張 宏

（河南洛陽軍分區(qū)后勤部衛(wèi)生所，河南 洛陽 471000）

瘦素與非酒精性脂肪肝的研究進(jìn)展

張 宏

（河南洛陽軍分區(qū)后勤部衛(wèi)生所，河南 洛陽 471000）

瘦素（Leptin）是一種肥胖基因的多肽激素編碼，通過結(jié)合到其特異性受體，發(fā)揮其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織的生物效應(yīng)。近年來研究發(fā)現(xiàn)瘦素參與了非酒精性脂肪肝的發(fā)生發(fā)展過程。因此，闡釋瘦素與非酒精性脂肪肝的關(guān)系和可能機(jī)制，對(duì)疾病的防治和預(yù)后具有重要意義。本文綜述了瘦素及其受體的分布、瘦素在肝組織中的生理作用以及瘦素與非酒精性脂肪肝發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展。

瘦素；非酒精性脂肪肝

瘦素是一種多肽激素由肥胖基因編碼，起著抑制食欲的作用，調(diào)節(jié)能量代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌、生長(zhǎng)、繁殖、免疫反應(yīng)等[1]。體內(nèi)瘦素是由脂肪組織分泌，在血液循環(huán)中表現(xiàn)為游離和結(jié)合兩種形式，游離具有生物活性。通過結(jié)合瘦素調(diào)節(jié)其游離型/結(jié)合型的比值，結(jié)合比穩(wěn)定型血瘦素結(jié)合蛋白，清除率與相關(guān)的血的生物活性的調(diào)節(jié)。瘦素主要是從腎小球?yàn)V過，降解后會(huì)在尿液中排出。

血漿中的瘦素水平受多種因素調(diào)節(jié)，具有廣泛的生理作用，與多種疾病密切相關(guān)。本文就瘦素與非酒精性脂肪肝的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 瘦素及瘦素受體

1.1 瘦素及其生理作用

人的瘦素基因位于7號(hào)染色體的長(zhǎng)臂（7q31.3），大約有15000個(gè)堿基構(gòu)成，包括3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子。其分子是由146的氨基酸組成的分子量為16 kD的分泌型蛋白。瘦素分泌調(diào)節(jié)主要通過進(jìn)食。通常來說進(jìn)食可以增加瘦素的分泌；空腹低瘦素水平，營(yíng)養(yǎng)消費(fèi)過程是伴隨著短暫上升的ob基因的表達(dá)。此外，瘦素的分泌也受到其他因素的影響，如胰島素，糖皮質(zhì)激素，卵巢性類固醇激素，腫瘤壞死因子-α（TNF-α），白細(xì)胞介素1和白血病抑制因子可以刺激瘦素的分泌；感染和膿毒癥，瘦素水平較高；睪酮可以抑制瘦素的表達(dá)。

不同于急性炎癥，慢性炎癥導(dǎo)致的瘦素水平下降。此外，OB基因啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子如HIF影響1能誘導(dǎo)ob基因啟動(dòng)子的表達(dá)，和過氧化物酶體生長(zhǎng)激活受體γ（PPARγ）的摻雜，抑制該啟動(dòng)子的表達(dá)。瘦素基因缺陷可能導(dǎo)致瘦素的功能喪失，表明體質(zhì)量增加，甲狀腺功能亢進(jìn)的食欲和能量代謝的失衡和低的基礎(chǔ)代謝率。外源性瘦素可以扭轉(zhuǎn)性能。此外，瘦素代謝，還參與其他的生理反應(yīng)，如免疫反應(yīng)和炎性反應(yīng)[2-3]。

1.2 瘦素受體

瘦素必須與相應(yīng)受體（ob-R）結(jié)合才能發(fā)揮作用。瘦素受體基因位于人類染色體1p31。ob-R屬于 I 類細(xì)胞因子受體家族，目前發(fā)現(xiàn)的受體有a、b、c、d、e、f6種亞型。Ob-R包含3個(gè)區(qū)域：細(xì)胞外地區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)C終端。根據(jù)不同的C末端結(jié)構(gòu)ob-R被分成三類：①長(zhǎng)形式ob-Rb受體，激活Janus蛋白激酶-STAT信號(hào)通路（JAK-STAT）；②短受體ob-Ra ob-Rc，ob-Rd ob-Rf，瘦素及其結(jié)合主要激活蛋白激酶（MAPK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的有絲分裂原激活。Ob-Ra和ob-Rc瘦素，瘦素可以通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液運(yùn)輸。ob-Rd的功能尚不清楚。③ob-Re可溶性受體亞型，沒有跨膜結(jié)構(gòu)域，形成一個(gè)復(fù)雜的循環(huán)瘦素。通過調(diào)節(jié)游離與結(jié)合的瘦素比例可改變其生物學(xué)活性。瘦素受體的基因在許多組織器官內(nèi)均有表達(dá)，如胰島β細(xì)胞、腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞、甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞、睪丸間質(zhì)細(xì)胞核卵巢濾泡細(xì)胞等[4]。

