安徽省霍邱縣第一人民醫(yī)院，安徽 霍邱 237400

常用局麻藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究概況

劉麗

安徽省霍邱縣第一人民醫(yī)院，安徽 霍邱 237400

在臨床麻醉工作中，局部麻醉占據(jù)很大的比例。隨著經(jīng)濟(jì)與科技的發(fā)展，局部麻醉藥物也得到了良好的發(fā)展。近幾年諸多新型局部麻醉藥物涌現(xiàn)而出，為臨床麻醉工作提供了基礎(chǔ)保障。在麻醉過程中了解麻醉藥物的藥代動(dòng)力學(xué)的臨床意義重大，文中從藥物對(duì)映體結(jié)構(gòu)特異性對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響、常用局麻藥和新型局麻藥的藥代動(dòng)力學(xué)特性3個(gè)方面對(duì)局麻藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

麻醉藥；藥代動(dòng)力學(xué)；研究進(jìn)展

藥物對(duì)應(yīng)體結(jié)構(gòu)特異性將會(huì)對(duì)局部麻醉藥物的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生一定程度的影響，譬如說藥物的吸收、蛋白結(jié)合率以及代謝等[1]。近幾年局部麻醉藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究不斷深入。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[2]，左旋異構(gòu)體對(duì)神經(jīng)以及心血管產(chǎn)生的毒性相對(duì)較低，局麻效果良好，且全身毒性較小，臨床應(yīng)用逐漸廣泛。局部麻醉藥進(jìn)入體內(nèi)中央室的速率會(huì)受到給藥方式的影響，譬如說，在實(shí)施局部麻醉的過程中吸收速率主要取決與該部位的血液灌流狀態(tài)，一般情況下在15～30min后血內(nèi)濃度方可達(dá)到峰值，而經(jīng)注射給藥后可實(shí)現(xiàn)即刻達(dá)到血藥濃度峰值。本文從藥物對(duì)映體結(jié)構(gòu)特異性對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響、常用局部麻醉藥的藥代動(dòng)力學(xué)特性、新型局部麻醉藥的藥代動(dòng)力學(xué)特性幾個(gè)方面進(jìn)行了綜述。

1 藥物對(duì)映體結(jié)構(gòu)特異性對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響

研究證實(shí)藥物對(duì)映體結(jié)構(gòu)會(huì)對(duì)藥物在患者體內(nèi)的實(shí)際吸收、分布以及代謝產(chǎn)生明顯的影響，同時(shí)藥物在體內(nèi)的吸收、分布與代謝會(huì)對(duì)藥物作用產(chǎn)生決定效果，并且可以在預(yù)測(cè)藥物受體部位的實(shí)際產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)過程中發(fā)揮重要作用[3]。

1.1 對(duì)映體結(jié)構(gòu)特異性對(duì)藥物吸收的影響 藥物跨膜被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程在作用于人體后會(huì)受到其脂溶性電離程度的直接影響，因此同一種藥物的不同對(duì)映體所具有的脂溶性與水溶性存在一定的差異，對(duì)映體的特異性通常不會(huì)對(duì)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程產(chǎn)生任何實(shí)質(zhì)影響，但是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程則通常需要利用細(xì)胞膜上的載體耗能才能夠真正實(shí)現(xiàn)，鈉鉀泵是一種最為常見的載體。由不同的對(duì)映體所連接的有機(jī)基團(tuán)也會(huì)由于上述原因而產(chǎn)生一定的差異性，最終導(dǎo)致鈉鉀泵對(duì)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程產(chǎn)生程度不同的影響，從而使主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)同對(duì)映體特異性之間存在一定的相關(guān)性得到證實(shí)，進(jìn)而會(huì)對(duì)藥物的生物效應(yīng)產(chǎn)生影響。研究證實(shí)[3]，S-異構(gòu)體型局麻藥物具有非常顯著的血管收縮作用，可使機(jī)體對(duì)藥物的吸收過程得到延緩，在注藥部位的實(shí)際停留的時(shí)間也會(huì)引起而延長，最終對(duì)血藥濃度產(chǎn)生影響。

