白海星 ,郭曉萍

(1.山西醫(yī)科大學(xué)汾陽學(xué)院藥理教研室,山西汾陽032200;2.山西省汾陽醫(yī)院心內(nèi)科)

隨著中國(guó)逐漸步入老齡社會(huì),單純收縮期高血壓(isolated systolic hypertension,ISH)患病率逐年增加[1],＞60歲人群ISH患病率為10.2%[2],已成為老年高血壓的常見類型,表現(xiàn)為收縮壓(systolic blood pressure,SBP)升高,脈壓增大。在中國(guó)收縮期高血壓研究中顯示＞60歲人群的基線脈壓水平與全因死亡、心血管死亡、卒中和冠心病發(fā)病均呈顯著正相關(guān)[3]。老年人脈壓已成為比收縮壓和舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)更重要的危險(xiǎn)因素[4],成為心血管事件重要的預(yù)測(cè)因子。在中國(guó)高血壓人群中,約91%男性和63%女性血漿同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)高于10 μmol/L,平均水平為15 μmol/L(≥16 μmol/L 為高 Hcy血癥)[5],Hcy升高與心血管疾病關(guān)系密切,尤其合并高Hcy時(shí)危害更大[6]。此外尿酸(uric acid,UA)也會(huì)隨年齡增加而升高,高尿酸血癥作為獨(dú)立預(yù)測(cè)心血管危險(xiǎn)事件和腎臟疾病的因子已得到越來越多的認(rèn)可[7]。因此本研究對(duì)拉西地平聯(lián)合厄貝沙坦治療老年ISH患者臨床資料進(jìn)行了回顧性分析,以探討其是否能降低脈壓保護(hù)腎臟,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選擇2012年2月～2013年1月在本院門診治療首次診斷為老年ISH的病例68例。診斷標(biāo)準(zhǔn)采用《中國(guó)高血壓防治指南(2010年)》[7]和《老年高血壓的診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2011年)》[3]：年齡≥60歲、血壓持續(xù)或3次以上,非同日坐位收縮壓≥140 mmHg,舒張壓＜90 mmHg,則為老年單純收縮期高血壓。全部入選患者簽署知情同意書,排除繼發(fā)性高血壓、心肺肝腎功能不全、雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄、糖尿病、腦卒中、高Hcy血癥、高尿酸血癥、腫瘤及近期使用利尿劑的患者。按照治療方法不同將68例患者分成兩組,其中觀察組34例,男性23例,平均年齡65.5±4.1歲,女性11例,平均年齡65.8±5.4歲。對(duì)照組34例,男性21例,平均年齡67.6±7.5歲,女性13例,平均年齡69.5±6.2歲。兩組患者在年齡、性別、病程、Hcy、UA、尿β2-MG、FBG水平等方面具有可比性(P＞0.05)。

1.2 方法

觀察組給予拉西地平(哈藥三精制藥公司生產(chǎn))4 mg/天,厄貝沙坦(賽諾菲公司生產(chǎn))150 mg/天,均在早餐后服用;對(duì)照組給予苯磺酸氨氯地平片(輝瑞制藥公司生產(chǎn))5 mg/天,早餐后服用,療程12周。治療期間均予低鹽、低脂、低嘌呤飲食并戒煙酒。按國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)要求測(cè)右上臂肱動(dòng)脈血壓,測(cè)量3次取其平均值記錄,并計(jì)算脈壓。檢測(cè)兩組在治療前后尿β2-MG、UA、Hcy和空腹血糖(fasting bloodglucose,FBG)的水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0軟件對(duì)收集數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),計(jì)量資料采用±s,組間比較采用t檢驗(yàn),P＜0.05時(shí)認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組脈壓變化情況的比較

經(jīng)12周治療后,觀察組與對(duì)照組脈壓均明顯下降(P＜0.05);兩組治療后結(jié)果比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)(表1)。

2.2 兩組尿β2-MG、UA、Hcy水平的比較

經(jīng)12周治療后,觀察組 β2-MG、UA、Hcy水平下降明顯(P＜0.05);對(duì)照組無明顯下降(P＞0.05);兩組治療后結(jié)果比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)(表1)。

2.3 兩組FBG水平的比較

經(jīng)12周治療后,兩組治療前后FBG均無明顯變化(P＞0.05);兩組治療后結(jié)果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(表1)。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

在12周治療期間,觀察組出現(xiàn)踝部水腫1例、頭痛1例可以耐受;對(duì)照組出現(xiàn)頭暈1例、便秘1例、面部潮紅1例。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為2/34(5.8%),對(duì)照組為3/34(8.8%),兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討 論

ISH已成為老年高血壓的常見類型,嚴(yán)重威脅著著老年人的身體健康。隨著年齡增高,大動(dòng)脈中層彈力纖維減少,膠原含量及鈣質(zhì)沉著增多,血管腔變窄、硬度增加、彈性下降。寬脈壓增加了動(dòng)脈的牽拉,增大血管壁所受壓力,其彈性成分容易斷裂,造成內(nèi)膜損傷、大動(dòng)脈彈性進(jìn)一步減退,成為老年人ISH發(fā)病及引起靶器官功能損害的重要機(jī)制[8]。大量臨床研究也表明,脈壓增大(＞40 mmHg)是重要的心血管事件預(yù)測(cè)因子,是高血壓腎臟損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[1]。部分ISH患者伴有血漿Hcy升高,進(jìn)一步促進(jìn)鈣離子(Ca2+)在血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)聚集,內(nèi)皮細(xì)胞合成內(nèi)皮素,抑制一氧化氮(nitric oxide,NO)的合成與降解,促進(jìn)心血管細(xì)胞增殖,同時(shí)促進(jìn)血管壁彈力纖維溶解和膠原纖維合成,彈性減退,導(dǎo)致患者收縮壓升高和脈壓增大,促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生,顯著增加心腦血管病事件的風(fēng)險(xiǎn)、損害腎臟[9]。

