付雅，吳士文

Duchenne型肌營養(yǎng)不良認(rèn)知障礙機(jī)制研究進(jìn)展①

付雅，吳士文

Duchenne型肌營養(yǎng)不良是一種常見的X染色體連鎖隱性遺傳神經(jīng)肌肉病，并常伴有認(rèn)知障礙。目前關(guān)于其認(rèn)知障礙機(jī)制研究較多，主要集中在抗肌萎縮蛋白亞型缺乏、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常、突觸功能改變、血腦屏障改變、大腦代謝改變及小腦功能異常等。

Duchenne型肌營養(yǎng)不良；認(rèn)知障礙；抗肌萎縮蛋白；突觸；血腦屏障；代謝；小腦；綜述

[本文著錄格式] 付雅，吳士文.Duchenne型肌營養(yǎng)不良認(rèn)知障礙機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國康復(fù)理論與實(shí)踐,2014,20(5):451-454.

Duchenne型肌營養(yǎng)不良(Duchenne's muscular dystrophy, DMD)是一種進(jìn)行性加重的X連鎖隱性遺傳肌肉變性疾病，致病基因?yàn)镈MD基因。約2/3患兒有家族遺傳史，而另外1/3患兒是DMD基因新發(fā)突變所致[1]。DMD基因編譯的抗肌萎縮蛋白(dystrophin)是肌細(xì)胞骨架蛋白的主要成分，與肌纖維膜上多種糖蛋白結(jié)合為抗肌萎縮蛋白相關(guān)蛋白復(fù)合體(dystrophin-associated protein complex,DPC)，維持細(xì)胞的穩(wěn)定性[2]?？辜∥s蛋白在體內(nèi)廣泛存在，尤其是在骨骼肌及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。

DMD是一種嚴(yán)重的、累及多系統(tǒng)的疾病。患者3～5歲出現(xiàn)骨盆帶肌無力，逐漸出現(xiàn)走路慢，腳尖著地，易跌跤，上樓困難及蹲位起立困難，并出現(xiàn)DMD特征性的Gower征?；颊叨嘣?2歲左右不能行走。后期因心肌細(xì)胞纖維化，造成擴(kuò)張型心肌病，可引起心臟節(jié)律的改變及心衰[3]。出現(xiàn)呼吸肌肉受累時，可表現(xiàn)為限制性呼吸障礙，10歲以后用力肺活量每年減少8%～12%[4]，最終產(chǎn)生呼吸功能衰竭。后期所有患者都會出現(xiàn)脊柱側(cè)彎，加重運(yùn)動障礙，并進(jìn)一步影響患者呼吸功能[5]。大多患者在20歲左右因呼吸循環(huán)功能障礙而死亡。近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)DMD存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，并伴有認(rèn)知障礙。DMD患者認(rèn)知障礙的機(jī)制尚不明確，目前研究主要集中在其抗肌萎縮蛋白缺乏、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常、突觸功能改變、血腦屏障改變、代謝改變及小腦功能異常等方面，本文針對以上幾方面進(jìn)行綜述。

1 DMD認(rèn)知功能概況

大量文獻(xiàn)報(bào)道DMD患者存在認(rèn)知障礙。Duchenne本人在對該疾病最初描述中，記錄了一些患兒存在認(rèn)知功能損害。DMD患兒認(rèn)知功能個體差異很大，且為非進(jìn)展性，與疾病的嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)[6]。一項(xiàng)721例DMD患者的Meta分析顯示，DMD患兒平均智商為82，比正常兒童低1個標(biāo)準(zhǔn)差，并且19%DMD患兒低于70，3%低于50[7]。