1.1.1 劑量對(duì)藥物吸收的影響 研究顯示[4]，在不考慮局部麻醉藥物的注射部位與容量的情況下，注射劑量會(huì)對(duì)血漿內(nèi)局部麻醉藥物的血藥濃度峰值產(chǎn)生影響。如果應(yīng)用大容量的稀釋局麻藥，會(huì)使血漿內(nèi)血藥濃度較等劑量的藥液發(fā)生明顯升高。高濃度的局部麻醉藥物能夠有效促進(jìn)藥物的彌散作用，然而小容量藥物同組織的接觸面積也會(huì)變小，對(duì)于組織吸收不利。因此在應(yīng)用相同劑量的局部麻醉藥物時(shí)，1%與2%的溶液在血漿內(nèi)的血藥濃度相似，其毒性作用也無明顯差異。然而臨床上應(yīng)用的甲哌卡因例外，對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)[5]，2%的藥液較1%的藥液吸收的速率更快，且前者的血藥濃度高于后者。

1.1.2 注射部位對(duì)藥物吸收的影響 局部麻醉藥物的注射部位不同，其吸收速率以及血漿血藥濃度峰值也存在一定的差異，特別是在血管豐富的部位注射時(shí)，局部麻醉藥的吸收速率會(huì)發(fā)生明顯加快，吸收量也會(huì)因此而增多。以利多卡因?yàn)槔齕2]，不同部位的吸收速率比較順序?yàn)椋豪唛g神經(jīng)阻滯較骶管阻滯大，骶管阻滯較硬膜外腔阻滯大，硬膜外腔阻滯較臂叢神經(jīng)阻滯大，臂叢神經(jīng)阻滯大于坐骨股神經(jīng)阻滯。

1.1.3 部位血流灌注對(duì)藥物吸收的影響 局部麻醉藥物的吸收程度會(huì)受到注射部位血流灌注的影響。臨床上，局部麻醉藥物聯(lián)合腎上腺素的主要目的為：①使局部麻醉藥物的吸收減少；②降低血漿中局部麻醉藥物的血藥濃度；③完善神經(jīng)深層阻滯；④延長局部麻醉以及阻滯時(shí)效；⑤減少全身性不良反應(yīng)的發(fā)生。研究證實(shí)[6]，腎上腺素與局部麻醉藥物的濃度比率在1:200000時(shí)最為適宜，即每毫升局部麻醉藥中含有5μg的腎上腺素，存在心血管病史或者是甲狀腺功能亢進(jìn)者應(yīng)禁用腎上腺素，臨床應(yīng)引起關(guān)注。

1.1.4 脂溶性、組織結(jié)合力對(duì)藥物吸收的影響 神經(jīng)膜內(nèi)含有較為豐富的脂質(zhì)與蛋白質(zhì)，局部麻醉藥物具有較高的脂溶性，神經(jīng)親和力也相對(duì)較強(qiáng)，因此可以將局部麻醉藥物的脂溶性作為對(duì)局部麻醉藥物與神經(jīng)親和力的尺度標(biāo)準(zhǔn)。研究證實(shí)[7]，局部麻醉藥物與組織的結(jié)合力越強(qiáng)則其吸收率越高。

1.1.5 局部麻醉藥與血漿蛋白的結(jié)合力對(duì)藥物吸收的影響 在血內(nèi)與血漿蛋白結(jié)合的局部麻醉藥物不具有藥理活性，藥物結(jié)合與非結(jié)合形式之間存在可逆性，并且是存在一定的平衡性的，親和力與藥物濃度和血漿蛋白含量等均會(huì)對(duì)血漿蛋白結(jié)合的多寡產(chǎn)生一定程度的影響。血漿蛋白結(jié)合率與血內(nèi)局部麻醉藥物濃度之間成反比關(guān)系，若是結(jié)合達(dá)到飽和，則血內(nèi)會(huì)出現(xiàn)更多的非結(jié)合形式局部麻醉藥物，因此低蛋白血癥者比較容易出現(xiàn)局部麻醉藥毒性反應(yīng)，臨床應(yīng)給予關(guān)注。

1.2 藥物對(duì)映體結(jié)構(gòu)特異性對(duì)藥物蛋白結(jié)合率的影響 研究證實(shí)[8]，不同藥物與血漿蛋白結(jié)合的實(shí)際能力也會(huì)存在一定的差異。與蛋白結(jié)合的立體結(jié)構(gòu)選擇性會(huì)對(duì)血漿藥物的實(shí)際含量造成較大影響。不同對(duì)映體蛋白結(jié)合率也會(huì)引起存在一定差異，在部分削弱其潛在效能的能力方面也存在一定的差異。譬如左旋布比卡因的血漿蛋白的實(shí)際結(jié)合率和血清清除率與右旋布比卡因比較均要高出一些，因此可以使藥物效能在很到程度上被抵消。

