裴 媛 馬 進 李 姍(遼寧中醫(yī)藥大學，遼寧 沈陽 0032)

帕金森病(PD)是中老年常見的神經系統(tǒng)變性疾病，以黑質多巴胺(DA)能神經元的變性缺失和胞質內包涵體——路易(Lewy)小體的出現(xiàn)為病理特征，以靜止性震顫，運動遲緩，肌肉強直和姿勢步態(tài)異常為主要臨床表現(xiàn)的疾病。目前其發(fā)病機制尚不清楚，可能與遺傳因素及環(huán)境因素密切相關。左旋多巴(L-DOPA)是治療PD的最經典藥物，但有弊端。利用PD動物模型，深入探究PD的發(fā)病機制和治療方法非常必要?，F(xiàn)將近幾年來PD動物模型的研究進展綜述。

1 化學藥物模型

1.1 利血平模型 利血平被用于制作PD模型始于20世紀50年代〔1〕。腹腔注射利血平后，大鼠出現(xiàn)了少動、骨骼肌僵硬、震顫、姿勢異常等表現(xiàn)及神經末梢DA水平的顯著下降，而這種表現(xiàn)又可被L-DOPA緩解。其機制可能是利血平抑制了去甲腎上腺素能神經元末梢的再攝取，使囊泡內多巴胺以及其他兒茶酚胺類遞質耗竭所致〔2〕。模型在小鼠、兔、幾內亞豬、貓和猴等動物身上也得到驗證。該模型的最大貢獻是揭示了LDOPA為PD的治療藥物，其主要缺點在于利血平只能短暫模擬PD的癥狀，且不能完全復制PD的病理變化，該模型可用于紋狀體多巴胺替代物如L-DOPA和多巴胺激動劑的治療效果研究。

1.2 6-羥基多巴胺(6-OHDA)模型 6-OHDA的化學結構與DA相似，在腦內被誤認為神經遞質攝入到神經元內，而導致DA能神經元死亡。其作用機制有:①直接造成兒茶酚胺類神經元的損傷或通過競爭DA能神經元的攝取;②形成羥自由基造成損害;③作為線粒體呼吸鏈的阻滯劑，破壞DA能神經元的線粒體功能。它不能透過血腦屏障，須腦內注射給藥。Ungerstedt〔3〕將6-OHDA注射到大鼠腦內，成功地建立了PD模型。之后被應用于小鼠、貓、狗和猴等動物。因6-OHDA注射部位及劑量的不同，可制成不同的PD模型:完全損傷和部分損傷模型。完全損傷模型神經元多為急性壞死，呈晚期PD特征。持續(xù)小劑量單側紋狀體注射或小劑量多靶點注射，可制成早、中期部分損傷的PD模型，更接近于人類〔4〕。

該模型在生化和病理上與人類PD有很多相似之處，但未模擬出PD患者主要臨床表現(xiàn)及Lewy小體病理特征性改變。然而該模型一經問世，因鼠源容易，價格便宜，出現(xiàn)的行為改變穩(wěn)定而持久，便于觀察，而被廣泛應用;另外該藥物誘發(fā)的旋轉行為可進行量化評價，使該模型成為目前唯一一種可以對模型動物行為變化進行量化檢測的模型，而被更廣泛地應用〔5〕，是目前應用最多的PD模型之一。

1.3 去氧麻黃堿(METH)模型 METH主要作用于DA神經末梢，使DA水平明顯下降，而對黑質神經元胞體影響甚微，這與利血平相似〔6〕。目前其作用機制尚不太清楚。Sonsalla等〔7〕研究提示它可能是通過DA受體和轉運體而發(fā)揮作用。Virmani等〔8〕則認為它對DA能神經元的毒性作用可能是由過氧化亞硝酸鹽的產生為介導所致。該模型是一個急性模型，無DA能神經元及Lewy小體的病理改變，多被用于從生化和生理方面進行PD紋狀體DA水平下降的研究。

