徐 浩 劉繼紅

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院泌尿外科（武漢 430030）

·專家述評·

垂體瘤與男性性腺功能減退癥

徐 浩 劉繼紅

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院泌尿外科（武漢 430030）

垂體瘤（pituitary adenomas），廣義上是指一組原發(fā)于垂體前葉和后葉及顱咽管上皮殘余細胞的腫瘤，狹義上的垂體瘤即指垂體腺瘤。按照分泌功能，可分為無功能腺瘤、生長激素（GH）腺瘤、泌乳素（PRL）瘤、促甲狀腺激素（TSH）腺瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）腺瘤、促性腺激素（Gn）腺瘤和混合性腺瘤等。

垂體瘤是繼發(fā)性男性性腺功能減退癥的重要病因，可導致男性發(fā)育障礙、性功能障礙及不育，嚴重影響男性健康和生活質(zhì)量。因此關注垂體瘤相關男性性腺功能減退癥的診治，是醫(yī)務工作者應盡的責任。

一、流行病學

垂體瘤占顱腦腫瘤的15%，是僅次于腦膜瘤和膠質(zhì)瘤之外的第三大顱腦腫瘤[1]。國外報道的發(fā)病率從2.7/100 000～105/100 000不等[2-4]。一般認為泌乳素瘤為最常見的垂體腫瘤，占垂體瘤的40%～73.3%[4-6]。垂體偶發(fā)瘤是指因垂體瘤不相關的原因行影像學檢查時偶然發(fā)現(xiàn)的垂體或鞍區(qū)病變，其發(fā)生率極高，接近20%[7]。

二、臨床表現(xiàn)

睪酮在男性青春發(fā)育及性行為中具有關鍵的作用：成人睪酮水平下降至250 ng/dl以下時，就會出現(xiàn)性欲減低及勃起功能障礙[2]。青春期前起病的垂體瘤相關男性性腺功能減退癥常導致青春發(fā)育障礙，主要表現(xiàn)為外生殖器、睪丸、陰莖、陰毛不發(fā)育或發(fā)育不良，第二性征缺乏或發(fā)育不全，可伴有男性乳房女性化、骨骺不閉全等[8]。成人垂體瘤相關男性性腺功能減退癥主要表現(xiàn)為性功能障礙及不育。泌乳素瘤導致的男性性功能障礙中，以勃起功能障礙（Erectile dysfunction，ED）及性欲減低發(fā)病率最高，同時可伴有性高潮缺乏、射精延遲和逆向射精等[9]。

三、垂體瘤導致性腺功能減退癥的機制

垂體腫瘤壓迫、侵襲垂體正常細胞、累及Gn合成細胞時，可導致其產(chǎn)生Gn減少，血清卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）降低，睪丸分泌睪酮不足。當累及其它垂體激素合成細胞時，相應的垂體激素生成減少，也可以間接導致性腺功能減退。如垂體瘤累及生長激素釋放細胞時，導致生長激素釋放減少，由于GH在調(diào)節(jié)促性腺激素的釋放、性激素的合成及糖脂代謝中起到重要作用，因此青春期前發(fā)病的生長激素缺乏患者，常出現(xiàn)GH相關的性腺功能減退；在成人則因生長激素缺乏導致糖脂代謝紊亂，間接影響性腺軸的功能最終導致性腺功能減退癥的發(fā)生。這種情況在大腺瘤患者中的發(fā)生率遠高于小腺瘤患者[10]。

功能性垂體瘤還可通過釋放過量的垂體激素影響性腺軸功能。如泌乳素瘤分泌過量泌乳素，造成高泌乳素血癥，抑制下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）的產(chǎn)生，并干擾GnRH的作用，抑制Gn的產(chǎn)生和生物活性，最終導致性激素產(chǎn)生不足，性腺軸功能受到全面抑制[11]。

部分患者接受手術或放射治療后，并發(fā)垂體結構功能破壞，可以直接或間接影響性腺軸的功能，導致性腺功能減退癥的發(fā)生。這一狀況的發(fā)生率與腫瘤的大小以及治療方式有關，大腺瘤患者中的發(fā)生率高于小腺瘤，放射治療患者中的發(fā)生率高于手術治療[10,12]。

四、垂體瘤導致性功能障礙及不育的機制

垂體瘤除了可以通過影響性腺軸功能導致性功能障礙及不育外，還可以通過其機制導致男性性功能障礙及不育。

泌乳素瘤可造成男性性欲減低、勃起功能障礙及不育。高泌乳素本身可導致性欲減低，其機制可能是高泌乳素水平影響了中樞多巴胺的代謝，從而影響性欲，是一種非睪酮依賴性機制。高泌乳素血癥導致ED發(fā)生的主要機制可能是其導致睪酮水平降低引起。另外，過高的PRL還可以通過調(diào)節(jié)大腦特定區(qū)域的多巴胺，從而抑制性功能。長期PRL過量還可通過直接作用于陰莖海綿體血管從而抑制陰莖勃起[13]。另外，泌乳素瘤患者中潛在的情緒應激可能是造成ED的心理原因[14]。高泌乳素血癥可通過抑制FSH從而抑制成年大鼠的生精功能；同時還可通過減少雄激素結合蛋白的生物活性和分泌，從而影響環(huán)狀核苷酸（cAMP）依賴途徑，進而影響精子中染色質(zhì)濃縮相關基因的轉錄后修飾，從而影響精子的生成[15]。