1.3 對(duì)映體結(jié)構(gòu)特異性對(duì)藥物代謝的影響 研究顯示[9]，酶系統(tǒng)對(duì)藥物-受體之間作用產(chǎn)生的影響，受到藥物對(duì)映體所具有的的選擇性的影響。對(duì)映體間所具有的相互作用相對(duì)比較復(fù)雜，即存在物種內(nèi)差異，還存在物種間差異。臨床用藥過程中，藥物副反應(yīng)為一種對(duì)映體轉(zhuǎn)化成另一種對(duì)映體而引起的，該轉(zhuǎn)化過程通常情況下會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)一系列的毒性并發(fā)癥。異構(gòu)體本身并不會(huì)影響到藥物毒性的產(chǎn)生等過程，但異構(gòu)體的一些代謝產(chǎn)物則會(huì)對(duì)多種藥物的毒性起到誘導(dǎo)作用。此外，如果底物裂解的過程中存在一種或多種代謝途徑，則異構(gòu)體間產(chǎn)生的競(jìng)爭(zhēng)會(huì)非常強(qiáng)烈，對(duì)代謝通路的選擇起到?jīng)Q定性作用的是異構(gòu)體的選擇性因素，另有研究顯示[10]，患者的實(shí)際年齡、種族、性別、病情程度等因素也會(huì)產(chǎn)生一定影響。

2 常用局麻藥的藥代動(dòng)力學(xué)特性

利多卡因?yàn)榕R床常用的一種酰胺類中效局部麻醉藥，是唯一一種沒有對(duì)映體特性的局部麻醉類藥物，該藥物可以在分子水平上顯示出單一結(jié)果。而臨床工作中應(yīng)用的普魯卡因、布比卡因、甲哌卡因等同類麻醉藥物均會(huì)含有一個(gè)或多個(gè)對(duì)稱的碳原子，因此存在混合物。研究發(fā)現(xiàn)[11]，利多卡因在臨床應(yīng)用過程中具有的主要優(yōu)勢(shì)在于起效速度快、彌散范圍廣、實(shí)際穿透性強(qiáng)，在中效局部麻醉類藥物中應(yīng)用廣泛。有學(xué)者對(duì)比分析利多卡因?qū)η逍褷顟B(tài)下和麻醉狀態(tài)下的馬產(chǎn)生的作用，通過對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)的改變情況進(jìn)行對(duì)比研究后發(fā)現(xiàn)[12]，麻醉狀態(tài)下的馬血漿中藥物濃度與清醒馬比較明顯升高，清醒組與麻醉組馬的血藥濃度峰值分別為1849±241ng/ml和3348±587ng/ml，兩組差異存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。有文獻(xiàn)報(bào)道[13]，在大劑量應(yīng)用利多卡因后，平均最高血藥濃度同樣維持在安全范圍內(nèi)3.66±2.01μg/ml，明顯低于引起毒性反應(yīng)的血藥濃度。有學(xué)者對(duì)比分析了鹽酸利多卡因與碳酸利多卡因的藥代動(dòng)力學(xué)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，碳酸利多卡因在患者體內(nèi)的潛伏期與利多卡因比較相對(duì)較短，且產(chǎn)生的麻醉效能更強(qiáng)。將大劑量鹽酸利多卡因與碳酸利多卡因同濃度為1∶20萬的腎上腺素聯(lián)合對(duì)患者實(shí)施腰叢-坐骨神經(jīng)聯(lián)合阻滯麻醉，結(jié)果顯示，兩組患者麻醉藥物最高血藥濃度都沒有達(dá)到引起毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)范圍。但碳酸利多卡因達(dá)血藥濃度峰值時(shí)間較鹽酸利多卡因更早，兩組差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生該現(xiàn)象的主要原因?yàn)椋涸谧⑸浜筇妓崂嗫ㄒ驎?huì)釋放出CO2，使局部血管發(fā)生擴(kuò)張，有效增加了局部麻醉藥物的吸收；且CO2會(huì)經(jīng)注射局部逐漸向四周進(jìn)行擴(kuò)散，導(dǎo)致pH水平升高，自由堿基的含量也會(huì)隨之增加，從而使局部麻醉藥物通過生物膜的實(shí)際速率明顯加快，對(duì)神經(jīng)血管的吸收具有積極的促進(jìn)作用。然而關(guān)于碳酸利多卡因是否會(huì)導(dǎo)致血藥濃度水平明顯增加的問題，還存在不小的爭(zhēng)議，有學(xué)者認(rèn)為[14]，血藥濃度的峰值并沒有因此而受到影響。有學(xué)者對(duì)持續(xù)應(yīng)用濃度為5%的利多卡因皮膚貼劑的藥代動(dòng)力學(xué)變化展開了研究，將受試者分成了每一天應(yīng)用貼劑4片組和每半天應(yīng)用貼劑4片組，對(duì)兩組血藥濃度進(jìn)行了測(cè)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，前者的穩(wěn)態(tài)血藥濃度為186ng/ml，后者的穩(wěn)態(tài)血藥濃度為225ng/ml，兩組差異無明顯差異(P>0.05)，兩組的血藥濃度為引起抗心律不齊濃度的1/7之一左右，顯著低于毒性閾值，安全性較高。有學(xué)者對(duì)比分析了喉罩應(yīng)用利多卡因組和氣管導(dǎo)管組的藥代動(dòng)力學(xué)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氣管導(dǎo)管組利多卡因血漿中血藥濃度在有效范圍內(nèi)，然而喉罩組中能夠滿足麻醉需求的僅占40%，氣管導(dǎo)管組的血藥濃度峰值與AUC面積較喉罩組發(fā)生顯著升高，由此可見，利多卡因喉罩給藥具有不可靠性，臨床應(yīng)對(duì)其給予關(guān)注。

