè)谀[瘤組織中都有異常的表達(dá)，可作為多種惡性腫瘤和癌前病變的早期檢測(cè)標(biāo)志物，也可作為腫瘤預(yù)后評(píng)價(jià)的參考指標(biāo)。本文將CLU與腫瘤關(guān)系的研究做一綜述。

凝集素；癌癥；抵抗治療；細(xì)胞凋亡

凝集素（Clusterin，CLU）是普遍存在于大多數(shù)組織和生理體液中的一種高度保守的異源二聚體硫酸化糖蛋白，廣泛參與免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞黏附、細(xì)胞與細(xì)胞基質(zhì)間的相互作用、細(xì)胞分化及轉(zhuǎn)化調(diào)控、細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)、DNA的修復(fù)、脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)等多項(xiàng)重要的機(jī)體活動(dòng)。CLU是一個(gè)單拷貝的基因，包含9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子，到現(xiàn)在為止，至少存在3種相關(guān)的蛋白質(zhì)亞型。目前研究的CLU主要有2種亞型：分泌型CLU（secreted CLU，sCLU）和核型CLU（nuclearCLU，nCLU）[1]。sCLU是一種多功能的ATP-獨(dú)立分子伴侶，以前被稱為載脂蛋白J、睪酮抑制前列腺信息/信使－2、硫酸糖蛋白2、分泌蛋白40、補(bǔ)體溶解抑制因子、電離輻射誘導(dǎo)蛋白-8、糖蛋白80或者糖蛋白Ⅲ。腫瘤組織中CLU的表達(dá)增加可能是腫瘤自我保護(hù)機(jī)制中sCLU蛋白的一種應(yīng)激反應(yīng)，sCLU由此可能參與腫瘤發(fā)生、演進(jìn)、獲得性耐藥等多種重要機(jī)制的調(diào)控。nCLU由于選擇性剪切缺少保守的外顯子1和外顯子2，nCLU最初合成時(shí)為nCLU的前體蛋白（precursorof nu-clear Clusterin，pnCLU）。與sCLU相比，pnCLU缺少能與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合的引導(dǎo)肽，導(dǎo)致其不能裂解為α鏈和β鏈，以及被進(jìn)一步的糖基化，在人和嚙齒類動(dòng)物的細(xì)胞質(zhì)中以一種無活性的狀態(tài)存在[1]。CLU在多種病理、生理過程中都發(fā)揮著重要的作用，目前是一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。本文將CLU與癌癥的關(guān)系綜述如下：

1 CLU與細(xì)胞的關(guān)系

近期研究表明，CLU不但參與促進(jìn)細(xì)胞存活、耐藥和腫瘤的發(fā)展，也參與細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)基因的模型中，以CLU為靶點(diǎn)的治療可阻斷其過度表達(dá)，從而增加光感受器的死亡，CLU蛋白有相反的功能[2]。sCLU是一種細(xì)胞保護(hù)的分子伴侶，類似于促存活因子，參與細(xì)胞碎片的清除和促進(jìn)吞噬的作用，sCLU能夠保護(hù)細(xì)胞免受刺激，包括輻射、放療、細(xì)胞毒性、化療及生物制劑[2]。目前，sCLU的作用機(jī)制還沒有完全闡明，是一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。sCLU還能與各種各樣的生物配體綁定，這一特性與熱休克因子1（HSF-1）相關(guān)。一個(gè)新興的觀點(diǎn)是：sCLU的功能與小分子熱休克蛋白的分子伴侶功能相似，當(dāng)細(xì)胞受到應(yīng)激時(shí)其蛋白質(zhì)的構(gòu)象穩(wěn)定[3]。sCLU在抑制蛋白質(zhì)沉淀方面的功能比熱休克蛋白的能力強(qiáng)[3]。nCLU堆積在細(xì)胞核中，可能參與誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡[4]。所以，在細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡中nCLU與sCLU起著不同的作用，sCLU好比于促存活因子，nCLU卻是促凋亡因子。因此，CLU和腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。