甲狀腺素過高或過低也可導致性功能障礙的發(fā)生。高甲狀腺素血癥患者中ED的發(fā)病率顯著增加[14]，確切機制不明。目前研究已發(fā)現(xiàn)在大鼠及人類陰莖海綿體內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞中均有甲狀腺激素受體存在。動物模型研究表明高甲狀腺素血癥可導致一氧化氮（NO）介導的陰莖海綿體舒張障礙。另外，甲狀腺激素過高導致的乏力、肌痛及心境障礙如抑郁和煩躁，也可引起ED的發(fā)生。高甲狀腺素血癥還與早泄相關，其原因可能是甲狀腺激素直接或間接參與射精的調(diào)節(jié)[14]。甲狀腺功能減低則可導致ED及性欲減低，同時可影響射精反射。

生長激素過高或過低也可導致性功能障礙。GH是下丘腦、垂體、性腺軸的重要調(diào)節(jié)因子[13]，GH還可能通過生長激素/胰島素樣生長因子1（insulinlike growth factor 1 ，IGF-1）增加NO-cGMP通路的作用、促進一氧化氮合酶（NOS）神經(jīng)纖維的再生及增強雄激素的作用，從而在陰莖勃起中發(fā)揮作用[14]。生長激素分泌過多在初期可以增加患者性欲，之后導致性欲降低并出現(xiàn)ED。目前生長激素過量患者中性功能障礙的主要機制主要是由于IGF-1的直接作用還是由于性腺功能減退癥所致尚無定論。GH過量還可伴PRL分泌過量，GH與PRL結構相似，因此過量GH也可導致過量PRL樣效應，從而間接導致性腺功能減退癥與性功能障礙；GH過量還可導致多巴胺系統(tǒng)不平衡從而影響性功能。GH過量的患者中糖尿病患病率增高，也是導致ED的另一個重要原因。另外，患者出現(xiàn)肢端肥大癥導致自我形象不佳及心理失衡也在性功能障礙的發(fā)生中起到重要作用[16]。GH缺乏常導致性欲減低和性喚起障礙，具體機制是依靠激素的直接作用還是通過其相伴隨的睪酮缺乏所致尚不清楚[13]。另一方面，由于GH在維持陰莖勃起中也起到重要作用，因此GH下降可導致ED的發(fā)生。

ACTH過高導致的Cushing綜合征可以引起一系列精神心理障礙。皮質(zhì)醇水平過高可以抑制Gn及睪酮的水平，同時其本身在性行為中起到抑制作用，這種抑制作用更可能是通過抑制中樞活動而實現(xiàn)的。低皮質(zhì)醇血癥可導致性欲減低，勃起功能下降，這可能與腎上腺雄激素脫氫表睪酮（DHEA）減少有關；只有在嚴重腎上腺功能紊亂中才會出現(xiàn)性功能障礙[16]。

五、診斷

根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，既往有無垂體瘤病史，有無頭顱手術、外傷史，有無家族史，及血睪酮、促性腺激素、泌乳素及其他激素水平，精液常規(guī)，垂體影像學檢查等可以診斷。對于有家族史的垂體腺瘤、兒童期發(fā)病的垂體腺瘤、30歲前發(fā)病的生長激素瘤或泌乳素瘤建議行芳香烴受體相互作用蛋白（aryl hydrocarbon receptor-interacting protein，AIP）基因檢測[17]。

六、治療

（一）針對原發(fā)病的治療

對于垂體瘤相關的男性性腺功能減退癥，治療上應首先針對原發(fā)病，并應糾正垂體激素不足。針對垂體瘤的治療目前主要包括藥物、手術以及放射治療，根據(jù)相應的適應證選擇合適的治療方式[18]。垂體瘤接受治療后部分患者性腺軸功能可恢復[19]。

（二）針對男性性腺功能減退癥的治療

兒童期發(fā)生的垂體瘤相關男性性腺功能減退癥的治療應該以誘導青春發(fā)育及精子生成為目的。在控制原發(fā)病及PRL水平的前提下，可使用人絨毛膜促性腺激素（hCG）治療[20]，標準劑量為1500～3000 IU，肌注，每周兩次，根據(jù)用藥后睪酮水平調(diào)整劑量；當有生育需求時，可以聯(lián)合FSH與hCG以誘導精子生成，F(xiàn)SH標準劑量為150 IU，肌注，每周2次。

成人期發(fā)生的垂體瘤相關男性性腺功能減退癥無生育需求者，在控制泌乳素水平的前提下可補充睪酮[20]，若勃起功能未得到改善，可同時加用5型磷酸二酯酶抑制劑；對于有生育需求者，同樣推薦使用hCG或hCG聯(lián)合FSH治療。

由于垂體瘤相關男性性腺功能減退癥患者睪丸結構未受損害，因此這類患者一般在接受Gn治療4～6個月后可恢復生育功能[8]。也有聯(lián)合使用溴隱亭、hCG及芳香化酶抑制劑治療并獲得生育的報道[21]。有報道這類患者治療后精子生成率可達87.0%[22]，生育率可達48.6%[23]。

結 語

垂體瘤發(fā)病率較高，可通過多種機制導致男性性腺功能減退癥，并通過復雜的機制最終導致男性性功能障礙及不育。治療上應首先針對原發(fā)病，糾正垂體激素缺乏。在此基礎上，對垂體瘤相關男性性腺功能減退癥患者給予促性腺激素替代治療，可達到促進青春發(fā)育、維持性功能及獲得/恢復生育能力的目的。

垂體腫瘤; 性腺功能減退癥; 男性不育

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（2014-02-25收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.03.001

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