謝 華 周 行 周 進 王理揚 魏 陽 姚文秀

多發(fā)性骨髓瘤發(fā)生初次化療近期死亡的臨床特點及危險因素分析

謝 華 周 行 周 進 王理揚 魏 陽 姚文秀

目的：探討多發(fā)性骨髓瘤（MM）發(fā)生初次化療近期死亡患者的臨床特征和危險因素。方法：對2004年1月～2012年10月期間初治的111例MM患者的臨床資料進行回顧性分析。結果：MM患者確診后6個月內死亡15例，其中10例于第1個化療用藥期或間歇期死亡，占全部化療例數(shù)的9%。10例初次化療近期死亡患者，中位生存時間為5天。其中，輕鏈型7例，IgG型3例；死于嚴重感染及并發(fā)癥8例。單因素分析顯示，IFE分型為輕鏈型、化療前低血小板、低白細胞、低中性粒細胞水平、ECOG評分升高、血清肌酐水平升高與第1個周期化療近期死亡風險增加有關。多因素回歸分析顯示，M蛋白為輕鏈型（P=0.003，OR= 12.976，95%CI：2.328～72.322）、化療前血小板低水平（P=0.034，OR=6.141，95%CI：1.152～32.739）及中性粒細胞水平（P=0.003，OR=13.639，95%CI：2.398～77.564）是發(fā)生初次化療近期死亡的獨立危險因素。結論：初始化療對于相當部分MM患者具有特殊的致命風險。嚴重感染及其并發(fā)癥是直接導致化療近期死亡的主要原因。影響MM總體生存的預后因素并不能完全決定初次化療的死亡風險。輕鏈型骨髓瘤、化療前低血小板及低中性粒細胞水平是發(fā)生初次化療近期死亡的獨立危險因素。

多發(fā)性骨髓瘤 死亡 危險因素

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是起源于漿細胞的惡性腫瘤，常見于中老年人，近年來發(fā)病率呈逐漸上升趨勢。此病雖屬不可治愈疾病，但骨髓瘤細胞對化療敏感，因此化療是該病最重要的治療手段，可明顯延長生存時間，改善生活質量。近年來該病的中位生存時間已延長到3年以上，國外新批準的方案甚至已使生存延至7～8年［1］。但是，對于患者個體而言，此病分期系統(tǒng)的預后效能不佳，常發(fā)生“意外”的死亡或生存事件［2］。筆者在臨床實踐中，發(fā)現(xiàn)MM在初次化療期間發(fā)生的早期死亡并非少見。遂對近年來本院111例初治的MM患者進行回顧性分析，以探討發(fā)生治療早期死亡的MM臨床特征和危險因素。

1 材料與方法

1.1 一般資料

2004年1月～2012年10月四川省腫瘤醫(yī)院收治的111例初診的MM患者，診斷依據(jù)《血液病診斷與療效標準》［3］。男65例，女56例。中位年齡58（36～78）歲。血清免疫固定電泳（IFE）檢測M蛋白分型∶IgA 38例，IgG 43例，輕鏈型24例，非分泌型3例，多克隆型3例。所有患者均接受1個周期以上的化療，初始化療方案∶VAD（VCR+ADM+DXM）64例，MP（Mel+PDN）30例，M2（VCR+Mel+PDN+CTX+BCNU）9例，BD（BZ+DXM）3例，TD（THD+DXM）5例。

1.2 方法

化療近期死亡定義為初次化療第1個周期（含化療方案的間歇期）內死亡的病例。通過病歷記錄或電話隨訪方式記錄病例死亡日期。所有病例隨訪至確診后6個月。納入統(tǒng)計的可能影響因素包括∶性別、年齡，化療前基線指標（ECOG評分、DS分期、骨髓漿細胞比例、IFE分型、血紅蛋白（Hb）、血小板計數(shù)、白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、血清校正鈣、乳酸脫氫酶（LDH）、堿性磷酸酶（ALP）、β2微球蛋白（β 2-MG）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、尿酸、白蛋白、是否合并感染），化療方案等?；熐昂喜⒎尾扛腥镜姆窝讎乐爻潭仍u分采用英國胸科協(xié)會改良肺炎評分（CURB-65）。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 18.0軟件包處理數(shù)據(jù)，單因素分析∶死亡與非死亡組各影響因素構成比的比較采用χ2檢驗，多因素分析采用Logistic回歸模型分析。

2 結果

2.1 MM確診6個月內死亡病例

111例患者中于確診后6個月內死亡15例，其中10例于第1個周期化療用藥期或間歇期死亡，占全部化療患者的9.0%，中位生存時間5 d；第2個周期化療以后死亡5例（死于確診第2個月3例，第3個月1例，第4個月1例）。死亡時間及M蛋白IFE分型見圖1。