CLU是熱休克蛋白的功能性同系物，CLU的分子伴侶活性能改變多種不同蛋白質(zhì)的非晶態(tài)和纖維聚合。CLU抑制應(yīng)激蛋白的聚合主要是通過綁定非蛋白質(zhì)暴露在外的疏水區(qū)，形成可溶性、分子量高的復(fù)合物[2]。sCLU通過折疊途徑參與蛋白質(zhì)的無定型聚合。研究發(fā)現(xiàn)，sCLU能夠抑制線粒體的凋亡主要是通過抑制p53激活壓力信號(hào)和穩(wěn)定Ku70-Bax胞質(zhì)蛋白，復(fù)雜的抑制Bax的活化[5]。sCLU可以降低Bcl-2家族成員的發(fā)病率，抑制Ku70/Bax復(fù)合物的形成和Bax的激活[5]。此外，sCLU可以提高蛋白激酶磷酸化水平和細(xì)胞的存活率[7]。近年研究表明[7]，CLU具有細(xì)胞保護(hù)的作用。因此，CLU作為細(xì)胞保護(hù)作用的分子伴侶越來越多地引人注目。

2 CLU與不良預(yù)后

CLU在多種腫瘤中，例如乳腺癌、肺癌、膀胱癌、腎癌和前列腺癌等都有表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，在惡性腫瘤的發(fā)展以及轉(zhuǎn)移時(shí)，nCLU也會(huì)向sCLU轉(zhuǎn)化[2]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌中，其表達(dá)水平與生存期相關(guān)[7-8]。在宮頸癌中，患者化療[9]和放療[10]后的不良反應(yīng)也與sCLU的表達(dá)有關(guān)。CLU的表達(dá)是預(yù)測(cè)浸潤(rùn)性宮頸癌患者接受根治性手術(shù)治療和輔助化療后化療敏感性及生存期的一個(gè)重要指標(biāo)[11]。在卵巢癌中，CLU不但是檢測(cè)的標(biāo)志物，還和患者的預(yù)后不良及生存率相關(guān)[12]。在膀胱癌中，CLU也與病情的發(fā)展有關(guān)[13]。sCLU的表達(dá)與乳腺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移相關(guān)，這也為乳腺癌的治療提供了一個(gè)有價(jià)值的治療方法[14]。前列腺癌中sCLU也有明顯的升高[15]。因此，CLU可能成為一個(gè)治療腫瘤的新的靶點(diǎn)。

3 CLU與腫瘤的治療

CLU與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移的關(guān)系密切。目前，在多種腫瘤（膀胱癌、乳腺癌、肝癌、腎癌和胰腺癌）中專門針對(duì)CLU進(jìn)行了一系列的研究[17]。sCLU是一種細(xì)胞保護(hù)的分子伴侶，在抗癌治療后會(huì)引起過度的表達(dá)，進(jìn)而引起抵抗治療；nCLU可以誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡。目前，在惡性腫瘤的治療中以CLU為靶點(diǎn)的研究有很多。研究表明[18]，對(duì)前列腺癌進(jìn)展期患者采用CLU反義寡核苷酸（OGX-011）與多西紫杉醇聯(lián)用治療，能有效抑制患者的病情，檢測(cè)表明，血清中CLU的表達(dá)水平與患者的生存期有關(guān)。用OGX-011抑制CLU，可以增強(qiáng)體內(nèi)外肺癌細(xì)胞對(duì)放療的敏感性[18]。OGX-011可能通過影響癌細(xì)胞的凋亡和存活而提高放療和化療的敏感性。通過抑制CLU的表達(dá)和應(yīng)激反應(yīng)可以提高多種抗癌療法的功效[19]。在多種癌癥的臨床異種移植模型中，如前列腺癌、肺癌、腎癌、乳腺癌等，抑制CLU的表達(dá)可以增加細(xì)胞的凋亡[20]。在乳腺癌的治療中發(fā)現(xiàn)，敲除sCLU可能提供更有價(jià)值的治療方法[14]，因?yàn)樵谀[瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過程中sCLU發(fā)揮著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌中，肝細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移可能是sCLU通過誘導(dǎo)上皮間質(zhì)的轉(zhuǎn)化所導(dǎo)致，這有可能成為肝癌治療的新靶點(diǎn)[21]。sCLU可能成為惡性腫瘤治療的新靶點(diǎn)。有研究顯示，nCLU可以抑制前列腺癌的轉(zhuǎn)移以及浸潤(rùn)，主要是因?yàn)閚CLU能夠促進(jìn)細(xì)胞的凋亡，通過降低基質(zhì)金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）的活性以及干擾細(xì)胞支架的成分；提示提高nCLU的表達(dá)、降低sCLU的表達(dá)可以有效控制前列腺癌的發(fā)展[22]。通過實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，在人肺腺癌細(xì)胞中上調(diào)nCLU的表達(dá)可以明顯抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，表明在惡性腫瘤的治療中nCLU可以作為新的靶點(diǎn)[23]。綜上，在惡性腫瘤的治療中，CLU成為新的治療靶點(diǎn)。

