徐根兒 史婭萍 寧玉明

●病例報(bào)告

同卵雙胎女性一個(gè)Kallmann綜合征另一個(gè)正常1例報(bào)道

徐根兒 史婭萍 寧玉明

患者女，17歲。因“原發(fā)性閉經(jīng)、嗅覺缺失”于2012年8月就診。查體：身高160cm，體重39.5kg，智力正常，發(fā)育狀況欠佳，第二性征未發(fā)育，自幼嗅覺完全缺失（實(shí)驗(yàn)課無法分辨濃硫酸和鹽酸）。母親自然妊娠雙胎，經(jīng)指紋圖譜證實(shí)系同卵雙胎。孿生姐姐于14歲月經(jīng)初潮，經(jīng)期規(guī)律，經(jīng)量中等，身高160cm，體重43kg，無嗅覺缺失，身體發(fā)育良好，第二性征發(fā)育正常。父母及近三代無近親婚配，無類似疾病史。母親15歲月經(jīng)初潮，無嗅覺缺失，孕期無藥物服用史，無有毒有害物質(zhì)接觸史，無類似疾病家族史。出生史：孕39周時(shí)雙胎順產(chǎn)，兩嬰體重均為2 500g，孿生姐姐出生時(shí)無窒息，行人工喂養(yǎng)；患者出生時(shí)因新生兒重度窒息（Apgar評(píng)分不詳）住院治療1周，母乳喂養(yǎng)1年。雙胎生長(zhǎng)發(fā)育期間，均無嚴(yán)重感染、中毒、損傷、手術(shù)、放射治療等病史。性激素測(cè)定：催乳素（PRL）128nmol/L，卵泡刺激素（FSH）0.64U/L，黃體生成素（LH）＜0.10U/L，雌二醇（E2）84.41pmol/L，孕酮（P）0.70nmol/L，睪酮（T）＜0.09nmol/L；促甲狀腺激素（TSH）、三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、生長(zhǎng)激素水平在正常范圍；染色體核型分析：46XX；超聲檢查提示子宮大小25mm×21mm×15mm，內(nèi)膜未顯示，左側(cè)卵巢14mm×11mm×10mm，右側(cè)卵巢15mm× 11mm×10mm；頭顱MRI顱內(nèi)垂體及鞍區(qū)未見異常；垂體興奮試驗(yàn)：促黃體激素釋放激素（LHRH）100mg溶于0.9%氯化鈉注射液5ml中，30s內(nèi)靜脈注射完畢，注射前、注射后15、30、60、120、180min分別采血測(cè)定LH值，呈正常反應(yīng)曲線，興奮試驗(yàn)陽性。診斷：Kallmann綜合征。以雌、孕激素序貫療法治療3個(gè)月，每月有月經(jīng)來潮，量少，行經(jīng)2～3d。復(fù)查B超：子宮大小39mm×26mm×18mm，宮腔線可見，左側(cè)卵巢18mm×17mm×10mm，右側(cè)卵巢29mm× 23mm×11mm，繼續(xù)雌、孕激素序貫治療。孿生姐姐性激素6項(xiàng)、TSH、T3、T4、生長(zhǎng)激素水平均在正常范圍內(nèi)；染色體核型分析：46XX；超聲檢查提示子宮大小41mm× 40mm×30mm，左側(cè)卵巢22mm×21mm× 13mm，右側(cè)卵巢36mm×25mm×13mm，內(nèi)膜2.5mm。

討論 Kallmann綜合征是一種罕見的先天性生殖內(nèi)分泌疾病，男女均可發(fā)病，男性發(fā)病率約為1/10 000，女性發(fā)病率約1/ 50 000[1]。其遺傳形式可為X染色體連鎖的隱性遺傳、常染色體顯性遺傳或常染色體隱性遺傳。多為散發(fā)病例，多數(shù)在青春期后才被發(fā)覺。主要表現(xiàn)為青春期延遲，第二性征未發(fā)育，生殖器官為幼稚型，常伴有嗅覺障礙及先天性耳聾等異常，染色體核型正常，低促性腺激素水平[2]，Kallmann綜合征還可合并其他系統(tǒng)的異?；蚧巍Ｔ摷膊〉脑\斷和鑒別診斷主要依靠染色體核型分析、性激素檢測(cè)、促性腺激素釋放激素（GnRH）興奮試驗(yàn)和MRI檢查[3]。

發(fā)病原因尚不清楚，迄今為止已經(jīng)確認(rèn)的6個(gè)致病基因均在GnRH神經(jīng)細(xì)胞的遷移和嗅覺神經(jīng)的形成過程中具有重要作用。按照發(fā)現(xiàn)的時(shí)間順序分別被命名為KAL1-KAL6。盡管如此，目前僅30%的患者可檢測(cè)到存在上述基因突變，大部分患者的致病基因仍不清楚[4]。關(guān)于Kallmann綜合征的發(fā)病機(jī)制，目前認(rèn)為有以下幾種可能：（1）外側(cè)嗅束分支的缺失導(dǎo)致嗅覺喪失；（2）下丘腦GnRH神經(jīng)細(xì)胞的缺失導(dǎo)致特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退（IHH）；（3）嗅覺軸突和嗅球間缺乏主要的接觸而導(dǎo)致嗅覺喪失；（4）新生兒期中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷、缺氧等因素引起下丘腦和腺垂體功能減退癥而導(dǎo)致性器官發(fā)育不良等[4]。