2.2 化療前感染狀況及死因分析

2.2.1 化療前感染狀況 未發(fā)生初次化療近期死亡的101例患者，化療前有36例（35.6%）合并感染，感染部位∶肺31例（86.1%），泌尿道3例（8.3%），腸道2例（5.6%）；抗生素平均使用時間為（7.2±2.1）天；經抗感染治療，35例患者于第1個周期化療用藥后感染控制，感染未控、更換抗生素5例（均獲控制）。發(fā)生初次化療近期死亡的10例患者，化療前有5例合并感染，感染部位均為肺部；抗生素平均使用時間（5.8± 3.4）天；抗感染治療5例均未顯效，且化療后新發(fā)感染3例。死亡組中化療前合并肺部感染的5例患者，肺炎CURB-65評分0～1分者2例，2分者3例；非死亡組中化療前合并肺部感染的31例患者，肺炎CURB-65評分0～1分者18例，2分者13例；二者無統(tǒng)計學差別（P=0.390）。

2.2.2 死亡原因 10例初次化療近期死亡患者中，死于肺部感染并發(fā)呼吸衰竭4例，感染性休克4例，疑診肺栓塞并發(fā)呼吸循環(huán)衰竭1例，原因不明1例。5例第2個周期化療以后死亡患者，2例死于感染，2例死于腎功能衰竭，1例死于出血。死因構成見圖2。

2.3 各危險因素和初次化療近期死亡的關系

2.3.1 單因素分析 IFE分型為輕鏈型、化療前低血小板、低白細胞、低中性粒細胞（ANC）計數(shù)、ECOG評分升高、血清肌酐水平升高與第1周期化療近期死亡風險增加有關。年齡、性別、DS分期、化療前感染、血清ALP、血清校正鈣、血清LDH、血白蛋白、血尿酸、骨髓漿細胞比例、Hb、β2-MG、BUN、化療方案在死亡與非死亡組中構成比的差異無統(tǒng)計學意義（表1）。

2.3.2 多因素回歸分析 M蛋白為輕鏈型（P=0.003，OR=12.976，95%CI∶2.328～72.322）、化療前低血小板（P=0.034，OR 6.141，95%CI∶1.152～32.739）及低中性粒細胞水平（P=0.003，OR=13.639，95%CI∶2.398～77.564）是發(fā)生初次化療近期死亡的獨立危險因素（表2）。

3 討論

早期死亡一直是MM研究的關注點之一。國外回顧性研究顯示約10%的MM患者于確診后60天內死亡［2］。Beksac等［4］的一項隨機對照研究顯示MP方案化療前3個月的死亡率為14%。但是，既往研究僅限于確診后早期（60天或6個月內）的死亡事件，對于初始治療與死亡的關系罕有報道。

本研究顯示，接受初始化療的骨髓瘤患者，前6個月死亡率為13.5%，其中66.7%集中于確診后第1個月，即第1個周期化療期間，且此部分患者中位生存時間僅5天。死亡病例數(shù)在MM確診的前6個月內也是隨月份迅速下降，顯示了初始化療對于相當部分MM患者具有特殊的致命風險，增加了總生存的不確定性。

感染是多發(fā)性骨髓瘤死亡的主要原因［2］，致命性感染常發(fā)生于初始治療的前2個月或合并腎衰竭及復發(fā)難治病例［5］。本研究化療前感染構成比及反映肺炎嚴重程度的CURB-65評分在死亡組與非死亡組中差別均無統(tǒng)計學意義，提示化療前感染狀態(tài)并非導致化療近期死亡的根本原因，化療本身可能破壞死亡患者機體脆弱的免疫狀態(tài)而改變疾病進程。

本研究中輕鏈型骨髓瘤確診后6個月內的死亡率為33.3%（8/24），與日本學者報道的29.4%（5/17）相似［6］。英國學者報道的輕鏈型患者早期死亡率雖不及前者，但仍大大高于IgG、IgA型患者［7］。但是值得注意的是，本研究所記錄的輕鏈型患者早期死亡主要集中發(fā)生于確診后第1個月內（7/8），即第1個周期化療期間；而自確診后第3個月至第6個月輕鏈型患者無死亡事件發(fā)生。即使是預后相對較差的輕鏈型骨髓瘤，早期誘導化療能使腫瘤負荷迅速消退，正常造血及免疫功能改善，對后期生存意義重大；另外，即使在輕鏈型骨髓瘤患者中，疾病的異質性表現(xiàn)亦相當明顯。

