張雨薇，王 覃，呂慶國(guó)

近兩年來(lái)，尤其在2012年，關(guān)于糖尿病的研究作為內(nèi)分泌代謝研究領(lǐng)域最為活躍的部分，出現(xiàn)了大量的基礎(chǔ)和臨床研究證據(jù)。為了更好地規(guī)范和優(yōu)化糖尿病的臨床治療，本文就該領(lǐng)域的重要指南、聲明及臨床研究進(jìn)展進(jìn)行了回顧。

來(lái)自本文的更多信息:本文梳理了近兩年來(lái)多個(gè)國(guó)際學(xué)術(shù)組織對(duì)于糖尿病及其并發(fā)癥的診治及管理方面的相關(guān)指南、共識(shí)及研究進(jìn)展，并對(duì)備受關(guān)注的甘精胰島素初始干預(yù)轉(zhuǎn)歸 (ORIGIN)大型研究的結(jié)果進(jìn)行了總結(jié)，旨在為臨床醫(yī)生在糖尿病診治及管理方面提供最新的證據(jù)和建議。

1 重要指南與聲明

1.1 全球2型糖尿病 (T2DM)治療指南及治療流程圖

2012年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟 (Internatonal Diabetes Federation，IDF)發(fā)布了新的全球T2DM治療指南［1］，并提出了全球T2DM治療流程圖。IDF首先推薦生活方式的干預(yù)，在生活方式的干預(yù)無(wú)法使血糖達(dá)標(biāo)時(shí)可啟動(dòng)口服降糖藥治療。當(dāng)開(kāi)始使用一種新的口服降糖藥或者上調(diào)藥物劑量時(shí)，均需考慮其成本和獲益，可觀察前3個(gè)月的療效并進(jìn)行評(píng)估。若無(wú)禁忌，可使用二甲雙胍作為一線用藥。一線用藥的替代方案包括:(1)血糖偏高需迅速降糖時(shí)可選用磺脲類(lèi) (或格列奈類(lèi));(2)對(duì)于某些人群，特別是亞洲人群，可選用α－糖苷酶抑制劑。單用二甲雙胍血糖不達(dá)標(biāo)時(shí)需加用二線藥物，首選磺脲類(lèi);其他替代治療方案包括:二甲雙胍、α－糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶－4抑制劑 (DPP－4抑制劑)、噻唑烷二酮類(lèi)、格列奈類(lèi)。若血糖仍未達(dá)標(biāo)，可啟動(dòng)胰島素治療(基礎(chǔ)或預(yù)混胰島素)，或加用第3種口服降糖藥 (α－糖苷酶抑制劑、DPP－4抑制劑、噻唑烷二酮類(lèi))，或加用胰高血糖素樣肽－1(GLP－1)受體激動(dòng)劑。若口服降糖藥治療無(wú)效，需及時(shí)啟用胰島素治療，若啟用胰島素治療仍未達(dá)標(biāo)需采用胰島素強(qiáng)化治療 (基礎(chǔ)加餐時(shí)胰島素)。其中，啟用胰島素治療后可聯(lián)用二甲雙胍及其他口服降糖藥，胰島素起始治療可選用中效胰島素、甘精胰島素、地特胰島素、預(yù)混胰島素 (1次/d或2次/d)。該治療流程圖既有主要治療路徑，也有備選治療路徑，各國(guó)家和地區(qū)可結(jié)合自身醫(yī)療資源選擇適合本國(guó)家或本地區(qū)患者的治療方案。

1.2 T2DM患者高血糖管理立場(chǎng)聲明 歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì) (European Association for the Study of Diabetes，EASD)與美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì) (American Diabetes Association，ADA)2012年4月第3次更新了高血糖管理立場(chǎng)聲明［2］。該聲明提出了以下幾個(gè)重要理念:(1)以患者為中心的管理模式。即在糖尿病診療過(guò)程中需要充分考慮患者的臨床特征 (如年齡、體質(zhì)量、性別、種族、遺傳差異、合并癥、低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等)以及患者的偏好、需求、價(jià)值取向。所有的臨床決策均需要患者與臨床醫(yī)師共同參與制定。(2)血糖控制靶目標(biāo)和降糖方案?jìng)€(gè)體化。制定血糖控制靶目標(biāo)時(shí)，需要對(duì)患者的治療態(tài)度、發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)性、病程、預(yù)期壽命、重要的合并癥、已患的血管并發(fā)癥、支持系統(tǒng)等多方面因素進(jìn)行綜合分析。(3)為了實(shí)現(xiàn)糖尿病管理的終點(diǎn)獲益，需對(duì)有多重心血管危險(xiǎn)因素者進(jìn)行綜合管理。