1.4 3-硝基酪氨酸(3-NT)模型 3-NT是氧化應激相對特異的標記物，包括PD在內的數(shù)種神經退行性疾病病人的腦內3-NT水平升高〔9〕。給小鼠紋狀體內注射游離型3-NT，可引起紋狀體TH陽性神經末梢減少，黑質多巴胺能神經元減少及行為學的異常，提示3-NT可導致神經退行性改變〔10〕。3-NT模型為急性模型，存在著局限性;模型中蛋白質聚集和細胞內包涵體的出現(xiàn)是否與PD有關尚不清楚。然而該模型作為氧應激PD模型，對深入探討PD發(fā)病機制和治療方法具有一定的作用。

2 生物毒性物質模型

2.1 1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)模型 MPTP是一種人工合成的海洛因中間產物，1982年美國一青年服用了被MPTP污染的藥品后，出現(xiàn)了類似PD的癥狀，尸檢證實有黑質的損傷〔11〕。MPTP呈高度脂溶性，易透過血腦屏障。MPTP進入腦內，在單胺氧化酶B(MAO-B)的作用下，轉化為甲基-苯基吡啶離子(MPP+)，MPP+具有強大的毒性作用，其化學結構與DA相似，被DA能神經元主動攝取后，通過以下:MPP+抑制線粒體復合物Ⅰ活性，阻斷線粒體氧化呼吸鏈，引起ATP的耗竭;氧自由基生成增加和自由基清除劑谷胱苷肽的含量減少;一氧化氮合酶(NOS)活性增加使細胞內一氧化氮(NO)含量增加等機制〔12，13〕導致DA能神經元變性、死亡。MPTP適用于小鼠、貓、靈長類和蛙等脊椎動物及水蛭和蝸蟲等無脊椎動物的造模，尤適用于小鼠和非人靈長類動物，大鼠對MPTP不敏感〔14〕。給藥途徑有皮下、腹腔、靜脈、動脈或肌肉注射等。不同劑量的MPTP和不同的給藥方法(急性或慢性，單側或雙側)被應用于不同的實驗研究〔15〕。MPTP模型有PD癥狀及DA能神經元選擇性損傷，但無Lewy小體特征性病理改變。利用MPTP制作的靈長類PD模型，在癥狀、生化、病理及藥物治療反應(包括不良反應)方面均與人類PD相似且穩(wěn)定，此模型優(yōu)于6-OHDA模型，是研究PD最普遍使用的模型。但該動物來源少、費用高、管理不便;如為雙側損傷模型，因進食飲水困難，需用抗PD藥物維持其存活等影響了其廣泛應用。而小鼠模型，其病變通常是急性且可逆的，無緩慢進展的發(fā)病特點，但因其經濟和方便而常被采用。

2.2 魚藤酮模型 魚藤酮是一種從植物中提取的天然有機殺蟲劑，能透過血腦屏障，可選擇性抑制腦細胞內線粒體呼吸鏈復合體Ⅰ的活性，造成線粒體功能障礙及能量供給不足并產生大量氧自由基，使對氧化應激具有高敏感性的黑質-紋狀體DA系統(tǒng)變性損傷〔16〕。該模型制備較復雜，須先將滲透微泵埋入大鼠背部皮下，再從下頜角靜脈插管與微泵相連，然后灌注魚藤酮，1/d次，連用5 w。大鼠可出現(xiàn)運動障礙、屈曲體姿、步態(tài)不穩(wěn)，有時伴強直、震顫等表現(xiàn)以及DA能神經元變性和類似Lewy小體的 α-synuclein陽性包涵體等 PD病理特征性改變〔17〕。

該模型的神經毒素來源于自然環(huán)境，其慢性暴露的制作方式能較好地模擬PD發(fā)病過程，在發(fā)病機制、行為改變、生化、病理等方面均較好地模擬了人類PD的相關特征，對研究環(huán)境因素與PD病因、病機之間的關系具有獨特的價值;其慢性、進行性病程特征很適合PD的神經保護治療研究;其出現(xiàn)的包涵體成為研究Lewy小體形成機制的有效工具。然而，該模型制備難度大，費時費力，不同動物個體，制備效果差異性大(有些動物無明顯毒性效應)，成功率低，且魚藤酮與MPTP和6-OHDA一樣，雙側損傷的模型動物存活率低，這些都限制了該模型的應用。