國外對于多發(fā)性骨髓瘤早期死亡相關危險因素的研究已有較多報道，但是結論不盡相同。Ludwig等［8］認為生活狀態(tài)差、低白蛋白血癥是早期（第1年內）死亡的獨立預測因素；日本學者的回顧性研究認為β2微球蛋白等指標可能有預測價值［6］。而Augustson等［2］的研究認為β2微球蛋白、年齡、生活狀態(tài)評分是早期死亡的獨立危險因素，但預測效能并不理想；作者建議將誘導治療期間的所有患者作為死亡高危人群對待。

本研究顯示輕鏈型骨髓瘤、化療前低血小板及低中性粒細胞水平是發(fā)生初次化療近期死亡的獨立危險因素。而傳統(tǒng)的預后分期系統(tǒng)及與腫瘤負荷相關的指標（骨髓漿細胞比例、乳酸脫氫酶、β2微球蛋白等）均未能有效預測初次化療近期死亡。說明影響MM總體生存的預后因素并不能完全決定初次化療的風險。

本研究中確診后前6個月內的輕鏈型死亡患者集中于第1個周期化療，第3個周期后的死亡患者無輕鏈型。如對所有早期死亡患者進行Logistic回歸分析，則輕鏈型患者前6個月內發(fā)生死亡的風險比OR由第1個周期時的12.976降至3.166，提示IFE分型可能更多地與初次化療風險相關。Drayson等［7］的研究發(fā)現(xiàn)輕鏈型MM中位生存時間明顯短于IgA、IgG型MM患者，早期死亡率也明顯高于后者，將此現(xiàn)象歸因于輕鏈型MM易并發(fā)更多的腎損害。但是本研究顯示治療早期死亡的輕鏈型患者均死于嚴重感染及并發(fā)癥，輕鏈型MM患者初始化療死亡風險增加的具體機制尚待進一步明確。

另外，國外報道中性粒細胞缺乏癥在初診的MM中發(fā)生率約6%［2］，但多數(shù)學者均未將初診時中性粒細胞減少作為影響因素納入MM早期死亡研究中。本研究中化療近期死因主要是嚴重感染及其并發(fā)癥（80%），更傾向于化療近期死亡與化療在短期內誘發(fā)或加重機體免疫損害有關；多因素回歸分析亦提示低中性粒細胞水平是初次化療近期死亡的高危因素。在MM確診后的前2個月，化療的毒副反應的出現(xiàn)常先于腫瘤消退和組織臟器損害的改善，因此誘導化療的這一時期與高死亡風險相關［9］。MM患者由于骨髓瘤細胞浸潤、淋巴細胞亞群改變［10］等因素，導致體液及細胞免疫功能低下［11］。在中性粒細胞絕對值及細胞免疫功能雙重低下的狀態(tài)下，化療所致的感染風險明顯增加。

近年來隨著蛋白酶體抑制劑、來那度胺等新藥的應用，MM化療方案的選擇已多樣化。新的藥物和方案的問世亦帶來更低的早期死亡風險［12-14］。歐洲骨髓瘤協(xié)作網的研究認為，隨著人口老齡化，骨髓瘤發(fā)病率將越來越高；因為高齡患者自身耐受性差，建議此類人群的治療應減量，并特別強調根據(jù)患者年齡、耐受性的個體化治療策略［15］?？傊?，根據(jù)危險因素選擇適當?shù)恼T導化療策略（如避免使用細胞毒方案）和時機，或者人為干預（如輸注免疫球蛋白等），可能會減少骨髓瘤治療近期死亡的發(fā)生，從而改善高?；颊叩念A后。

1 Anderson KC.New insights into therapeutic targets in myeloma [A].Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2011:184-190.

2 Augustson BM,Begum G,Dunn JA,et al.Early Mortality After Diagnosis of Multiple Myeloma:Analysis of Patients Entered Onto the United Kingdom Medical Research Council Trials Between 1980 and 2002—Medical Research Council Adult Leukaemia Working Party[J].J Clin Oncol,2005,23(36):9219-9226.

3 Zhang Z,Shen T.Multiple myeloma Criteria of Diagnosis and Therapeutic Effect for Hematopathy[M].2nd edition.Science Press:Beijing,1998:373-380.［張之南,沈悌.血液病診斷及療效標準[M].第2版.北京∶科學出版社,1998:373-380.］

4 Beksac M,Haznedar R,Firatli-Tuglular T,et al.Addition of thalidomide to oral melphalan/prednisone in patients with multiple myeloma not eligible for transplantation:results of a randomized trial from the Turkish Myeloma Study Group[J].Eur J Haematol,2011, 86(1):16-22.

