張曉波 王傳凱 劉麗娟 蔣高立 王立波 施 鵬 徐 錦 錢莉玲

·論著·

新生兒和嬰兒呼吸道合胞病毒致急性下呼吸道感染臨床特征和疾病負擔(dān)

張曉波1王傳凱1劉麗娟 蔣高立 王立波 施 鵬 徐 錦 錢莉玲

目的 了解上海地區(qū)新生兒和嬰兒呼吸道合胞病毒(RSV)感染的嚴重程度及疾病負擔(dān)，為RSV感染的監(jiān)測及臨床防治提供科學(xué)依據(jù)。方法 回顧性收集2012年3月至2013年2月復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院內(nèi)科和新生兒科住院并確診為急性下呼吸道感染(ALRI)≤1歲患兒的病歷，截取人口學(xué)資料、臨床特征、病死率、并發(fā)癥、住院時間和費用等指標，并采用嚴重度指數(shù)(SI)進行RSV感染嚴重程度綜合評價。分為新生兒組和嬰兒組，并進一步分為單一感染和混合感染亞組進行分析。結(jié)果 1 726例ALRI≤1歲患兒中RSV陽性913例(52.9%)進入分析。新生兒組295例，嬰兒組618例。①SI評分新生兒組高于嬰兒組，(2.5±0.2)vs(1.9±0.1)分，P<0.05；較重度和重度比例新生兒組顯著高于嬰兒組，但單一感染和混合感染亞組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。②RSV感染的≤1歲患兒病死率為5.0%，新生兒組病死率與嬰兒組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，嬰兒組合并基礎(chǔ)疾病患兒病死率高。③機械通氣比例兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，嬰兒組混合感染亞組高于單一感染亞組。④并發(fā)癥情況：新生兒組呼吸暫停和膿毒癥發(fā)生率較高，新生兒組混合感染亞組膿毒癥發(fā)生率顯著高于單一感染亞組。⑤住院天數(shù)新生兒組與嬰兒組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，合并基礎(chǔ)疾病者顯著高于未合并疾病疾病患兒；住院費用嬰兒組顯著高于新生兒組，新生兒混合感染亞組顯著高于單一感染亞組，合并基礎(chǔ)疾病患兒顯著高于未合并基礎(chǔ)疾病患兒。結(jié)論 RSV感染新生兒的重癥比例和并發(fā)癥的發(fā)生率較高，嬰兒組住院費用較高。混合感染和合并基礎(chǔ)疾病是影響RSV感染嚴重程度和疾病負擔(dān)的重要因素。

呼吸道合胞病毒； 急性下呼吸道感染； 嚴重度指數(shù)； 疾病負擔(dān)； 新生兒； 嬰兒

兒童呼吸系統(tǒng)感染性疾病發(fā)病率較高，其臨床癥狀可從不顯性感染至威脅生命的重癥感染，尤其是急性下呼吸道感染 (ALRI)嚴重威脅兒童健康。呼吸道合胞病毒 (RSV)是全球范圍內(nèi)兒童ALRI的最常見病原體，是兒童重癥肺炎的主要病原，1歲內(nèi)RSV感染占重癥肺炎的60%，6月齡內(nèi)是RSV感染的高峰時段[1]。WHO估計每年全球有6 400萬兒童感染RSV，其中有16萬死于RSV感染，RSV感染消耗大量的衛(wèi)生醫(yī)療資源，給社會和家庭造成較大經(jīng)濟負擔(dān)。因此了解本地區(qū)嬰兒RSV感染的嚴重程度及疾病負擔(dān)，特別是嬰兒和新生兒間的差別，有利于早期干預(yù)和有效防治RSV感染。

1 方法

1.1 病例采集標準 回顧性收集復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)出院診斷描述中包含ALRI的、且有病原學(xué)檢測結(jié)果的、年齡≤1歲患兒的病歷。

1.2 診斷標準和嚴重分度 我院ALRI診斷主要參考《實用兒科學(xué)》第7版中的標準[2]和中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組制定的“兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南(試行)”[3]。使用嚴重度指數(shù) (Severity index, SI)[4]對符合病例采集標準者逐一評估嚴重度。出現(xiàn)呼吸暫停、pH<7.35、PaCO2>45 mmHg、SaO2<0.87、住院天數(shù)>5 d，每項各計1分；使用機械通氣計2分；輕度：SI=0分，支氣管炎診斷；中度：SI ～1分，肺炎診斷；較重度：SI 2～3分；重度：SI>3分。

1.3 分組考慮 分為新生兒組和嬰兒組，為進一步分析單一與混合病原感染的影響，根據(jù)病原學(xué)檢測結(jié)果在新生兒組和嬰兒組下再分別分為單一感染亞組和混合感染亞組。