本次研究觀察組選用的拉西地平穩(wěn)態(tài)時(shí)終末半衰期(t1/2)12～15 h,脂溶性遠(yuǎn)高于其他鈣離子拮抗劑,在細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙層中沉積,并在清除階段不斷釋放到結(jié)合部位[10],對(duì)血管具有高度的選擇性,通過阻滯電壓依賴性L-型鈣通道而減少跨膜Ca2+內(nèi)流,具有抗內(nèi)皮素作用,可能增加NO的釋放,產(chǎn)生持久的降壓作用和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[11]。拉西地平還可降低血漿Hcy水平,穩(wěn)定血管內(nèi)皮功能,可能與其抗動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。此藥起效緩慢,大部分在肝臟代謝,可明顯增加腎血流量,但不影響腎小球?yàn)V過率[12],代謝產(chǎn)物主要通過膽道從糞便排出,對(duì)腎臟具有一定的保護(hù)作用。

在高血壓狀態(tài)下腎臟出現(xiàn)微血管病變,缺氧引起的血乳酸水平增高使尿酸清除減少,增加了尿酸形成過程中的底物,出現(xiàn)尿酸潴留,促使血管平滑肌增殖,損傷內(nèi)膜,使NO生成減少,腎素水平上調(diào),激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS),使血壓進(jìn)一步增高、損害腎臟[13]。尿酸濃度增高時(shí),尿酸微結(jié)晶析出,沉積于血管壁,引起局部炎癥反應(yīng),直接損傷血管內(nèi)膜,誘發(fā)和加重動(dòng)脈粥樣硬化[14]。尿酸的升高與心血管疾病有顯著相關(guān)性,已成為心血管死亡或不良心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。通過測(cè)定尿β2-MG水平可以早期發(fā)現(xiàn)對(duì)腎臟的損害。

聯(lián)用的厄貝沙坦是長(zhǎng)效血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)受體拮抗藥(半衰期12～20 h)可通過選擇性地阻斷AngⅡ與血管緊張素受體亞型1(angiotensin receptor,AT1)的結(jié)合,抑制血管收縮和醛固酮釋放,激活激肽—一氧化氮—環(huán)磷酸鳥苷(激肽-nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate,激肽-NO-CGMP)系統(tǒng),舒張血管,改善血管內(nèi)皮功能,抑制心血管細(xì)胞的增殖肥大。通過降低腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓,激活纖溶酶原激活物,促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解,減少內(nèi)皮素過度分泌,抑制其介導(dǎo)的促系膜細(xì)胞生長(zhǎng)作用,有利于腎臟的保護(hù)[16]。此外厄貝沙坦還可以緩解鈣離子拮抗劑擴(kuò)血管作用引起的外周水腫和RAS系統(tǒng)的激活,降低不良反應(yīng)的發(fā)生。因此二者聯(lián)用可以協(xié)同干預(yù)升壓機(jī)制,增強(qiáng)降壓效應(yīng),延長(zhǎng)作用時(shí)間,改善血管內(nèi)皮功能,抑制AngⅡ、醛固酮和內(nèi)皮素介導(dǎo)的促細(xì)胞生長(zhǎng)作用,減少和促進(jìn)尿酸的排泄,延緩心腎損害。

本次研究數(shù)據(jù)顯示二者聯(lián)用后在降低脈壓、尿β2-MG、UA、Hcy水平方面短期內(nèi)優(yōu)于苯磺酸氨氯地平(P＜0.05),用藥期間兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生,舒張壓平均高于65 mmHg,對(duì)FBG無明顯影響(P＞0.05),不良反應(yīng)發(fā)生率兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。二者聯(lián)用可協(xié)同平穩(wěn)地降低脈壓,延緩腎臟損害,降低心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)老年ISH患者是安全有效的。由于樣本例數(shù)少,觀察時(shí)間短,對(duì)于患者出現(xiàn)血漿Hcy水平下降的機(jī)制及脈壓與遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系,還需進(jìn)一步觀察和研究。

在老年人群用藥時(shí)要考慮藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)會(huì)隨著年齡的增大出現(xiàn)改變,藥物吸收速度減慢、時(shí)間延長(zhǎng),生物利用度無明顯變化,藥理作用增強(qiáng)[17]。在用藥期間要注意：①舒張壓不宜 ＜65 mmHg,避免低灌注對(duì)老年人造成損害;②情緒、季節(jié)和體位的變化出現(xiàn)明顯的血壓波動(dòng)及餐后低血壓、診室高血壓;③注意測(cè)量立位血壓;④改善生活方式。因此在強(qiáng)調(diào)用藥個(gè)體化、耐受降壓治療的前提下,應(yīng)平穩(wěn)降壓達(dá)標(biāo),以減少藥物相互作用帶來的影響。

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