1.3 成人糖尿病圍術(shù)期管理指南 2012年1月英國(guó)國(guó)家健康服務(wù)機(jī)構(gòu) (National Health Service，NHS)下屬的英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床技術(shù)優(yōu)化研究所 (National Institute for Health and Care Excellence，NICE)發(fā)布了成人糖尿病圍術(shù)期管理指南［3］。該指南核心推薦內(nèi)容為:(1)擇期手術(shù)患者在盡量縮短禁食時(shí)間的前提下調(diào)整降糖方案，不建議常規(guī)靜脈使用胰島素。對(duì)于需禁食＞1餐的患者建議靜脈輸注胰島素。(2)對(duì)于血糖控制不佳或伴有糖尿病并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)該在外科門(mén)診或術(shù)前評(píng)估階段采取措施降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，不建議患者術(shù)前連夜入院做術(shù)前準(zhǔn)備。術(shù)中及術(shù)后24 h內(nèi)應(yīng)至少每小時(shí)監(jiān)測(cè)一次毛細(xì)血管血糖，術(shù)中目標(biāo)血糖值為6～10 mmol/L(可接受范圍為4～12 mmol/L)。術(shù)后應(yīng)常規(guī)給予鎮(zhèn)痛和止吐藥物，以幫助患者盡快恢復(fù)正常飲食和原降糖方案，同時(shí)鼓勵(lì)患者盡快恢復(fù)糖尿病的自我管理。

1.4 T2DM口服藥物治療臨床實(shí)踐指南 2012年2月，美國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì) (American College of Physicians，ACP)發(fā)布了T2DM口服藥物治療臨床實(shí)踐指南［4］。此指南的目標(biāo)閱讀人群不僅包括臨床醫(yī)生，也包括一般的成人T2DM患者?；?996—2010年的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，此指南對(duì)美國(guó)食品藥物管理局批準(zhǔn)的口服降糖藥的有效性和安全性進(jìn)行了比較。已有證據(jù)顯示，各種口服降糖藥降糖化血紅蛋白 (HbA1c)的效果相當(dāng)，但單用或聯(lián)用二甲雙胍可顯著降低體質(zhì)量、血脂。因目前缺乏不同口服降糖藥對(duì)于重要臨床終點(diǎn)結(jié)局 (全因死亡率、心血管事件的發(fā)病率和致死率、腦血管事件的發(fā)病率、神經(jīng)病變、腎臟病變、視網(wǎng)膜病變)的數(shù)據(jù)，其作用尚無(wú)定論。在安全性方面，磺脲類(lèi)藥物單藥治療較其他降糖藥易發(fā)生低血糖，二甲雙胍與其他降糖藥聯(lián)用較單藥治療易增加低血糖的發(fā)生;二甲雙胍可增加胃腸道不良反應(yīng);噻唑烷二酮類(lèi)藥物能增加充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，故羅格列酮和吡格列酮均應(yīng)禁用于嚴(yán)重心力衰竭患者。

該指南推薦:(1)優(yōu)先選用生活方式調(diào)整，在血糖不達(dá)標(biāo)時(shí)才可加用口服降糖藥。該項(xiàng)推薦與ADA推薦有所不同，ADA推薦藥物干預(yù)與生活方式干預(yù)同時(shí)進(jìn)行。(2)對(duì)于一般T2DM患者而言，二甲雙胍單藥治療應(yīng)作為首選。(3)生活方式調(diào)整與二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳時(shí)可加用第2種口服降糖藥。