1.4 ALRI診療常規(guī) 依據(jù)我院ALRI的診療常規(guī)，所有患兒入院后第2天在嚴格無菌操作下，通過負壓吸引，留取氣道吸引液，采用直接免疫熒光法檢測7種常見呼吸道病毒(RSV，腺病毒，流感病毒A型，流感病毒B型和副流感病毒1、2、3型)抗原，PCR法檢測非典型病原體(肺炎支原體、沙眼衣原體)，進行痰液細菌培養(yǎng)。入院后7 d內(nèi)根據(jù)病情需要進行外周血常規(guī)、血氣分析、胸部X線、超聲心動圖和肺功能測定等輔助檢查。

1.5 資料截取 設(shè)計資料登記表，從病史中截取患兒人口學(xué)特征、基礎(chǔ)疾病史、機械通氣使用情況、住院期間并發(fā)癥、病死率、住院時間和住院費用等信息。

1.6 相關(guān)觀察指標的定義 基礎(chǔ)疾?。褐富純汉喜⒂邢忍煨孕呐K病、膽道閉鎖和唐氏綜合征等；RSV單一感染：直接免疫熒光檢測僅提示RSV陽性，非典型病原體PCR陰性，痰液培養(yǎng)陰性；RSV混合感染：除RSV陽性外，合并其他1種及以上其他呼吸道病毒抗原檢測陽性，和(或)非典型病原體陽性，和(或)痰液培養(yǎng)陽性。住院費用：床位費、檢查費、藥費和治療費。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 2011年3月至2012年2月共收集到1 726例ALRI住院病例，其中RSV陽性913例進入分析 ，中位年齡64 d，平均胎齡(37.5±2.4)周，出生體重(3.1±0.7)kg，男女比例為1.9:1。新生兒組295例 (32.3%)，其中單一感染亞組172例(合并基礎(chǔ)疾病109例，未合并基礎(chǔ)疾病63例)，混合感染亞組123例(合并基礎(chǔ)疾病71例，未合并基礎(chǔ)疾病52例)；嬰兒組618例，其中單一感染亞組414例(合并基礎(chǔ)疾病229例，未合并基礎(chǔ)疾病185例)，混合感染亞組204例(合并基礎(chǔ)疾病132例，未合并基礎(chǔ)疾病72例)。

2.2 嚴重度評分比較 SI評分新生兒組高于嬰兒組，(2.5±0.2)vs(1.9±0.1)分，P<0.05。

表1顯示，913例RSV陽性患兒較重癥和重癥比例為44.6%。較重度和重度比例新生兒組顯著高于嬰兒組(197/295vs210/618,P<0.001)，同時新生兒組單一感染亞組和混合感染亞組也顯著高于嬰兒組的相應(yīng)2個亞組(P<0.05)；但兩組內(nèi)單一感染亞組和混合感染亞組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，新生兒組：108/172vs89/123,嬰兒組：132/414vs78/204，P均>0.05。

2.3 病死率比較 表1顯示，913例RSV陽性患兒病死率為5.0%。新生兒組病死率與嬰兒組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(9/295vs37/618，P=0.074)。嬰兒組單一感染亞組和混合感染亞組存在基礎(chǔ)疾病患兒病死率均高于未合并基礎(chǔ)疾病患兒(單一感染亞組：316/414vs3/414，P<0.001；混合感染亞組：17/204vs1/204，P=0.004)。新生兒組單一感染亞組和混合感染亞組合并基礎(chǔ)疾病與否對病死率均無顯著影響。

2.4 機械通氣情況比較 913例RSV陽性患兒機械通氣60例(6.6%)，其中常頻通氣52例(86.7%)，高頻通氣和持續(xù)氣道正壓通氣各4例。

機械通氣比例新生兒組和嬰兒組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(25/295vs35/618,P=0.109)。機械通氣比例新生兒組單一感染亞組和混合感染亞組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，17/172vs8/123，P=0.397；嬰兒組混合感染亞組高于單一感染亞組，21/204vs14/414，P=0.001。

2.5 并發(fā)癥比較 表1顯示，913例RSV陽性患兒發(fā)生呼吸衰竭、呼吸暫停、膿毒癥等并發(fā)癥的比例分別為6.4%、13.4%和7.1%，涉及的其他并發(fā)癥包括心肌損害3例，電解質(zhì)紊亂4例，心律失常2例，肝功能損害11例，MSOF 5例，胸腔積液8例，肺不張7例，因病例數(shù)較少，不按年齡組進一步分析。新生兒組和嬰兒組呼吸衰竭發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.772)，新生兒組和嬰兒組內(nèi)的單一感染亞組和混合感染亞組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。呼吸暫停的發(fā)生率新生兒組顯著高于嬰兒組(57/295vs65/618,P<0.001)，且嬰兒組混合感染亞組顯著高于單一感染亞組(P<0.001)。膿毒癥發(fā)生率新生兒組顯著高于嬰兒組(35/295vs30/618,P<0.001)，且兩組混合感染亞組有高于單一感染亞組的趨向，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。貧血的發(fā)生率不論在新生兒組和嬰兒組間、單一感染亞組和混合感染亞組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

