王穎娜，張艷梅，藺應(yīng)學(xué)，楊照青

瘧疾(Malaria)是全球性嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的重要傳染病之一，目前全球有90多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的20多億人居住在瘧疾流行區(qū)。撒哈拉以南的非洲國(guó)家感染瘧疾疫情最重，瘧疾是非洲兒童死亡的最主要原因之一。東南亞的感染情況僅次于非洲，據(jù)世界衛(wèi)生組織2008年的報(bào)告，全球30%的瘧疾發(fā)病率和8%的死亡率集中在這里。雖然2010年世界衛(wèi)生組織報(bào)告：瘧疾發(fā)病案例由2005年2.44億人次降到2009年2.25億人次；死亡人數(shù)由2000年98.5萬(wàn)例降到2009年的78.1萬(wàn)例，其中非洲地區(qū)死亡人數(shù)雖然大幅下降[1]，但是目前瘧疾仍然是世界六大熱帶病和我國(guó)五大寄生蟲(chóng)病之一，是威脅人類(lèi)健康的主要疾病，給疫區(qū)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，阻礙社會(huì)的發(fā)展。由于惡性瘧發(fā)病兇險(xiǎn)，愈后差，其病死率可高達(dá)50%，并且惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)多種抗瘧藥已存在耐藥性，因此惡性瘧已經(jīng)成為一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

自上世紀(jì)60年代以來(lái)，全球范圍內(nèi)惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)主要抗瘧藥物氯喹產(chǎn)生了抗藥性，瘧原蟲(chóng)的抗藥性由單一性向多藥抗性發(fā)展。惡性瘧原蟲(chóng)抗藥株的不斷出現(xiàn)已成為重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題，給瘧疾防治工作帶來(lái)新的挑戰(zhàn)，瘧原蟲(chóng)抗藥性研究迫在眉睫。鑒于全球惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)傳統(tǒng)的氯喹、乙胺嘧啶、甲氟喹等已產(chǎn)生耐藥，由于具有抗藥性瘧原蟲(chóng)會(huì)很快遍布所有惡性瘧流行地區(qū)，抗藥強(qiáng)度會(huì)不斷增加，原蟲(chóng)產(chǎn)生抗藥性的速度遠(yuǎn)比新藥研發(fā)的進(jìn)度快得多，從保護(hù)青蒿素及其衍生物的角度考慮，世界衛(wèi)生組織建議各國(guó)在青蒿素及其衍生物的基礎(chǔ)上聯(lián)合其他藥物(ACTs)來(lái)治療惡性瘧，以延緩瘧原蟲(chóng)對(duì)青蒿素和其他藥物抗藥性的產(chǎn)生。

1 青蒿素類(lèi)藥物抗藥性的現(xiàn)狀

青蒿素及其衍生物是一類(lèi)全新結(jié)構(gòu)的抗瘧藥，自其問(wèn)世以來(lái)即以高效、速效、低毒的抗瘧活性得到世界公認(rèn)，對(duì)氯喹耐藥的惡性瘧依然有效。現(xiàn)在多重抗藥的惡性瘧原蟲(chóng)株已在東南亞和南美洲等地廣泛流行，雖然瘧原蟲(chóng)已對(duì)多種藥物產(chǎn)生了抗藥性，青蒿素類(lèi)藥物仍能夠在幾天內(nèi)治愈超過(guò)90%的瘧疾患者,目前被全世界公認(rèn)為是一種很有效的抗瘧新藥，但是目前已有很多的研究提示青蒿素類(lèi)藥物的敏感性正逐漸下降，抗藥性的產(chǎn)生是難以避免的。世界衛(wèi)生組織曾經(jīng)警告說(shuō),如果失去了ACTs，人們將再也沒(méi)有一個(gè)治療瘧疾的辦法，或許至少要用十年的時(shí)間才能發(fā)現(xiàn)一種新的抗瘧藥。