2.3 甲基苯丙胺模型 甲基苯丙胺是具有潛在成癮性的神經興奮劑，像利血平一樣，可導致DA能神經末梢DA的耗竭，而對黑質神經元損傷較少，大劑量皮下注射，對嚙齒類動物和非人靈長類動物具有神經毒性作用〔18〕。模型動物在用藥后初始見活動過多，隨之很快出現(xiàn)運動減少、顫抖等行為異常，黑質和紋狀體中的酪氨酸羥化酶(TH)活性降低，DA含量減少，但其神經元無明顯丟失。該模型是一個急性損傷模型，癥狀短暫且不穩(wěn)定，也無Lewy小體特征性病理改變，主要用于研究PD多巴胺耗竭后的紋狀體生理、生化學改變，也可用于神經保護方面的研究〔19〕。

2.4 除草劑模型 除草劑百草枯(PQ)結構與MPTP的活性代謝物MPP+相似，也是線粒體復合物Ⅰ抑制劑，增強氧應激，但作用機制與MPP+不同〔20〕。PQ可透過血腦屏障，持續(xù)低劑量予以PQ，可引起黑質紋狀體DA能神經元的損傷，并可能促進神經系統(tǒng)退行性改變〔21〕。造模時PQ常與另一種除草劑代森錳(Maneb)合用。Maneb與PQ合用具有協(xié)同作用，能夠減低運動功能和增強MPTP毒性，可能引發(fā)PD〔22〕。腹腔注射PQ和Maneb后，小鼠出現(xiàn)了劑量依賴性多巴胺能神經元的減少及隨意運動的減少〔23〕。該模型在研究環(huán)境因素對PD發(fā)病機制、生物化學的影響上具有一定的價值;但其暴露方式與實際環(huán)境因素作用方式有明顯差別，故其一些特性尚待進一步研究。

2.5 脂多糖(LPS)模型 LPS是一種強力炎癥反應誘導劑，在大鼠腦黑質或紋狀體定位注射微量的LPS后〔24〕，可通過激活小膠質細胞，繼而引起促炎細胞因子和氧自由基的大量釋放，而誘導時間依賴性的DA能神經元損傷、凋亡。LPS模型是研究小膠質細胞介導的炎癥反應對PD發(fā)病機制影響的理想模型，其不足之處是造模周期較長。

3 蛋白酶抑制劑模型

PD以及其他神經變性疾病可能是一類蛋白降解障礙疾病。諸多學者應用蛋白酶體抑制劑建立了PD模型。常用的蛋白酶體抑制劑有:天然化合物 lactacystin〔25〕、epoxomycin〔26〕和合成化合物PSI、MGI32。前者普遍存在于土壤、花園農田等水生環(huán)境中;后者是合成的、可逆的蛋白酶體抑制劑，也存在于環(huán)境當中。

3.1 整體動物模型 蛋白酶體抑制劑模型多采用嚙齒類動物(大鼠、小鼠)，少數(shù)采用猴子等靈長類動物。McNaught等〔25〕首次采用lactacystin腦黑質定位注射制備了PD模型，大鼠出現(xiàn)了典型的PD癥狀，劑量依賴性黑質DA神經元的變性死亡和α-synuclein染色陽性的類Lewy小體的典型PD病理特征，提示異常蛋白的降解和清除受損是PD發(fā)病的重要機制。Fomai等〔26〕采用lactacystin和epoxomycin進行腦紋狀體定位注射建立的PD模型提示，蛋白酶體抑制劑對DA能神經元的選擇性毒性作用與DA有關。梅加明等〔27〕將lactacystin注射到單側腦黑質致密部后，誘導出的PD模型大鼠出現(xiàn)漸進性的行為學變化。