5 Bladé J,Rosi?ol L.Renal,hematologic and infectious complications in multiple myeloma[J].Best Pract Res Clin Haematol,2005,18(4): 635-652.

6 Murakami H,Hayashi K,Hatsumi N,et al.Risk factors for early death in patients undergoing treatment for multiple myeloma[J]. Ann Hematol,2001,80:452-455.

7 Drayson M,Begum G,Basu S,et al.Effects of paraprotein heavy and light chain types and free light chain load on survival in myeloma:an analysis of patients receiving conventional-dose chemotherapy in Medical Research Council UK multiple myeloma trials[J].Blood,2006, 108(6):2013-2019.

8 Ludwig H,Hajek R,Tóthová E,et al.Thalidomide-dexamethasone compared with melphalan-prednisolone in elderly patients with multiple myeloma[J].Blood,2009,113(15):3435-3442.

9 McCloskey EV,MacLennan IC,Drayson MT,et al.A randomized trial of the effect of clodronate on skeletal morbidity in multiple myeloma:MRC Working Party on Leukaemia in Adults[J].Br J Haematol,1998,100(2):317-325.

10 Muthu Raja KR,Kubiczkova L,Rihova L,et al.Functionally Suppressive CD8 T Regulatory Cells Are Increased in Patients with Multiple Myeloma:A Cause for Immune Impairment[J].PLoS One,2012,7(11):e49446.

11 Feyler S,Selby PJ,Cook G.Regulating the regulators in cancer-immunosuppression in multiple myeloma(MM)[J].Blood Rev，2013, 27(3):155-164.

12 Palumbo A,Hajek R,Delforge M,et al.Continuous lenalidomide treatment for newly diagnosed multiple myeloma[J].N Engl J Med, 2012,366(19):1759-1769.

13 Moreau P,Avet-Loiseau H,Facon T,et al.Bortezomib plus dexamethasone versus reduced-dose bortezomib,thalidomide plus dexamethasone as induction treatment before autologous stem cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma[J].Blood, 2011,118(22):5752-5758.

14 Kumar SK,Dispenzieri A,Lacy MQ,et al.Continued improvement in survival in multiple myeloma:changes in early mortality and outcomes in older patients[J].Leukemia,2013.doi:10.10381len.2013.313. [Epub ahead of print]

15 Palumbo A,Bringhen S,Ludwig H,et al.Personalized therapy in multiple myeloma according to patient age and vulnerability:a report of the European Myeloma Network(EMN)[J].Blood,2011, 118(17):4519-4529.

（2013-08-30收稿）

（2014-01-03修回）

（本文編輯∶周曉穎）

Clinical features and risk factors of death within the first chemotherapy cycle in multiple myeloma

Hua XIE,Hang ZHOU,Jin ZHOU,Liyang WANG,Yang WEI,Wenxiu YAO

Hua XIE;E-mail:xiehua101@126.com

Objective:To study the clinical features and risk factors of death within the first chemotherapy cycle in multiple myeloma(MM).Methods:From 2004 to 2012,111 patients with MM

first-line chemotherapy.Their clinical data were recorded and analyzed retrospectively.Results:A total of 15 patients died within six months after diagnosis,whereas 10 patients(9%)died within the first chemotherapy cycle.The median overall survival was five days.The monoclonal protein isotype of 10 patients was as follows:light chain only,7;IgG,3.8 of 10 cases of deaths were attributed to infection and complications.Univariate analysis revealed that light-chain myeloma,thrombocytopenia,leukopenia,neutropenia before treatment,high ECOG score,and high serum creatinine were predictors of death within the first chemotherapy cycle.Logistic regression modeling identified light-chain myeloma(P=0.003,OR 12.976,95%CI:2.328 to 72.322),thrombocytopenia(P=0.034,OR 6.141,95%CI:1.152 to 32.739),and neutropenia(P=0.003,OR 13.639,95%CI:2.398 to 77.564)as independent predictors.Conclusion:Fatal risk could be elevated by the first cycle of chemotherapy in some patients with MM.The causes of death within the first chemotherapy cycle were mainly serious infection and complications. The prognostic factors of MM could not effectively predict the mortality risk of induction chemotherapy.Light-chain myeloma,thrombocytopenia,and neutropenia were independent predictors of death within the first chemotherapy cycle.

multiple myeloma,death,risk factor

10.3969/j.issn.1000-8179.20131401

謝華 碩士研究生，主治醫(yī)師。研究方向為晚期腫瘤的生存狀況及相關預后因素。

四川省腫瘤醫(yī)院腫瘤內科（成都市610041）

謝華 xiehua101@126.com

Department of Oncology,Sichuan Province Tumor Hospital,Chengdu 610041,China.

E-mail∶xiehua101@126.com