DMD認(rèn)知障礙主要表現(xiàn)為口頭短時記憶[8]及口語語音處理損害[9]。正常智力DMD患兒，這種缺陷仍然存在[9]。DMD患者語言表達(dá)較差，并且存在閱讀障礙及口語流利度差等情況[8]。相關(guān)量表檢測顯示，DMD患兒在故事復(fù)述[8-9]、句子復(fù)述[10]和數(shù)字廣度[9-11]等測驗(yàn)中表現(xiàn)較差。神經(jīng)心理學(xué)的其他檢測，如感知覺、注意力、執(zhí)行力和實(shí)踐能力等顯示，DMD患兒在注意力及執(zhí)行力等方面較差[11]。這表明DMD認(rèn)知障礙不僅僅是因?yàn)樵~語記憶處理功能障礙，而是包含注意力、執(zhí)行力等多種方面損害的認(rèn)知功能損害。DMD常并發(fā)多種神經(jīng)精神疾病，包括注意缺陷多動障礙，發(fā)病率為11%～20%；孤獨(dú)癥，發(fā)病率為3%～4%；強(qiáng)迫癥，發(fā)病率為5%～60%[12]。

2 抗肌萎縮蛋白及其亞型缺乏

DMD基因含有至少8個啟動子，產(chǎn)生的抗肌萎縮蛋白亞型中有7種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大量表達(dá)[13]。全長抗肌萎縮蛋白Dp427M主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞；Dp427B主要分布于皮質(zhì)及海馬錐體神經(jīng)元細(xì)胞；Dp427P主要分布于胎兒小腦和浦肯野細(xì)胞；Dp260主要存在于視網(wǎng)膜；Dp140廣泛分布于星形膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)垂體；Dp116主要存在于晚期胎兒大腦和間腦；Dp71在腦中廣泛分布，主要存在于大腦皮質(zhì)、海馬、嗅球、垂體等[14]。目前認(rèn)為，DMD認(rèn)知障礙很可能與抗肌萎縮蛋白及其亞型缺乏相關(guān)，尤其與以45號外顯子做為第一外顯子啟動轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的Dp140和以63號外顯子做為第一外顯子啟動轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的Dp71關(guān)系密切。Dp71缺失與DMD重度認(rèn)知障礙相關(guān)，Dp71缺乏的兒童智商平均低于常模2個標(biāo)準(zhǔn)差[15]。D'Angelo等通過將DMD患者分為含有Dp140蛋白亞型組及不含Dp140蛋白亞型組進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)不含Dp140的DMD患者認(rèn)知障礙更為嚴(yán)重；而突變僅影響全長的亞型，較少出現(xiàn)智力損害[16]。所以一些學(xué)者認(rèn)為，認(rèn)知功能改變與患者基因突變位置相關(guān)：突變位點(diǎn)位于外顯子63以下(基因突變造成所有亞型損害)的患者常伴有嚴(yán)重的認(rèn)知障礙；突變位點(diǎn)位于外顯子30以上的患者，只存在輕度認(rèn)知障礙。

3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育

DMD患者存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常，腦組織病理可發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)元異常遷移、異常排列及極化等[17]?？辜∥s蛋白及其亞型在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育之前廣泛存在于神經(jīng)管中[18]，并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中發(fā)揮重要作用。但抗肌萎縮蛋白的缺乏與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)系目前尚未明確。目前研究發(fā)現(xiàn)，抗肌萎縮蛋白缺乏影響一系列離子通道、配體門控受體、細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)分子及細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)蛋白。一些學(xué)者認(rèn)為，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育階段，抗肌萎縮蛋白缺乏的個體細(xì)胞內(nèi)鈣離子含量異常，從而影響細(xì)胞周期調(diào)節(jié)，造成神經(jīng)細(xì)胞遷移和室周細(xì)胞分化異常等[19]。而Deng等發(fā)現(xiàn)，一氧化氮(nitric oxide,NO)能調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞形成，促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞增生，抑制細(xì)胞分化。DMD患者肌肉缺乏抗肌萎縮蛋白，造成一氧化氮合酶減少，NO生成減少，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)增生及分化異常。在DMD動物模型中，mdx小鼠通過提高NO量，可以修復(fù)海馬組織中神經(jīng)細(xì)胞增殖和分化的錯誤[20]。