關(guān)于同卵雙胎Kallmann綜合征的案例報(bào)道國(guó)內(nèi)很少見，國(guó)外有過幾例。Hipkin等[5]曾報(bào)道1例20歲的男性患者，呈現(xiàn)性發(fā)育缺失，同時(shí)無嗅覺功能。生化輔助檢查提示性腺功能減退，診斷為Kallmann綜合征。這位患者的同卵雙胎兄弟有正常的青春期發(fā)育行為且血清睪酮和促性腺激素水平正常，而兩者均嗅覺失常。該同卵雙胎的父母及姐姐生長(zhǎng)發(fā)育均正常，嗅覺功能均正常。Hermanussen等[6]曾報(bào)道過類似病例，1例16歲女性患者青春期發(fā)育遲緩且伴有完全嗅覺喪失，其同卵雙胎姐妹月經(jīng)初潮正常但嗅覺也完全喪失。Matsuo等[7]也報(bào)道過同卵雙胎Kallmann綜合征有不同的臨床表現(xiàn)。Chang等[8]曾報(bào)道有一對(duì)雙胎女性患者由于促性腺激素缺乏癥導(dǎo)致閉經(jīng)和缺乏女性第二性征，且均患有色素性視網(wǎng)膜炎。Genz等[9]也曾報(bào)道同卵雙胎兄弟在性腺發(fā)育不全的同時(shí)患有精神分裂癥。而Kissel等[10]曾報(bào)道單卵雙胎女性患者嗅覺喪失的同時(shí)伴有帕金森病。綜合以上病例，同卵雙胎患者的發(fā)病可出現(xiàn)三種情況：表型相同、部分相同或完全不同。

依據(jù)目前Kallmann綜合征發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展，結(jié)合以上各種同卵雙胎病例報(bào)道，筆者分析認(rèn)為，Kallmann綜合征的發(fā)病可能是遺傳因素和必要的環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。同卵雙胎有相同的遺傳基因，理論上講應(yīng)該可通過家系分析和基因突變來確定Kallmann綜合征患者，但表型缺陷與相應(yīng)的基因突變間缺乏特異性聯(lián)系的證據(jù)。上述同卵雙胎病例的不同臨床表現(xiàn)可以用胚胎到新生兒期發(fā)育的生理和病理過程對(duì)大腦功能的影響來解釋。胎兒期對(duì)不利因素極敏感，大腦受損使得功能受影響甚至缺失，可以導(dǎo)致雙胎中一個(gè)病變而另一個(gè)正常，兩者的大腦也可能受到相同或不完全相同的影響。與雙卵雙胎不同，同卵雙胎還可能因胎兒間輸血導(dǎo)致輸血胎兒缺血缺氧影響大腦功能，使同卵雙胎有不同的表現(xiàn)。分娩過程的缺氧、窒息和產(chǎn)傷也可導(dǎo)致同卵雙胎的表現(xiàn)不同或不完全相同。新生兒期疾病如高熱驚厥、感染等也可能影響大腦功能。一般來說，同卵雙胎有相同的表現(xiàn)那么受遺傳影響為主，不同的表現(xiàn)則受外界影響更大，這可以解釋僅30%的患者可檢測(cè)到上述基因突變，大部分患者的致病基因仍不清楚，也可以解釋許多病例報(bào)道中同卵雙胎中有完全不同的表型，有部分相同的表型，也有完全相同的表型。

早期的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷為Kallmann綜合征發(fā)病的環(huán)境因素。本文中患者出生時(shí)有重度窒息史，符合Kallmann綜合征的發(fā)病機(jī)制。但在國(guó)內(nèi)外有關(guān)病例報(bào)道中，回顧分析患者新生兒期中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、缺氧等病史的較少見，原因可能與多數(shù)學(xué)者的研究主要針對(duì)分子生物學(xué)等遺傳因素，而缺乏對(duì)誘因的探討有關(guān)。國(guó)內(nèi)王中英等[11]報(bào)道的1例Kallmann綜合征患者，對(duì)其出生史、喂養(yǎng)史和新生兒生長(zhǎng)發(fā)育史等有詳細(xì)記錄，其中就包括新生兒窒息史。

Kallmann綜合征表現(xiàn)為IHH的基礎(chǔ)上伴或不伴有各類局限性大腦功能缺陷癥狀，其發(fā)病與遺傳因素和必要的環(huán)境因素共同作用有關(guān)，環(huán)境因素包括胎兒時(shí)期大腦受損、新生兒期中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷等因素。建議對(duì)Kallmann綜合征患者詳細(xì)詢問其母親妊娠分娩史、喂養(yǎng)史、新生兒生長(zhǎng)發(fā)育和疾病史，結(jié)合基因分析，有助于對(duì)其病因和發(fā)病機(jī)制有更深入的了解。

[1]廖鞏,莫朝暉．內(nèi)分泌學(xué)[M]．2版．北京：人民衛(wèi)生出版社,2007：433．

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[11] 王中英,王克志．卡爾曼綜合征-家系報(bào)道[J]．醫(yī)學(xué)綜述,2007,10(10)：F0002．

2012-09-09）

（本文編輯：胥昀）

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