迄今為止，還沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)青蒿素類(lèi)藥物出現(xiàn)普遍的耐藥性，但有報(bào)道稱(chēng)用青蒿素類(lèi)藥物治療病人時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)了敏感性下降，寄生蟲(chóng)清除時(shí)間出現(xiàn)延遲和幾周后再燃等情況[2-3]。最近在柬埔寨西部的Pailin和泰國(guó)Wang Pha同時(shí)做了一項(xiàng)治療無(wú)并發(fā)癥的惡性瘧患者的研究，分為青蒿琥酯單藥組和青蒿琥酯聯(lián)用甲氟喹組兩組，單藥治療組青蒿琥酯的劑量為2 mg/kg,d共7 d，聯(lián)用組青蒿琥酯4 mg/kg,d共3 d，以后給甲氟喹25 mg/kg,分兩次給藥。在柬埔寨的Pailin寄生蟲(chóng)清除時(shí)間為84 h，泰國(guó)Wang Pha,為48 h[4]，在過(guò)去幾十年的經(jīng)驗(yàn)表明青蒿素類(lèi)的藥物可在兩天時(shí)間內(nèi)迅速清除血液寄生蟲(chóng)。排除了再次感染，在兩地單用青蒿琥酯治療組幾周內(nèi)分別有30%和10%的患者出現(xiàn)了癥狀復(fù)發(fā)的情況，而聯(lián)合治療組分別有10%和5%的病人再燃。Pailin和Wang Pha真正的失敗率可能分別高達(dá)20.0%和37.5%[4]。2004年柬埔寨第1次報(bào)告用青蒿素治療惡性瘧出現(xiàn)耐藥以來(lái)[2-3]，許多在泰國(guó)-緬甸邊境上出現(xiàn)的“新感染瘧疾”病例，實(shí)際上很可能是再燃。在緬甸南部還有另一項(xiàng)研究對(duì)青蒿琥酯治療無(wú)并發(fā)癥瘧疾患者，治療72 h后進(jìn)行寄生蟲(chóng)清除半衰期的分析，表明72 h后有26.9%仍可檢測(cè)出原蟲(chóng)。這是第一次報(bào)告青蒿素耐藥性起源在緬甸境內(nèi)[5]，這些研究提供的證據(jù)表明在緬甸的惡性瘧原蟲(chóng)很可能對(duì)青蒿素敏感性降低。在泰國(guó)邊境，甲氟喹，青蒿琥酯在體內(nèi)的療效逐步下降，有研究報(bào)告用青蒿琥酯治療惡性瘧病人，治療第3 d患者的外周血瘧原蟲(chóng)陽(yáng)性率2011年達(dá)到28%，而2000年同樣用青蒿琥酯治療病人，3 d后患者外周血瘧原蟲(chóng)陽(yáng)性率為0%[6]。惡性瘧原蟲(chóng)于青蒿素類(lèi)藥物治療3 d后血液中仍然可以觀察到較多寄生蟲(chóng)，這就是“延遲瘧原蟲(chóng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間”。還有研究表明，經(jīng)過(guò)在泰國(guó)青蒿素治療后第2 d、第3 d可見(jiàn)瘧原蟲(chóng)的比例約30%和15%，第28 d有2%可見(jiàn)瘧原蟲(chóng)[7]。柬埔寨西部的Pailin，患者經(jīng)青蒿琥酯單藥治療或甲氟喹，青蒿琥酯治療2 d后外周血涂片見(jiàn)寄生蟲(chóng)的比例高達(dá)73%，治療3 d后患者外周血涂片見(jiàn)到瘧原蟲(chóng)的比例為55%[7-8]。瘧原蟲(chóng)清除時(shí)間延長(zhǎng)在越南也有報(bào)道[9]，但相關(guān)研究仍在繼續(xù)，有待于進(jìn)一步監(jiān)測(cè)及證實(shí)。

惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)青蒿素類(lèi)藥物出現(xiàn)敏感性降低的現(xiàn)象在亞洲比較突出，而在非洲則不同。在西非馬里共和國(guó)(RépubliqueduMali)的研究指出，在這項(xiàng)青蒿素耐藥性的研究患者外周血中瘧原蟲(chóng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間的中位數(shù)為32 h[10]，遠(yuǎn)低于柬埔寨西部報(bào)告時(shí)間?？赡艿脑?yàn)轳R里2004年以后才廣泛使用青蒿素類(lèi)藥物，而柬埔寨使用這類(lèi)藥物超過(guò)30年，在馬里瘧疾病人得到青蒿素及衍生物治療的比例遠(yuǎn)低于柬埔寨西部，另外馬里大量惡性瘧疾病例主要為輸入性病例，病人不會(huì)自行用藥，這些因素可能使得馬里的瘧原蟲(chóng)未對(duì)青蒿素類(lèi)藥物長(zhǎng)沙耐藥[10]。