2.6 住院天數(shù)和費用比較 表1顯示，913例RSV陽性患兒住院中位時間為10 d。不論合并基礎(chǔ)疾病與否，住院天數(shù)新生兒組與嬰兒組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但兩組混合感染亞組合并基礎(chǔ)疾病患兒的住院天數(shù)均顯著高于單一感染亞組(新生兒組：15 dvs11 d，嬰兒組：14 dvs10 d，P均<0.05)。兩組單一感染亞組和混合感染亞組合并基礎(chǔ)疾病患兒的住院天數(shù)均顯著高于未合并基礎(chǔ)疾病患兒(P均<0.05)。

913例RSV陽性患兒中合并基礎(chǔ)疾病患兒的住院費用中位數(shù)為9 664元，其中單一感染亞組為8 382元，混合感染亞組為12 744元，顯著高于不合并基礎(chǔ)疾病患兒(6 060元)。不論合并基礎(chǔ)疾病與否，嬰兒組住院費用均顯著高于新生兒組(合并基礎(chǔ)疾?。?0 877元vs8 083元，不合并基礎(chǔ)疾?。? 836元vs4 486元；P<0.05)，新生兒混合感染亞組高于單一感染亞組，嬰兒組混合感染亞組合并基礎(chǔ)疾病患兒高于單一感染亞組。兩組混合感染亞組和單一感染亞組合并基礎(chǔ)疾病患兒的住院費用均顯著高于未合并基礎(chǔ)疾病患兒(P均<0.05)。

3 討論

RSV是嬰兒急性下呼吸道感染患兒主要病原體，2歲時RSV感染率達100%，約50%兒童會經(jīng)歷2次RSV感染。RSV感染患兒91%出現(xiàn)下呼吸道感染，36.5%引起肺炎，并可引發(fā)腦膜炎、脊髓炎、心肌炎和肝功能損害等并發(fā)癥，兒童RSV感染病死率達1‰～3‰，導(dǎo)致嚴重疾病負擔(dān)。

正確評估急性下呼吸道RSV感染的病情，及時采取合適的治療方案，對節(jié)約醫(yī)療資源、降低RSV感染病死率都有重要意義。許多研究采用臨床評分[5](全身狀況、呼吸頻率、喘息、三凹癥、啰音、發(fā)紺等)評價毛細支氣管炎嚴重程度，如Lowell評分、Biermean評分等，但上述兩種評分由于主觀性強而受到廣泛質(zhì)疑。WHO提出呼吸頻率是預(yù)測RSV感染致毛細支氣管炎嚴重程度的良好指標，但臨床并未發(fā)現(xiàn)呼吸頻率與PaO2有很好的相關(guān)性。美國的Michigan模式[6]和荷蘭的Rotterdan模式[7]采用住院天數(shù)來評估嚴重程度，但由于受各地入院、出院標準和醫(yī)源性因素等影響，也無法客觀評價。有研究發(fā)現(xiàn)，臨床表現(xiàn)結(jié)合SaO2或PaO2作為綜合評價，能較好評估RSV感染的嚴重程度，其中應(yīng)用最為廣泛的是由McConnochie等于1990年提出的SI[4]。故本研究采用SI對ALRI患兒進行疾病嚴重程度分類，顯示新生兒組的較重度和重度比例顯著高于嬰兒組，考慮與新生兒免疫功能尚不完善等有關(guān)。

本研究結(jié)果提示RSV混合感染是影響疾病嚴重程度和疾病負擔(dān)的重要因素，可增加病死率、并發(fā)癥發(fā)生率，增加住院天數(shù)和住院費用?；旌细腥静粌H包括多種病原體同時感染，還包括在某種病原體感染基礎(chǔ)上繼發(fā)其他病原體感染。國外研究報道[8]ALRI中病毒混合感染占1.8%～15.8%；重癥RSV合并細菌感染率在25%～44%[9,10]。本研究發(fā)現(xiàn)RSV是本地區(qū)嬰兒ALRI的主要病原，其中RSV混合感染占35.8%，包括混合其他呼吸道病毒、細菌及非典型病原體，比例高于文獻報道。進一步比較新生兒和嬰兒組提示，新生兒組混合感染亞組膿毒癥比例較高，需引起關(guān)注。但需要說明的是，本文一方面僅檢測了7種呼吸道常見病毒，對于其他致病病原如鼻病毒、甲型流感病毒、偏肺病毒等未進行檢測，可能高估了本文RSV單一感染的比例；同時，檢測時點為入我院的第2天，檢測病原的病程時點并不一致，可能會對病原結(jié)果產(chǎn)生影響，相比較嬰兒組而言新生兒呼吸道病毒感染的時間也許會晚出現(xiàn)。