1.5 非重癥監(jiān)護(hù)病房住院患者高血糖管理指南 2012年1月，美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì) (The Endocrine Society，TES)發(fā)布了非重癥監(jiān)護(hù)病房住院患者高血糖管理指南［5］。該指南推薦:(1)無(wú)論之前是否診斷為糖尿病，所有住院患者在入院時(shí)均需常規(guī)篩查血糖。既往診斷為糖尿病或入院血糖＞7.8 mmol/L時(shí)，入院前2～3個(gè)月如果未檢測(cè)過(guò)HbA1c，則在住院時(shí)加測(cè)HbA1c。所有入院時(shí)血糖＞7.8 mmol/L的患者、接受腸內(nèi)或腸外營(yíng)養(yǎng)的患者、正在接受可能導(dǎo)致高血糖治療方案的患者均需進(jìn)行床旁血糖監(jiān)測(cè)。(2)對(duì)于大多數(shù)住院患者，空腹血糖控制靶目標(biāo)為7.8 mmol/L，隨機(jī)血糖控制靶目標(biāo)為10.0 mmol/L。但應(yīng)根據(jù)不同患者的臨床狀態(tài)適當(dāng)調(diào)整靶目標(biāo)。 (3)所有在家中使用胰島素的患者，住院時(shí)應(yīng)制定胰島素皮下注射方案;在圍術(shù)期，建議所有1型糖尿病 (T1DM)或大多數(shù)T2DM患者接受持續(xù)胰島素靜脈注射或皮下注射基礎(chǔ)胰島素 (必要時(shí)追加大劑量)。在停用持續(xù)靜脈胰島素輸注前至少1～2 h，所有T1DM或T2DM患者應(yīng)按原有方案皮下注射胰島素。(4)如果入院前原降糖方案可使血糖達(dá)標(biāo)，在無(wú)禁忌證的情況下，出院前1天可恢復(fù)入院前原有治療方案。

1.6 維生素D的骨骼外作用科學(xué)聲明 2012年5月TES發(fā)布了維生素D的骨骼外作用科學(xué)聲明［6］。該聲明第4部分指出:大量的觀察性研究證實(shí)在不同的性別、種族及年齡人群中維生素D缺乏與糖尿病、糖尿病前期、代謝綜合征均存在相關(guān)性。但其之間的因果關(guān)系尚不能確立。目前，雖然有一些臨床研究選用了替代終點(diǎn)從側(cè)面就維生素D補(bǔ)充治療在T2DM預(yù)防中的作用進(jìn)行了論證，但尚缺乏以糖尿病發(fā)病率為終點(diǎn)指標(biāo)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。因此，該聲明強(qiáng)調(diào)目前尚無(wú)強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持維生素D補(bǔ)充治療可預(yù)防T2DM或代謝綜合征。

1.7 糖尿病足感染診斷與治療臨床實(shí)踐指南 2012年5月，美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì) (Infectious Diseases Society of America，IDSA)發(fā)布了糖尿病足感染診斷與治療臨床實(shí)踐指南［7］。該指南強(qiáng)調(diào)了包括感染科醫(yī)師、足病醫(yī)師、血管外科醫(yī)師及骨科醫(yī)師組成的多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊(duì)在足病管理中的重要性。該指南推薦如下:(1)任何糖尿病患者足部出現(xiàn)傷口時(shí)均應(yīng)考慮合并感染可能。建議使用有效的分類(lèi)系統(tǒng)來(lái)確定感染的類(lèi)型、嚴(yán)重程度及預(yù)后，如國(guó)際糖尿病足工作組 (IWGDF)指定的分類(lèi)系統(tǒng)。(2)同時(shí)評(píng)估患肢是否存在動(dòng)脈閉塞、靜脈功能不全、感覺(jué)喪失以及患者是否存在生化指標(biāo)的異常。(3)在經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療之前需獲取感染性傷口的標(biāo)本。建議在清創(chuàng)術(shù)后取深部組織進(jìn)行培養(yǎng)。(4)非感染性傷口不建議預(yù)防性使用抗感染治療。對(duì)所有的感染性傷口建議啟動(dòng)抗感染治療。(5)所有新發(fā)糖尿病足感染患者均應(yīng)該行平片檢查。在懷疑存在軟組織膿腫或骨髓炎時(shí)，建議進(jìn)一步完善核磁共振檢查。(6)糖尿病足骨髓炎需通過(guò)骨培養(yǎng)和組織學(xué)檢查來(lái)確診，可選用手術(shù)或藥物治療。(7)糖尿病足感染急診手術(shù)干預(yù)的時(shí)機(jī)包括深部組織積氣、膿腫形成或壞死性筋膜炎，出現(xiàn)大量組織壞死、累及骨和關(guān)節(jié)時(shí)可行非急診手術(shù)治療。合并缺血時(shí)需進(jìn)行血運(yùn)重建。(8)除了抗感染外，應(yīng)重視傷口護(hù)理，包括清除壞死組織、傷口換藥、解除對(duì)傷口的壓迫。對(duì)于愈合緩慢的傷口建議啟動(dòng)輔助治療 (生物工程皮膚替代物、生長(zhǎng)因子、粒細(xì)胞集落刺激因子、高壓氧療、負(fù)壓傷口治療等)。