目前，已經(jīng)超過300例癌癥患者接受了OGX-011的一期和二期臨床試驗(yàn)。在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，OGX-011對(duì)癌癥的治療有一定的效果，OGX-011和順鉑等藥物聯(lián)合使用治療效果更加明顯[24]。

4 結(jié)論

總之，CLU與腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展以及患者的預(yù)后密切相關(guān)。CLU是腫瘤治療的新靶點(diǎn)，受到越來越多的關(guān)注。目前OGX-011的一期和二期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，正在進(jìn)行三期和四期臨床試驗(yàn)，這為惡性腫瘤的治療開辟了一條新途徑，越來越受到人們的關(guān)注。

[1]段存明，焦爽，李筠.Clusterin基因的研究進(jìn)展[J].中國(guó)海洋大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，43（2）：28-35.

[2]馬曉，李鶴成.Clusterin在惡性腫瘤治療中的研究進(jìn)展[J].腫瘤，2013，34（2）：368-371.

[3]Amina Z，Martin G.Small heat shock proteins in cancer therapy and prognosis[J].The International Journal of Biochemistry&Cell Biology，2012，44：1646-1656.

[4]Criswell T，Klokov D，Beman M，et al.Repression of IR-inducible clusterin expression by the p53 tumor suppressor protein[J].Cancer Biol Ther，2003，2（4）：372-380.

[5]Trougakos IP，Lourda M，Antonelou MH，et al.Intracellular clusterin inhibits mitochondrial apoptosis by suppressing p53-activating stress signals and stabilizing the cytosolic Ku70-Bax protein complex[J]. Clinical Cancer Research，2009，15：48-59.

[6]Ammar H，Closset JL.Clusterin activates survival through the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway[J].Journal of Biological Chemistry，2008，28（28）：51-61.

[7]Kevans D，F(xiàn)oley J，Tenniswood M，et al.High clusterin expression correlates with a poor outcome in stageⅡcolorectal cancers[J].Cancer Epidemiology Biomarkers&Prevention，2009，18（39）：3-9.

[8]Redondo M，Rodrigo I，Alcaide J，et al.Clusterin expression is associated with decreased disease-free survival of patients with colorectal carcinomas[J].Histopathology，2010，56（93）：2-6.

[9]Watari H，Kanuma T，Ohta Y，et al.Clusterin expression inversely correlates with chemosensitivity and predicts poor survival in patients with locally advanced cervical cancer treated with cisplatin-based neoadjuvant chemotherapy and radical hysterectomy[J].Pathology Oncology Research，2010，16（3）：45-52.

[10]Watari H，Kinoshita R，Han Y，et al.Prognostic significance of clusterin expression in advanced-stage cervical cancer treated with curative intended radiotherapy[J].International Journal of Gynecological Cancer，2012，22（3）：465-470.

[11]Watari H，Kanuma T，Ohta Y，et al.Clusterin expression inverselycorrelates with chemosensitivity and predicts poor survival in patients with locally advanced cervical cancer treated with cisplatinbased neoadjuvant chemotherapy and radical hysterectomy[J].Pathol Oncol Res，2010，16（3）：345-352.

[12]Yang GF，Li XM，Xie D.Overexpression of clusterin in ovarian cancer is correlated with impaired survival[J].International Journal of Gynecological Cancer，2009，19（8）：1342-1346.