2009年楊恒林等[11]采用WHO推薦的體外微量法做了緬甸拉咱地區(qū)惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)青蒿琥酯等7種藥物體外半數(shù)抑制量(ID50)測(cè)定，發(fā)現(xiàn)緬甸拉咱地區(qū)惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)青蒿琥酯的ID50為299.2 nM/L比1993年作者在該地區(qū)做的IC50上升1.2倍，提示青蒿琥酯對(duì)惡性的敏感性呈下降趨勢(shì)。另一項(xiàng)研究[12]用雙氫青蒿素哌喹片(每片含雙氫青蒿素40 mg， 磷酸哌喹320 mg) 2 d 4次療法治療緬甸拉咱市惡性瘧原蟲(chóng)感染陽(yáng)性者91例，64 例全程隨訪(fǎng)者中，尚有4 例(6.3%)于服藥后第3 d外周血中瘧原蟲(chóng)未轉(zhuǎn)陰，但因這4例病人腋溫小于37.5 ℃仍判為臨床治療有效，這4 例患者服藥后隨訪(fǎng)外周血無(wú)性體原蟲(chóng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間為65.9 h，比研究者在云南觀察的最長(zhǎng)無(wú)性體原蟲(chóng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間(63 h)長(zhǎng)，這可能與當(dāng)?shù)貝盒辕懺x(chóng)對(duì)哌喹和青蒿素類(lèi)敏感性下降有關(guān)，推測(cè)當(dāng)?shù)夭糠謵盒辕懺x(chóng)可能對(duì)雙氫青蒿素哌喹片敏感性下降[12]。

2 青蒿素類(lèi)藥物抗藥性可能的機(jī)理

耐多種抗瘧藥的惡性瘧原蟲(chóng)是全球瘧疾控制的一個(gè)主要障礙。雖然青蒿素類(lèi)藥物抗性關(guān)聯(lián)基因研究被人們進(jìn)行很多探索，但是到現(xiàn)在為止仍然沒(méi)有明確的結(jié)論。惡性瘧原蟲(chóng)耐抗瘧藥乙胺嘧啶、磺胺、氯喹與特定的pfdhfr，pfdhps和Pfcrt基因突變相關(guān)。然而，有相當(dāng)大的爭(zhēng)議為新興突變的耐青蒿素類(lèi)抗瘧藥衍生藥物標(biāo)記。一些觀察表明青蒿素抑制惡性瘧原蟲(chóng)胞漿網(wǎng)織鈣依賴(lài)性ATP酶(sarco/endoplasmic calcium-dependent ATPase 6,PfATPase6)，有資料[13]表明，青蒿素類(lèi)藥物可以抑制在非洲爪蟾卵細(xì)胞內(nèi)表達(dá)Pfatp6的酶活性，如果在該酶的第三跨膜區(qū)引入L263E這一突變，則解除了青蒿素類(lèi)藥物對(duì)該酶的抑制。jambou[14]等，報(bào)道了位于沿巴西北部邊境的圭亞那從惡性瘧患者體內(nèi)分離出的蟲(chóng)株對(duì)蒿甲醚的IC50值有所升高，通過(guò)測(cè)序，他們發(fā)現(xiàn)Pfatp6的第769位的絲氨酸突變?yōu)樘於０?，提示Pfatp6基因的突變可能會(huì)使瘧原蟲(chóng)對(duì)青蒿素的敏感性降低。雖然這種突變的意義還未確定，這些觀察可能表明S769N突變可能是一個(gè)藥物抗性標(biāo)記[15]。值得注意的是，大部分的Pfatp6突變是具有地域局限的[16]?，F(xiàn)仍需要進(jìn)一步的研究，找出能夠可靠預(yù)測(cè)的青蒿素耐藥性的分子標(biāo)記。目前，對(duì)這個(gè)觀點(diǎn)持否定態(tài)度的有所增加[17]。

2010年美國(guó)的一個(gè)學(xué)者提出，ACT(artemisinin combination therapy)療效的下降，和Pfmdr1基因型有關(guān)[18]。pfmdr1的基因拷貝數(shù)增加，不論在體內(nèi)還是體外實(shí)驗(yàn)，都是甲氟喹和鹵泛群的抗性的主要決定因子[19]。在東南亞，特別是泰國(guó)和柬埔寨的一些地區(qū)，高水平的分離與pfmdr1拷貝數(shù)大于1(30%～40%)是由于MQ單藥治療多年，作為第一線(xiàn)治療無(wú)并發(fā)癥惡性瘧疾。抗瘧疾藥物濫用可能導(dǎo)致株擴(kuò)增pfmdr1的患病率快速增加，因?yàn)樗携懠擦餍械貐^(qū)，瘧疾在非洲的傳輸水平是最高的。這種情況可能加速耐藥性的出現(xiàn)行為[24]。作為一個(gè)概念證明，研究者用7 d的本芴醇濃度測(cè)量估計(jì)再感染成倍增加惡性瘧原蟲(chóng)濃度，多藥耐藥基因(pfmdr1)基因型與藥敏的結(jié)果。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，再次感染寄生蟲(chóng)pfmdr1單體型的N86/184F/D1246種能夠承受本芴醇血藥濃度高于15倍那些與86Y/Y184/1246Y的單倍型。該方法可應(yīng)用于長(zhǎng)半衰期抗瘧疾藥物，能及早發(fā)現(xiàn)惡性瘧原蟲(chóng)體內(nèi)的藥物敏感性降低，這代表一種新的抗瘧藥耐藥的分子標(biāo)記方式[21]。