2 非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝是一種無過量飲酒史，表現(xiàn)為彌漫性肝細(xì)胞微小脂肪為主要特點(diǎn)的臨床綜合征。病理進(jìn)程包括簡(jiǎn)單的脂肪變性、脂肪肝炎和脂肪肝肝纖維化，最終可能發(fā)展為肝硬化和肝癌。非酒精性脂肪肝的發(fā)生、發(fā)展與許多因素有關(guān)的基因，環(huán)境和生活方式，與肥胖、高脂血癥、胰島素抵抗、糖尿病等，被認(rèn)為是代謝綜合征的一部分。近年來，隨著人民生活水平的提高，生活方式的變化，非酒精性脂肪肝的發(fā)病率明顯增加，這一趨勢(shì)是發(fā)病人群越來越年輕。有研究顯示，非酒精性脂肪肝已成為僅次于病毒性肝炎的第二個(gè)肝臟疾病。非酒精性脂肪肝的主要發(fā)病機(jī)制還不完全清楚，目前許多理論停留在假設(shè)階段，“二次打擊”理論被認(rèn)為是最非酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制成熟的理論。胰島素抵抗是最關(guān)鍵環(huán)節(jié)導(dǎo)致肝脂肪變性，肝脂肪沉積，作為第一個(gè)在非酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制。并在此基礎(chǔ)上，在線粒體活性氧氧化應(yīng)激和脂質(zhì)在肝臟氧化損傷的核心是非酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制的“二次打擊”理論[5]。但肝臟炎癥持續(xù)、全面的功能以及細(xì)胞因子和其他因素，導(dǎo)致炎癥發(fā)展為肝組織壞死和纖維化等。

3 瘦素與非酒精性脂肪肝

肝細(xì)胞有多種形式，最多的肝細(xì)胞，除此之外，還有還有肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞、肝巨噬細(xì)胞等多種。有研究表明，通常情況下正常肝臟組織不表達(dá)瘦素，但有瘦素受體的表達(dá)發(fā)現(xiàn)。

3.1 瘦素在肝臟中的生理作用

瘦素可以激活A(yù)MP活化蛋白激酶（AMP-activated kinase）減少脂肪沉積，還可以特異性抑制肝臟的硬酯酰輔酶A去飽和酶（steamyl-CoA desaturase），使肝臟極低密度脂蛋白生產(chǎn)和脂肪沉積減少[6]，敲除肝臟瘦素受體基因的小鼠雖體質(zhì)量、體脂含量、血糖及胰島素含量癥狀。但當(dāng)與高脂肪飲食喂養(yǎng)6周和16周，對(duì)照組肝臟脂質(zhì)沉積的顯著增加瘦素信號(hào)正常，肝臟瘦素信號(hào)的功能是防止脂質(zhì)沉積[7]。

3.2 瘦素抵抗與非酒精性脂肪肝

在肥胖人群中，盡管血清游離瘦素水平增高，但由于瘦素不能發(fā)揮相應(yīng)的作用，引起瘦素抵抗[8]。研究認(rèn)為，血漿瘦素水平均明顯升高的非酒精性脂肪肝患者，瘦素肝脂肪變性程度是一個(gè)獨(dú)立的先兆因素，在一定層面上可以提示瘦素和脂肪變性的肝衰竭的關(guān)系[9]。體質(zhì)量控制內(nèi)生肥胖患者瘦素水平不僅無助，也會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗，刺激分泌TNF-α，促進(jìn)肝星狀細(xì)胞分化和內(nèi)臟脂肪積累[10]。用高脂肪食物喂養(yǎng)不同年齡階段的小鼠24周，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)瘦素受體在肝特定基因敲除小鼠糖耐量顯著高于對(duì)照組，表明肝缺乏瘦素信號(hào)可以提高高脂肪或衰老小鼠的糖耐量受損。通過進(jìn)一步測(cè)定肝缺乏瘦素信號(hào)可以顯著提高血漿葡萄糖刺激胰島素分泌，表明瘦素在肝臟代謝調(diào)控胰島素是發(fā)揮一種重要的監(jiān)管作用[11]。瘦素的作用可能是通過瘦素受體在CD95酪氨酸磷酸化調(diào)節(jié)。湯姆基因誘變育種利用LepRb-Tyr985突變小鼠，發(fā)現(xiàn)突變小鼠肝和外圍胰島素敏感性顯著高于野生型對(duì)照組[12]。

4 結(jié) 語

非酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與瘦素在內(nèi)的多種因素有關(guān)，隨著科技水平的提高和對(duì)其研究的深入，非酒精性脂肪肝與其影響因素的關(guān)系亦更加明確，但是瘦素抵抗機(jī)制的研究尚需深入，這些問題的解決將為非酒精性脂肪肝的診治開辟一條嶄新的途徑。

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1671-8194（2014）14-0061-02