1.8 臨床診治及用藥指南 2013年，ADA、美國(guó)內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì) (AACE)及中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)等組織針對(duì)糖尿病的臨床診治、綜合管理及減輕體質(zhì)量對(duì)并發(fā)癥的影響等頒布了一些新指南和共識(shí);2014年，美國(guó)成人高血壓管理指南更新了糖尿病患者的血壓控制目標(biāo);同時(shí)，F(xiàn)DA也發(fā)布了關(guān)于幾種降糖藥物安全性的聲明。這些對(duì)于規(guī)范臨床診治及用藥有重要意義，國(guó)內(nèi)醫(yī)生應(yīng)該結(jié)合我國(guó)國(guó)情有選擇性地學(xué)習(xí)和應(yīng)用。

2 甘精胰島素初始干預(yù)轉(zhuǎn)歸研究

甘精胰島素初始干預(yù)轉(zhuǎn)歸 (Outcomes Reduction with an Initial Glargine Intervention，ORIGIN)研究是一項(xiàng)大型的國(guó)際性多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［8］。該研究中位隨訪時(shí)間為6.2年，全球共573個(gè)醫(yī)學(xué)中心參與，共納入了伴有其他心血管危險(xiǎn)因素的新診斷的或近期診斷的糖尿病和糖尿病前期患者12 537名。最終的研究結(jié)果顯示:與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，以空腹血糖正常化 (4.0～5.3 mmol/L)為目標(biāo)的甘精胰島素治療在標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)防心血管病變治療下不能減少心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔第一主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)比 (HR)=1.02，95%可信區(qū)間 (CI)(0.94，1.11);第二主要終點(diǎn) HR=1.04，95%CI(0.97，1.11)〕，同時(shí)也不能減少糖尿病前期和糖尿病患者微血管病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔HR=0.97，95%CI(0.90，1.05)〕;尚不能確定早期甘精胰島素治療可減少糖尿病前期患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn);甘精胰島素治療不會(huì)增加腫瘤的發(fā)生率〔HR=1.0，95%CI(0.88，1.13)〕;但甘精胰島素可顯著增加體質(zhì)量及低血糖的發(fā)生。

3 嚴(yán)格控制胰島素應(yīng)用指征

ORIGIN研究并未證實(shí)甘精胰島素早期治療可預(yù)防糖尿病和延緩心血管并發(fā)癥［8］。ADVANCE試驗(yàn)的后續(xù)分析顯示降糖治療中選用胰島素、噻唑烷二酮類(lèi)藥物與體質(zhì)量增加的相關(guān)性最大;中位隨訪5年后發(fā)現(xiàn)，使用胰島素可使體質(zhì)量增加3.22 kg，噻唑烷二酮類(lèi)可使體質(zhì)量增加3.06 kg，磺脲類(lèi)可使體質(zhì)量增加0.71 kg［9］。澳大利亞一項(xiàng)包括4 900例T2DM患者的5年隊(duì)列研究顯示，使用胰島素后患者體質(zhì)量平均增加了4.6 kg［10］。國(guó)內(nèi)4種胰島素強(qiáng)化治療方案對(duì)于新診斷T2DM患者干預(yù)2周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示:短期胰島素強(qiáng)化治療對(duì)血管內(nèi)皮功能改善不顯著［11］。

目前尚缺乏強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)支持早期啟用胰島素治療可以保護(hù)胰島β細(xì)胞功能和延緩心血管并發(fā)癥，同時(shí)也沒(méi)有任何指南及學(xué)術(shù)組織推薦新診斷或初治的非妊娠T2DM患者無(wú)指征地隨意首選胰島素治療，故應(yīng)嚴(yán)格控制胰島素治療的啟動(dòng)指征。

4 嚴(yán)重低血糖明顯增加死亡風(fēng)險(xiǎn)