McNaught等〔28〕又采用epoxomycin腹腔注射或PSI皮下注射方法，使大鼠產生了進行性的類似PD癥狀，提示大鼠接受天然或合成蛋白酶體抑制劑后可再現(xiàn)PD的主要特征，環(huán)境中的蛋白酶體抑制劑可能是環(huán)境易感者或老年人患PD的原因。但對此全身給藥造模方式一些學者提出疑義。Bove和Manning-Bog等〔29，30〕對大鼠或小鼠皮下注射蛋白酶抑制因子Ⅰ(psⅠ)，均未能復制出PD的行為學及病理學特點。Kordower等〔31〕應用此方法，在猴子身上也未獲成功。針對上述爭議，McNaught等〔32〕分析動物種類、藥物、實驗室客觀條件等方面原因，重新驗證了腹腔注射epoxomicin和皮下注射PSI復制PD特征的可行性;同時還發(fā)現(xiàn)大鼠口腔內應用epoxomicin及小鼠系統(tǒng)應用PSI均能夠模擬出PD的行為學和病理學改變。Hawlitschka等〔33〕對大鼠皮下注射PSI，亦未成功，但卻發(fā)現(xiàn)在大鼠的嗅球及外周腎上腺髓質TH陽性細胞數(shù)目增多，推斷PSI不能透過血腦屏障，否定全身給藥能復制出PD模型。目前這些結論尚待進一步驗證。

3.2 體外細胞模型 Rideout等〔34〕較早地應用蛋白酶體抑制劑建立了PD細胞模型，他將lactacystin和PSI作用于裸12細胞和神經生長因子(NGF)分化后的腎上腺嗜鉻細胞瘤(PC12)細胞，出現(xiàn)了劑量相關的細胞死亡，而caspase可抑制該死亡;模擬出了Lewy小體和細胞凋亡，但該Lewy小體與患者Lewy小體有較大的區(qū)別。Reaney等〔35〕研究發(fā)現(xiàn)將 PSI、lactacystin、epoxomycin及MC132蛋白酶抑制劑作用于原代大鼠中腦細胞后，其對DA能神經元的神經毒性遠比對γ-氨基丁酸神經元的毒性大。McNaught等〔36〕將 lactacystin及泛素醛(UbA)應用于胎鼠中腦神經元細胞后，均出現(xiàn)了劑量相關的DA能神經元退行性改變和包涵體。而張磊等〔37〕將PSI作用于PC12細胞，復制出了細胞凋亡和類Lewy體樣小體這兩大PD病理特征。

蛋白酶抑制劑建立的PD模型的最大優(yōu)點是:天然環(huán)境因素致病，慢性發(fā)病過程，其行為學改變、DA能神經元變性和Lewy小體的形成與人類PD最相似，更接近于臨床。因此該模型的建立，為PD的研究開辟了新的廣闊前景。

4 基因模型

PD患者中約10%的患者有家族史，遺傳因素僅在家族性PD患者中才起關鍵作用。目前已發(fā)現(xiàn)PD致病基因包括:αsynuclein、Parkin、ubiquitin、c-teiinal hydrolase L1 等。α-synuclein是Lewy小體的主要成分，它的異?？蓪е录易逍訮D多巴胺能神經元的變性，研究者較多。

4.1 轉基因模型 Feany等〔38〕通過轉基因技術，制作了表達α-synuclein的果蠅(Drosophila)PD模型，模擬出與年齡相關的多巴胺能神經元的減少，Lewy小體形成及運動功能障礙，用于研究新蛋白在PD發(fā)病機制中的作用。Masliah等〔39〕發(fā)現(xiàn)高度表達人類α-synuclein的轉基因模型小鼠，具有PD部分特征:如細胞質和核內與α-synuclein、ubiquitin相關的包涵體，紋狀體內TH活性減低及運動障礙等，但與人類PD不同的是，黑質內DA能神經元無變性缺失。Legare和 Lindsten等〔40，41〕也建立了小鼠轉基因PD模型，前者為攜帶神經突變體NM3的小鼠模型，小鼠出現(xiàn)類似PD癥狀的行為學變化;后者為用于分析泛素/蛋白激酶系統(tǒng)變化的轉基因小鼠PD模型。Kirik等〔42〕利用腺病毒相關病毒為載體介導α-synuclein基因轉染，建立靈長類-狨PD模型。