到今天為止，上述觀點(diǎn)仍一直存在爭(zhēng)議，分子基礎(chǔ)耐藥機(jī)制仍不清楚。柬埔寨泰國(guó)邊境上出現(xiàn)的青蒿素耐藥性的威脅已得到廣泛承認(rèn)，雖然最終明確的惡性瘧原蟲(chóng)感染，大多數(shù)仍然以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法治療，耐藥的惡性瘧原蟲(chóng)清除時(shí)間需要3或4 d，而青蒿素敏感的瘧原蟲(chóng)蟲(chóng)清除時(shí)間不到2 d。防止青蒿素耐藥性的蔓延是瘧疾防治的重大課題[22]。

有報(bào)道[273〗指出，在柬埔寨西部青蒿琥酯治療惡性瘧疾的失敗率增加，也就是說(shuō)青蒿素類(lèi)藥物已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)敏感性下降，其可能的機(jī)制是寄生蟲(chóng)生長(zhǎng)休眠情況。休眠恢復(fù)假說(shuō)為寄生蟲(chóng)在人體內(nèi)經(jīng)過(guò)藥物作用后進(jìn)入靜止?fàn)顟B(tài)或者休眠，等青蒿素類(lèi)藥物的短的藥物藥效高峰期過(guò)了以后，才進(jìn)一步發(fā)育，這樣的一個(gè)發(fā)育滯后，恰恰保護(hù)他們免受藥物致死效果。最近有研究表明，在雙氫青蒿素作用下惡性瘧原蟲(chóng)很容易進(jìn)入休眠期。與其他藥物相比，較長(zhǎng)半衰期的藥物則不容易進(jìn)入休眠期[23]。法國(guó)和美國(guó)科學(xué)家亦發(fā)表了類(lèi)似研究結(jié)果。

休眠現(xiàn)象實(shí)際就是寄生蟲(chóng)的一種自我保護(hù)現(xiàn)象。對(duì)于惡性瘧原蟲(chóng)來(lái)說(shuō)，其表現(xiàn)就是惡性瘧原蟲(chóng)在人體內(nèi)的清除延遲。盡管清除延遲一直使原蟲(chóng)復(fù)燃的風(fēng)險(xiǎn)增高，但臨床瘧疾卻沒(méi)有體現(xiàn)出治療失敗現(xiàn)象[23]。

如果確定休眠現(xiàn)象是青蒿素耐藥性真正的原因，我們?cè)谂R床治療時(shí)，就可以根據(jù)此機(jī)制更靈活的運(yùn)用并治療。休眠現(xiàn)象被認(rèn)為更多的存在于短期療效的藥物中，此時(shí)我們的治療就可以青蒿素短期療效結(jié)合長(zhǎng)效藥，以這樣的聯(lián)合用藥為治療的主導(dǎo)地位。

3 結(jié) 語(yǔ)

瘧疾在全球致死性寄生蟲(chóng)病中位居第一位[24]。青蒿素類(lèi)藥物作為一種全新抗瘧藥, 以其優(yōu)良的療效和低毒性而成為全世界最常用的抗瘧藥。世界已有多個(gè)地區(qū)報(bào)道惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)青蒿素類(lèi)藥物的敏感性下降,寄生蟲(chóng)在人體內(nèi)清除率時(shí)間延長(zhǎng)。讓從事瘧疾防治的工作者真正認(rèn)識(shí)到惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)青蒿素產(chǎn)生抗藥性的危害，對(duì)延緩瘧原蟲(chóng)對(duì)青蒿素類(lèi)藥物耐藥產(chǎn)生意義重大。

雖然青蒿素耐藥性機(jī)制近期被多方研究探索，如Pfatp6基因突變、Pfmdr1基因突變，以及研究最熱的寄生蟲(chóng)休眠假說(shuō)等等，但是到現(xiàn)在仍然沒(méi)有確定，有待進(jìn)一步的研究探索，解開(kāi)青蒿素耐藥之謎，延長(zhǎng)青蒿素類(lèi)藥物使用壽命和減緩耐藥性,使瘧疾的治療沒(méi)有后顧之憂(yōu)。

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