4 突觸功能

抗肌萎縮蛋白廣泛存在于海馬錐體細(xì)胞神經(jīng)元、新皮質(zhì)錐體細(xì)胞神經(jīng)元、杏仁核和小腦浦肯野細(xì)胞突觸后膜，并與γ-氨基丁酸A型(gamma aminobutyric acid A,GABAA)受體相關(guān)[21]。通過對mdx小鼠及DMD患者腦組織研究發(fā)現(xiàn)，GABAA受體含量明顯減少，且小腦[22]和海馬[23]的抑制性GABAA能突觸功能改變。在mdx小鼠小腦浦肯野細(xì)胞中，抑制性突觸后電位(inhibitory post synaptic current,IPSC)的頻率和強(qiáng)度都明顯減低，長時程抑制(long-term depression,LTD)減少[24]。這能在一定程度上解釋DMD患者及mdx小鼠的認(rèn)知障礙及行為學(xué)異常[22]。在海馬錐體細(xì)胞層，抗肌萎縮蛋白的缺失不影響IPSC的產(chǎn)生，抑制電位的釋放可能性增加[25]。Vaillend等發(fā)現(xiàn)，在mdx小鼠海馬特定突觸中，長時程增強(qiáng)、短時程增強(qiáng)及抑制釋放增加，考慮與其長時程記憶及空間記憶損害相關(guān)[26]。

一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)，抗肌萎縮蛋白亞型Dp71與突觸功能相關(guān)。在Dp71缺乏小鼠中，突觸中谷氨酸鹽傳遞提高，突觸可塑性明顯減低，表現(xiàn)出探索及發(fā)現(xiàn)行為減少，空間學(xué)習(xí)及記憶力降低[27]。

5 血腦屏障改變

抗肌萎縮蛋白廣泛存在于血腦屏障結(jié)構(gòu)中，其改變影響血腦屏障功能。通過對mdx小鼠腦微小血管進(jìn)行抗肌萎縮蛋白免疫組織化學(xué)染色，Lidov等發(fā)現(xiàn)了抗肌萎縮蛋白的存在[28]。Blake等在星形膠質(zhì)細(xì)胞血管周圍終足中同樣發(fā)現(xiàn)了抗肌萎縮蛋白[29]。Ueda等發(fā)現(xiàn)，抗肌萎縮蛋白相關(guān)復(fù)合物不僅存在于腦血管周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞終足，并且存在于內(nèi)皮細(xì)胞，并在血腦屏障中發(fā)揮重要作用[30]。在mdx小鼠血腦屏障中，抗肌萎縮蛋白影響細(xì)胞緊密連接相關(guān)蛋白zonula occludens-1(ZO-1)和內(nèi)皮細(xì)胞肌動蛋白的表達(dá)及含量，其缺失破壞細(xì)胞連接，使血管通透性增加，造成血腦屏障破壞。在mdx小鼠中還發(fā)現(xiàn)水通道蛋白-4的改變。DPC能固定水通道蛋白-4于膠質(zhì)細(xì)胞[31]。mdx小鼠水通道蛋白-4缺失，使大腦水平衡改變[32]。血腦屏障具有保持腦組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的作用，對維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常生理狀態(tài)具有重要生物學(xué)意義，推測血腦屏障的破壞在DMD中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能及認(rèn)知功能改變中發(fā)揮重要作用。

6 大腦代謝改變

DMD患者大腦代謝及代謝產(chǎn)物含量存在一定異常。對DMD患者及mdx小鼠進(jìn)行頭顱31P磁共振波譜(MRS)檢查，發(fā)現(xiàn)無機(jī)鹽與三磷酸腺苷(ATP)的比例升高[33]。而通過對mdx小鼠1H MRI檢查，在腦組織中發(fā)現(xiàn)區(qū)域特異性增高的甘油、肌醇、丙氨酸、乳酸以蘇氨酸[34]。在DMD患者中，小腦的總膽堿/總肌酸(Chtot/Crtot)和總膽堿/總N-乙酰復(fù)合物(Chtot/NAtot)的比率均升高，但在DMD患者額葉未發(fā)現(xiàn)上述異常[35]。Kato等在大腦后部發(fā)現(xiàn)相似但更為顯著的膽堿能異常[36]?？紤]原因可能與大腦后部細(xì)胞密度高，且乙酰膽堿受體減少，代償性膽堿能化合物升高相關(guān)。但是上述代謝異常和認(rèn)知障礙未發(fā)現(xiàn)明顯強(qiáng)相關(guān)性。