單純RSV感染一般預(yù)后良好，完全病理恢復(fù)需4～8周，但高危人群，如存在基礎(chǔ)疾病，使RSV感染患兒易進展成重癥肺炎甚至死亡。有報道稱，伴有先天性心臟病、支氣管肺發(fā)育不良/慢性肺病時，病死率分別升至3.4%和3.5%[11]，死亡原因多由于喘憋時間長、呼吸暫停、呼吸衰竭、非代償性呼吸性酸中毒和嚴重脫水。Purcell等[12]的研究顯示RSV感染患兒中8.3%需入住PICU；國內(nèi)學(xué)者也發(fā)現(xiàn)重癥RSV肺炎50%以上出現(xiàn)呼吸衰竭，常見心力衰竭及其他系統(tǒng)紊亂[13]。本研究發(fā)現(xiàn)急性下呼吸道RSV感染患兒死亡46例(病死率5.0%)，以存在基礎(chǔ)疾病者死亡為主 (42例)。本文結(jié)果提示，嬰兒組和新生兒組病死率無顯著差異，但嬰兒組合并基礎(chǔ)疾病者均顯著高于未合并基礎(chǔ)疾病者，與文獻報道較為一致，在新生兒組也觀察到這種趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮與病例數(shù)較少有關(guān)。同時，有基礎(chǔ)疾病者的住院天數(shù)和住院費用均顯著高于未合并基礎(chǔ)疾病者，在新生兒組和嬰兒組、單一感染亞組和混合感染亞組均觀察到這種趨勢；提示合并基礎(chǔ)疾病患兒的疾病負擔(dān)較重，但本文結(jié)果提示新生兒組的疾病負擔(dān)低于嬰兒組，考慮與新生兒完善的輔助檢查較少有關(guān)，也與新生兒用藥限制有關(guān)，有待進一步分析。

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(本文編輯：丁俊杰)

Clinical features and disease burden of acute low respiratory infection caused by respiratory syncytial virus in hospitalized neonates and infants

ZHANG Xiao-bo1, WANG Chuan-kai1, LIU Li-juan, JIANG Gao-li, WANG Li-bo, SHI Peng, XU Jing, QIAN Li-ling(Children′s Hospital of Fudan University,Shanghai 201102, China; 1 has equal contribution to the study)

QIAN Li-ling，E-mail:llqian@126.com

ObjectiveTo investigate the severity and disease burden of respiratory syncytial virus (RSV) infection in hospitalized infants with acute low respiratory tract infection (ALRI).MethodsALRI infants, who were admitted to Children's Hospital of Fudan University from March 1st, 2011 to February 29th, 2012, were enrolled in this study. Patient information included demographic characteristics, death, complication, length of stay and cost in hospital. The severity of RSV infection was evaluated by severity index (SI).ResultsIn total, 1 726 ALRI infants included 571 neonates and 1 155 infants. Of all patients, there were 913 infants with RSV infection (52.9%I). ①SI evaluation: Neonates had higher SI than infants (2.5 ± 0.2vs1.9 ± 0.1,P<0.05). The percentage of moderate-severe patients was significantly higher in neonates than that in infants, but no significant difference was found between mono-infection and co-infection subgroups. ②The mortality of RSV infection was 5.0%. There was no difference in mortality between neonates and infants. Infants with underlying diseases had higher mortality. ③No difference was found in rates of mechanical ventilation between two groups. The infants with co-infection had higher rates than those with mono-infection. ④Complications: neonates had higher incidence of apnea and sepsis than infants, neonates with co-infection had higher incidence of sepsis. ⑤No difference was found in hospital stay between infants and neonates, but longer hospital stay was found in those without underlying diseases. Infants had higher hospital cost than neonates. And higher hospital cost was found in the patients with co-infection compared to those with mono-infection, and also in those withvswithout underlying diseases.ConclusionNeonates with RSV infection have higher mortality and incidence of complications, and infants have higher cost of stay in hospital. Co-infection and underlying diseases are the important factors affecting the severity of RSV infection.

Respiratory syncytial virus; Acute low respiratory tract infection ; Severity index; Disease burden; Neonate; Infant

上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會項目：20134249；上海市科委醫(yī)學(xué)引導(dǎo)項目：134119a4200

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 上海，201102；1 共同第一作者

錢莉玲，E-mail: llqian@126.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2013.05.010

2013-09-07

2013-12-28)