彭政 廖小方 鄭勤紅 何慧娟

●藥物與臨床

IL-11治療重度放射性直腸炎的臨床研究

彭政 廖小方 鄭勤紅 何慧娟

放射治療是治療宮頸癌、直腸癌等盆腔惡性腫瘤的主要手段之一,而放射性直腸炎是治療后的常見并發(fā)癥。隨著放射治療在盆腔惡性腫瘤治療中應(yīng)用的增加,放射性直腸炎的發(fā)病率有增加的趨勢[1]，但目前尚無公認(rèn)有效的治療藥物和治療手段。近幾年隨著越來越多的細(xì)胞因子被發(fā)現(xiàn),以及對其研究的深入,有些細(xì)胞因子在輻射損傷的預(yù)防和治療中取得了令人矚目的成就,如IL-11對受照射小鼠腸隱窩干細(xì)胞及上皮組織具有保護(hù)作用，能減輕輻射對腸黏膜造成的損傷[2-4]。為探索放射性直腸炎較優(yōu)治療方案，我們采用重組人IL-11聯(lián)合蒙脫石散（商品名：思密達(dá)）、地塞米松保留灌腸治療重度放射性直腸炎,并與單純思密達(dá)加激素保留灌腸方案進(jìn)行對比，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 2010-05—2013-04本院對168例盆腔惡性腫瘤患者實施同步放化療，其中30例患者出現(xiàn)重度（Ⅲ度）放射性直腸炎,按設(shè)計方案，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為治療組及對照組各15例。治療組男5例，女10例；年齡32～80歲，平均（58.5±11.9）歲；術(shù)前行同步放化療的直腸癌患者（TNM分期均為Ⅲ期）5例，術(shù)后行同步放化療的宮頸癌患者（TNM分期為Ⅱ期4例，Ⅲ期6例）。對照組男6例，女9例；年齡35～76歲，平均（57.3±11.0）歲；術(shù)前行同步放化療的直腸癌患者（TNM分期均為Ⅲ期）3例，術(shù)后行同步放化療的宮頸癌（TNM分期為Ⅱ期2例，Ⅲ期10例）。兩組性別、年齡、病種及臨床分度的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。所有患者均病理診斷明確且既往無結(jié)直腸炎病史，卡氏評分≥70分，血常規(guī)及心、肝、腎功能均在正常范圍，對所采取的治療方案均知情同意。本研究得到醫(yī)院倫理委員會審核同意。

1.2 盆腔放射治療方法 所有患者均采用三維適型放射治療技術(shù)，直線加速器6 mV-X線常規(guī)分割照射，每周5次，每次靶區(qū)劑量為2 Gy,放療總劑量均為50 Gy/ 25次。宮頸癌同步化療方案為順鉑60mg/mm2，加多西他賽70mg/m2，分別于第1、22天靜脈滴注.。直腸癌同步化療方案為卡培他濱1 600mg/（m2·d），分2次口服（間隔12h），連用2周停1周。

1.3 放射性直腸炎診斷及分度標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中華人民共和國國家職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)《放射性直腸炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》GBZ 111-2002進(jìn)行急性放射性直腸炎的診斷及分度。診斷標(biāo)準(zhǔn)：盆腔器官腫瘤,采用腔內(nèi)照射或外照射（近、遠(yuǎn)距離照射）治療或直腸局部大劑量外照射后數(shù)日出現(xiàn)里急后重、排黏液便、腹痛等，或數(shù)周甚至在半年內(nèi)出現(xiàn)腸道功能紊亂（便秘或腹瀉），不同程度的腹痛、便血、肛門刺痛、大便時墜痛等直腸反應(yīng)。纖維腸鏡檢：直腸黏膜水腫、充血、出血灶、糜爛乃至壞死。臨床分度：Ⅰ度-腹痛、肛門刺痛、稀便、偶爾便血，黏膜充血、出血點(diǎn)、淺表糜爛；Ⅱ度-里急后重、便急、排便頻繁、稀便、大便時墜痛、經(jīng)常有便血，黏膜糜爛脫屑、潰瘍形成；Ⅲ度-里急后重、便秘、稀便交替、大便時肛門刺痛、全血便，腸壁深度潰瘍壞死。

1.4 放射性直腸炎治療方法 治療組采用IL-11（商品名：巨和粒，山東齊魯制藥有限公司）1.5mg聯(lián)合思密達(dá)9g、地塞米松10mg及0.9%氯化鈉注射液50ml保留灌腸；對照組單純將思密達(dá)9g；地塞米松10mg加入0.9%氯化鈉注射液50ml中保留灌腸。兩組均1次/d，1周為1個療程，連續(xù)治療1～2個療程,伴有疼痛者加2%利多卡因5ml。灌腸時，患者取仰臥或側(cè)臥位，抬高臀部，灌入混合灌腸液后至少保留30min，并囑患者適當(dāng)變換體位，使藥液充分接觸直腸腸壁。所有患者均在治療后1周行電子腸鏡檢查，以進(jìn)行療效評價。