[13]Ekici S，Eroglu A，Dogan Ekici AI，et al.Clusterin immunoreactivity as a predictivefactor for progression of non-muscle-invasive bladder carcinoma[J].Urologica Internationalis，2011，86（1）：31-35.

[14]Niu Z，Li X，Hu B，et al.Small interfering RNA targeted to secretory clusterin blocks tumor growth，motility，and invasion in breast cancer[J]. Acta Biochim Biophys Sin（Shanghai），2012，44（12）：991-998.

[15]Lenferinka E，Cantin C，Nantel A，et al.Transcriptom profiling of a TGF-beta-induced of a TGF-beta-induced epithelial-to-mesenchymal transition reveals extracellular clusterin as a target for therapeutic antibodies[J].Oncogene，2010，29（6）：831-844.

[16]Cao C，Shinohara ET，Li H，et al.Clusterin as a therapeutic target for radiation sensitization in a lung cancer model[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2005，63（4）：1228-1236.

[17]Saad F，Hotte S，North S，et al.Randomized phaseⅡtrial of custirsen（ogx-011）in combination with docetaxel or mitoxantrone as second-line therapy in patients with metastatic castrate-resistant prostate cancer progressing after first-line docetaxel：CUOG trial P-06c[J].Clin Cancer Res，2011，17（17）：5765-5773

[18]李鶴成，相加慶，張亞偉.抗clusterin反義核苷酸治療提高肺癌H460細(xì)胞放射敏感性的實(shí)驗(yàn)研究[J].腫瘤，2007，27（1）：22-25.

[19]Lamoureux F，Thomas C，Yin MJ，et al.Clusterin inhibition using OGX-011 synergistically enhances Hsp90 inhibitor activity by suppressing the heat shock response in castrate resistant prostate cancer[J]. Cancer Research，2011，71（17）：5838-5842.

[20]Zoubeidi A，Chi K，Gleave M.Targeting the cytoprotective chaperone，clusterin，for treatment of advanced cancer[J].Clinical Cancer Research，2010，16：1088-1093.

[21]Wang C，Kang X.Tumor-derivedsecretory clusterin induces epithelial-mesenchymal transition and facilitates hepatocellular carcinoma metastasis[J].Int J Biochem Cell Biol，2012，44（12）：2308-2320.

[22]Moretti RM，Mai S，Montaqnani MM，et al.Molecular mechanisms of the antimetastatic activity of nuclear clusterin in prostate cancer cells[J].Int J Oncol，2011，39（1）：225-234.

[23]劉士磊，陳海泉，李宗海，等.上調(diào)核型Clusterin基因?qū)549細(xì)胞生物學(xué)行為的影響[J].腫瘤，2010，30（2）：91-94.

[24]Laskin JJ，Nicholas G，Lee C，et al.PhaseⅠ/Ⅱtrial of custirsen（OGX-011），an inhibitor of clusterin，in combination with a gemcitabine and platinum regimen in patients with previously untreated advanced non-small cell lung cancer[J].Journal of Thoracic Oncology，2012，7（3）：579-585.

Research progress of relationship between clusterin and cancer

HAN Jiming1HE Jingzi1FU Dongge2
1.Yan'an University School of Medicine,Shaanxi Province,Yan'an716000,China;2.Yanan University Sports Institute,Shaanxi Province,Yan'an716000,China

Clusterin(CLU)plays important role in anti-tumor necrosis and anti-apoptosis in the process of tumor occurrence and progress.Different subtypes of CLU expression levels in cancer cells are correlated with the invasion ability of tumor cells.The occurrence and development of tumor are correlated with the sCLU overexpression and nCLU deficiency.They have abnormal expression in tumor tissue,can be used as early detection markers of a variety of malignant tumor and precancerous lesions,also can be used as the reference indexes for evaluation of prognosis of tumor. This paper summarizes the relationship between CLU and cancer.

Clusterin;Cancer;Treatment resistance;Apoptosis

R734

A

1673-7210（2014）10（b）-0162-03

2014-06-22本文編輯：程銘）

陜西省教育廳專項(xiàng)科研計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)11JK0022）。

韓繼明（1965-），男，陜西延安人，碩士，副教授；研究方向：醫(yī)學(xué)心理學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)教育。