3 新型長效局部麻醉藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性

3.1 新型長效局部麻醉藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化特性 目前在臨床上應(yīng)用的新型長效局部麻醉藥物以羅哌卡因、左旋布比卡因?yàn)橹?，均屬于長效酰胺類局麻藥。研究證實(shí)[15]，羅哌卡因在化學(xué)結(jié)構(gòu)方面與布比卡因、甲哌卡因等藥物基本類似，羅哌卡因的氮己環(huán)側(cè)鏈已經(jīng)被丙基取代，其化學(xué)名為1-丙基-2,6-鹽酸哌啶酰胺類左旋異構(gòu)體，是單一對(duì)映結(jié)構(gòu)體(S-形)的一種，其特點(diǎn)與臨床上常用的長效酰胺類局麻類藥物存在一定差異。羅哌卡因的pKa 8.07，脂溶性可以達(dá)到147，其鹽酸水合物分子量能夠達(dá)到328.8，水溶液的pH值通常可以保持在4-6之間。

左旋布比卡因的化學(xué)名稱為S-1-丁基-N(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺鹽酸鹽，是布比卡因左旋體的一種。其pKa 8.05，脂溶性可以達(dá)到28，鹽酸水合物的分子量能夠達(dá)到324。

3.2 羅哌卡因的藥代動(dòng)力學(xué)特性 羅哌卡因藥代動(dòng)力學(xué)會(huì)受到給藥方式影響，經(jīng)研究證實(shí)[2]，羅哌卡因的分布表現(xiàn)出顯著的二室開放模型。國外有學(xué)者在志愿者中對(duì)血漿清除率進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)每分鐘血漿清除率可以都達(dá)到0.72±0.16L，血漿蛋白結(jié)合的實(shí)際率為94±1%，且濃度的變化會(huì)對(duì)結(jié)合率造成影響，穩(wěn)態(tài)分布容積可以達(dá)到59±7L。羅哌卡因分子通過硬膜外吸收后會(huì)有顯著的雙相性表現(xiàn)，半衰期快相在14分鐘左右，而其慢相則維持在4小時(shí)左右。研究發(fā)現(xiàn)[16]，羅哌卡因通過胎盤的難度相對(duì)較小，在胎兒體內(nèi)血藥濃度和血漿蛋白結(jié)合率較低，胎兒的血漿血藥濃度通常情況下低于母體。該藥物在人體中代謝與布比卡因類似，在肝臟發(fā)揮藥效作用，通過芳香羥基化作用完成代謝，因此肝血流量和肝酶的生物活性會(huì)對(duì)代謝消除造成影響。