1.5 療效評價 顯效：臨床癥狀消失，大便 1～2次/d，腸鏡檢查腸黏膜恢復(fù)正常，大便潛血試驗（-）；有效：臨床分度下降或癥狀基本消失，腸鏡檢查腸黏膜尚未完全修復(fù)，血管紋理不清，可有輕度水腫，大便潛血試驗（+）；無效：臨狀癥狀無明顯改善或臨床分度上升，腸鏡檢查腸黏膜未修復(fù)，大便潛血試驗（++）或（+++）?？傆行?顯效率+有效率。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS12.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用Fisher精確概率法。

2 結(jié)果

治療組顯效11例，有效4例，總有效率100.0%。對照組顯效4例，有效5例,無效6例，總有效率60.0%。兩組比較，治療組的總有效率明顯為高（P＜0.01）。兩組患者均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3 討論

放射性直腸炎是因盆腔或腹部疾病而行放射治療引起的直腸腸壁炎癥性疾病，常見于子宮、附件、膀胱及直腸惡性腫瘤放射治療后[2]。本病早期可表現(xiàn)為大便次數(shù)增多、里急后重，晚期可出現(xiàn)便血，甚至合并直腸宮頸瘺或直腸陰道瘺，影響患者放射治療的正常進(jìn)行，并嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量及生存率。目前治療主要包括收斂解痙藥、局部鎮(zhèn)痛劑、激素、止血藥、抗感染藥、中醫(yī)藥包括藥物保留灌腸?，F(xiàn)已有不少文獻(xiàn)報道,使用思密達(dá)、谷參腸胺膠囊、激素、金因肽以及中藥保留灌腸有一定的療效[5-7]，但對于重度放射性直腸炎采用什么樣的方案才能取得最好的療效，則少有研究，特別是應(yīng)用IL-11治療重度放射性直腸炎目前國內(nèi)外尚少報道。丁秋娥等[8]對56例宮頸癌患者放療后并發(fā)放射性直腸炎采用IL-11加思密達(dá)保留灌腸治療，治愈率高達(dá)89.3%，總有效率100%，顯示出較好的療效。

放射性直腸炎的發(fā)病機(jī)制，主要為放射線對腸壁組織的損傷，正常腸道組織對射線的耐受性較腫瘤組織差，放射線的能量效應(yīng)引起組織細(xì)胞內(nèi)的水產(chǎn)生氧自由基。而氧自由基可以破壞DNA的螺旋結(jié)構(gòu)，阻斷DNA的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制過程，導(dǎo)致細(xì)胞死亡[9]，從而損傷了腸道的機(jī)械、免疫、化學(xué)及生物屏障功能，引起放射性腸炎。

Indaram等[10]對診斷為放射性直腸炎患者的腸黏膜組織作免疫組化檢查，發(fā)現(xiàn)病變黏膜中IL-1，IL-6和IL-8水平明顯高于正常組織，說明直腸炎的發(fā)生與細(xì)胞因子有密切關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，IL-11具有下調(diào)炎癥反應(yīng)和保護(hù)黏膜的作用，而上皮細(xì)胞可表達(dá)IL-11和IL-11R，特別在某些受損組織中，上皮細(xì)胞分泌大量的IL-11，可能參與了受損組織的炎癥反應(yīng)。IL-11能夠選擇性地降低促炎癥因子TNF-α、IL-1β和干擾素等的表達(dá)，通過免疫調(diào)節(jié)作用調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的活性，減少多種前炎性介質(zhì)的出現(xiàn)；IL-11通過抑制細(xì)胞凋亡和提高小腸中絨毛干祖細(xì)胞的有絲分裂活性，明顯促進(jìn)照射后小鼠小腸上皮細(xì)胞從靜止期進(jìn)入細(xì)胞周期，加速DNA合成及有絲分裂的進(jìn)程，促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，可明顯減輕大劑量甲氨蝶呤誘發(fā)的小腸黏膜炎的嚴(yán)重程度，縮短病程[11-12]。

本研究通過與思密達(dá)加激素保留灌腸傳統(tǒng)方案進(jìn)行對比，結(jié)果證實,聯(lián)合IL-11能提高重度放射性直腸炎治療的總有效率,方法簡便、無痛苦,且無明顯毒副反應(yīng)，值得在臨床上推廣應(yīng)用。但由于本研究病例數(shù)還較少，需要臨床進(jìn)一步觀察及總結(jié)，有必要開展大宗病例前瞻性研究,以進(jìn)一步提高放射性直腸炎的治療效果。

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2013-02-01）

（本文編輯：沈叔洪）

324000 衢州市人民醫(yī)院腫瘤放療科