4.2 基因敲除模型 Goldberg等〔43〕建立的Parkin基因敲除模型小鼠并未出現(xiàn)明顯的PD癥狀和病理改變，這可能是小鼠在基因敲除后的成長過程中產生適應性改變所致，或許在胚胎發(fā)育成熟后再敲除Parkin基因能夠出現(xiàn)明顯的PD改變。Kim等〔44〕制作的DJ-1基因敲除模型小鼠出現(xiàn)了與MPTP介導的紋狀體去神經化和DA能神經元損失相似的特征。Battaglia等〔45〕首次研制了轉谷氨酰胺酶2(TG2)基因敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)其整個前腦和紋狀體中出現(xiàn)了線粒體復合物Ⅰ活性降低的同時伴復合物Ⅱ活性增高，此模型為研究TG家族在PD發(fā)病中的作用打下了基礎。

PD基因模型的建立為研究PD相關基因的致病機制、環(huán)境因素與遺傳因素相互作用奠定了良好的基礎，提供了良好的研究手段。但該模型存在著一定的局限性:并不是所有的基因模型都能出現(xiàn)黑質多巴胺神經元變性等PD特異性病理改變;在人類PD是變異的基因，在小鼠中可能是正?；?且該基因模型制作過程復雜，技術條件高，費用昂貴等因素限制了模型的發(fā)展。

5 其他模型

5.1 腦炎病毒感染大鼠PD模型 Hamaue等〔46〕通過對大鼠感染日本腦炎病毒(JEV)建立了PD模型，用以進行內源性單胺氧化酶抑制劑對PD大鼠運動遲緩及多巴胺水平改善作用的研究。

5.2 Fe3+大鼠PD模型 有專家〔47〕應用Fe3+建立了PD模型，大鼠在單側腦黒質注射Fe3+3 w后，出現(xiàn)了自主運動減少，短暫僵直及自發(fā)同側旋轉等行為學改變，并出現(xiàn)同側紋狀體多巴胺含量減少95%，TH陽性表達細胞大量減少，膠質細胞明顯增生等病理改變。

5.3 機械損傷大鼠模型 機械損傷內側前腦束(MFB)可以造成黑質內多巴胺能神經元進行性死亡。Brechnell等〔48〕據(jù)此建立了PD模型，10 w黑質內多巴胺能神經元死亡達70%。Lapchak等〔49〕認為該模型良好，其DA能神經元的損傷是漸進性的，且定位準確，對其他腦區(qū)損害小。梁西彬等〔50〕用此法建立了部分損傷的PD模型，術后2 w動物出現(xiàn)了明顯的行為學改變，多巴胺含量降低了40% ～50%，并模擬出了PD病理變化的全過程。機械損傷PD模型早期損傷程度不穩(wěn)定，主要應用于神經元的再生研究以及各種預防或延緩神經元變性的治療研究。

綜上，眾多學者從PD的發(fā)病機制入手，建立和研制了不同的PD動物模型，各個模型各具特點。其中，6-OHDA大鼠PD模型和MPTP靈長類PD模型是比較成熟的PD模型，但都未模擬出PD典型的病理特征-Lewy小體;魚藤酮能夠誘導大鼠的黑質紋狀體選擇性變性和胞質包涵體，但造模過程費時費力，效果不恒定;蛋白酶抑制劑PD模型既能模擬其慢性過程、行為學改變，又能模擬出其典型的病理特征，是目前新的、較理想的動物模型。在實驗中采用何種模型，可根據(jù)各自的研究目的而選擇。相信隨著PD發(fā)病機制研究的逐步深入，PD動物模型的建立將日臻完善。

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