3.3 左旋布比卡因的藥代動(dòng)力學(xué)特性 左旋布比卡因在人體的肝臟內(nèi)的代謝過程主要由細(xì)胞氧化酶P450完成，3-羥左布比卡因是其主要代謝產(chǎn)物，多數(shù)情況下該藥物會(huì)經(jīng)腎臟排出患者體外。但由于原型藥物不能夠經(jīng)由腎臟排出體外，因此患有腎功能不全的患者原型藥物應(yīng)用后不會(huì)在其體內(nèi)發(fā)生累積，但是代謝產(chǎn)物會(huì)發(fā)生累積，患有腎功能不全的患者血漿酸性糖蛋白水平較高，因此會(huì)使游離血藥濃度降低，進(jìn)而影響到藥物的代謝。

4 新型長效局部麻醉藥對(duì)中樞神經(jīng)、心血管系統(tǒng)的影響

在臨床上，局部麻醉藥安全系數(shù)界定中心血管毒性與神經(jīng)系統(tǒng)毒性劑量比值(CV/CNS)為一個(gè)重要標(biāo)準(zhǔn)，CV/CNS值越大，則安全系數(shù)也就會(huì)隨之升高。有關(guān)調(diào)查顯示，羅哌卡因的CV/CNS與布比卡因比較要高出很多，因此明羅哌卡因的安全系數(shù)較布比卡因高。臨床上普遍認(rèn)為羅哌卡因以及左旋布比卡因?qū)嶋H應(yīng)用后所產(chǎn)生的心臟毒性明顯小于布比卡因，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)[2]，羅哌卡因?qū)π难芤种频膭┝枯^布比卡因高，且兩者差異明顯(P<0.05)。局部麻醉藥會(huì)對(duì)心肌產(chǎn)生直接的抑制，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[17]，心肌鈉通道對(duì)局部麻醉類藥物的立體構(gòu)象具有的選擇性較大，在被激活的狀態(tài)下的鈉通道同S型的實(shí)際結(jié)合速度相對(duì)較快，在失活狀態(tài)下的鈉通道同R型的實(shí)際結(jié)合速度相對(duì)較快，使鈉通道恢復(fù)至靜息狀態(tài)所需要的時(shí)間明顯延長，主要是受到布比卡因引起心律失常等癥狀與羅哌卡因、左旋布比卡因比較更為困難等因素所產(chǎn)生的影響。

5 其他局部麻醉藥的藥代動(dòng)力學(xué)特性

5.1 氨基苯甲酸酊酯 早在1929年氨基苯甲酸酊酯類局麻藥便被人類發(fā)現(xiàn)，但氨基苯甲酸酊酯類的pKa極低，水溶性也不是十分理想，很難通過椎管，在臨床局部麻醉中的應(yīng)用存在很大的局限性。近幾年，聚乙二酯、氨苯丁醇等試劑成功制備，使得氨基苯甲酸酊酯在惡性腫瘤患者硬膜外麻醉中得到了一定的應(yīng)用。

5.2 阿替卡因 阿替卡因作為麻醉藥物主要應(yīng)用在牙科手術(shù)當(dāng)中，該藥物的主要優(yōu)勢(shì)在于起效快、持續(xù)時(shí)間長以及作用范圍廣等。經(jīng)結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)，阿替卡因與利多卡因類的局部麻醉藥不同，其結(jié)構(gòu)中含有噻吩結(jié)構(gòu)，而其他藥物含有的則是苯酚結(jié)構(gòu)。因其毒性反應(yīng)閾值較低，因此無法作為臨床常用的局部麻醉藥物。

6 小結(jié)

綜上所述，不同局部麻醉藥物的藥代動(dòng)力學(xué)存在不同的典型特性，不同的藥代動(dòng)力學(xué)特性會(huì)對(duì)局部麻醉藥的應(yīng)用產(chǎn)生影響。諸多因素會(huì)影響到局部麻醉藥的藥代動(dòng)力學(xué)改變，因此在臨床應(yīng)用的過程中，應(yīng)根據(jù)具體情況選擇合適的局部麻醉藥，以使全身毒性反應(yīng)發(fā)生率降低，使局部麻醉的安全性顯著提高，充分保證手術(shù)等治療手段的順利實(shí)施。隨著諸多新型局部麻醉藥物的涌現(xiàn)，藥代動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)持續(xù)進(jìn)行，且不斷深入，為臨床用藥給予可靠的指導(dǎo)意見，保證臨床用藥的正確性。

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