2012年5月發(fā)表的美國(guó)退伍軍人T2DM患者2004—2010年回顧性隊(duì)列研究顯示，低血糖能明顯增加心血管事件 (HR=2.0)和微血管并發(fā)癥 (HR=1.76)，但不增加死亡率;改用新的降糖藥物后隨訪2年，低血糖發(fā)作次數(shù)≥2次的患者較發(fā)作1次的患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)高53%［12］。同年9月發(fā)表的另一項(xiàng)隨訪長(zhǎng)達(dá)5年的回顧性研究顯示嚴(yán)重低血糖與非嚴(yán)重低血糖及無(wú)低血糖者相比死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3.4倍［13］。眾多的臨床研究證實(shí)低血糖與糖尿病的不良結(jié)局相關(guān)，因此在降糖治療時(shí)需嚴(yán)防低血糖的發(fā)生。

5 HbA1c診斷糖尿病的局限性

2012年12月發(fā)表的一項(xiàng)研究證實(shí)以HbA1c≥6.5%作為亞洲人糖尿病的診斷切點(diǎn)，其漏診率可高達(dá)60%，因?yàn)閬喼奕巳簡(jiǎn)渭儾秃蟾哐腔疾÷瘦^高、HbA1c值偏低，在亞洲人群使用口服葡萄糖耐量試驗(yàn) (OGTT)診斷糖尿病似乎更為合適［14］。同年9月發(fā)表的關(guān)于年齡＜21歲的T1DM患者的研究顯示:與OGTT相比，以HbA1c≥5.7%為葡萄糖耐量減退 (IGT)的診斷切點(diǎn)，其敏感度為8% ～42%、特異度為64% ～95%;以HbA1c≥6.5%為糖尿病診斷切點(diǎn)的特異度較高 (98%～99%)，但敏感度較低 (24% ～33%)，因此用于診斷T1DM時(shí)需下調(diào)HbA1c切點(diǎn)［15］。雖然ADA推薦HbA1c可用于診斷T2DM，但在臨床應(yīng)用中仍存在局限性。

6 糖尿病的地域差異

2012年4月發(fā)表的關(guān)于膳食中添加魚(yú)類(lèi)和魚(yú)油與T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示兩者間的關(guān)系存在地域差異［16］。該系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入527 441名參與者，包括24 082名糖尿病患者。增加魚(yú)類(lèi)的攝入后，美國(guó)組、歐洲組、亞洲或澳大利亞組的T2DM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比 (RR)分別為1.05、1.03、0.98;每天增加3 g魚(yú)油后，美國(guó)組、歐洲組、亞洲或澳大利亞組的T2DM發(fā)生RR分別為1.17、0.98、0.90。

HbA1c診斷糖尿病的切點(diǎn)也存在一定的地域差異，6.5%作為切點(diǎn)并不適合所有的人群，已有的研究顯示印度人的適合切點(diǎn)為6.1%、中國(guó)人為6.3%、美國(guó)亞裔和夏威夷人群為5.8%［14］。

妊娠期糖尿病 (GDM)轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿〉娘L(fēng)險(xiǎn)存在種族差異［17］。2012年8月發(fā)表的一項(xiàng)同時(shí)納入了華裔、南亞裔、白種人妊娠女性 (總?cè)藬?shù)為100余萬(wàn)，其中華裔和南亞裔為10萬(wàn))中位隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)7.6年的研究顯示，南亞裔GDM女性產(chǎn)后糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最高(7.1%)，華裔女性次之 (4.1%)，白種人女性最低(2.9%)，南亞裔、華裔、白種人妊娠女性GDM累計(jì)發(fā)病率分別為31.8%、16.5%、25.7%。雖然南亞裔女性發(fā)生糖尿病的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最高，但與非GDM女性相比，白種人GDM女性產(chǎn)后糖尿病發(fā)生相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)明顯高于兩個(gè)亞洲人群，白種人女性相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加了13倍，而華裔和南亞裔女性?xún)H增加了9～10倍。

7 應(yīng)重視估算腎小球?yàn)V過(guò)率 (eGFR)的監(jiān)測(cè)

2012年3月發(fā)表的中國(guó)慢性腎臟病 (CKD)患病率的橫斷面調(diào)查顯示CKD總患病率為10.8%，中國(guó)約有1.2億成人CKD患者，糖尿病是CKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2012年9月發(fā)表的加拿大CKD與糖尿病患者冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的隊(duì)列研究顯示:中位隨訪4年，既往無(wú)心肌梗死人群中，CKD患者心肌梗死的發(fā)生率(6.9/1 000人年)顯著高于糖尿病患者 (5.4/1 000人年)。鑒于我國(guó)較高的CKD發(fā)病率和高心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，臨床實(shí)踐中應(yīng)重視eGFR的監(jiān)測(cè)。

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