對DMD患者行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)檢查，發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)顳葉、皮質(zhì)感覺運(yùn)動區(qū)、顳葉側(cè)部、小腦糖代謝功能減退，并且右側(cè)大腦半球比左側(cè)大腦半球糖代謝減低更為明顯，推測感覺運(yùn)動區(qū)代謝減低與DMD患者肢體運(yùn)動障礙相關(guān)，而顳葉及小腦代謝功能減低與DMD患者認(rèn)知及行為障礙相關(guān)[37]。

7 小腦功能異常

DMD認(rèn)知障礙與其小腦功能異常有密切關(guān)系。小腦不僅存在運(yùn)動協(xié)調(diào)功能，并且對信息處理也有一定的協(xié)調(diào)功能[38]。心理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，在執(zhí)行詞語記憶及閱讀任務(wù)時，小腦是活躍的，并且隨著任務(wù)難度的增加，小腦活躍程度提高[39]。fMRI等影像學(xué)研究證實(shí)執(zhí)行詞語記憶及閱讀任務(wù)時小腦活躍[40]。小腦的損害可解釋DMD患者存在的詞語記憶及閱讀障礙等認(rèn)知障礙。DMD患兒認(rèn)知功能損害中的口語語音處理損害和單個詞語發(fā)音障礙的臨床表現(xiàn)，與小腦損害患者癥狀有極大相似性[41]。一些學(xué)者認(rèn)為，DMD認(rèn)知功能改變與抗肌萎縮蛋白缺乏后皮質(zhì)-小腦環(huán)路改變相關(guān)。皮質(zhì)-小腦環(huán)路連接小腦半球外側(cè)部及大腦皮質(zhì)，既往被認(rèn)為是協(xié)調(diào)運(yùn)動的重要通路。小腦不僅通過皮質(zhì)-小腦環(huán)路從大腦皮質(zhì)前葉接受運(yùn)動覺，也從大腦皮質(zhì)后部接受視覺、聽覺和體感覺，以及大量相關(guān)區(qū)域的信息，與認(rèn)知功能密切相關(guān)[42]。

DMD為我們研究單基因改變導(dǎo)致的必需蛋白缺失與認(rèn)知功能的關(guān)系提供了重大機(jī)遇。目前關(guān)于DMD認(rèn)知障礙及其機(jī)制研究很多，但是上述機(jī)制不能完全解釋其認(rèn)知障礙，仍待進(jìn)一步研究。目前DMD基因治療，如外顯子跳躍治療、腺相關(guān)病毒轉(zhuǎn)染等，對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用仍無明確結(jié)論，需進(jìn)一步研究。

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Mechanisms of Cognitive Impairment of Duchenne's Muscular Dystrophy(review)

FU Ya,WU Shi-wen.Clinical College of General Hospital of Armed Police Force,Anhui Medical University,Beijing 100039,China

Duchenne's muscular dystrophy(DMD)is a common X-linked recessive neuromuscular disorder that associated with a spectrum of genetically based cognitive and behavioral disabilities.Several mechanisms have been discussed as the cause of cognitive impairment in patients with DMD:absence of different dystrophin isoforms,impairments in neurogenesis,changes of synaptic plasticity, blood-brain barrier alterations,brain metabolic differences,cerebellum disfunction,etc.

Duchenne's muscular dystrophy;cognitive impairment;dystrophin;synapse;blood-brain barrier;metabolism;cerebellum; review

10.3969/j.issn.1006-9771.2014.05.014

R747.9

A

1006-9771(2014)05-0451-04

2013-11-04

2014-01-10)

安徽醫(yī)科大學(xué)武警總醫(yī)院臨床學(xué)院，北京市100039。作者簡介：付雅(1990-)，女，漢族，安徽阜陽市人，碩士研究生，主要研究方向：神經(jīng)肌肉病。通訊作者：吳士文。