顧玉蘭

作者單位：215500 常熟 江蘇省常熟市第二人民醫(yī)院腫瘤科

臨床經(jīng)驗

粒細(xì)胞集落刺激因子在化療患者中的應(yīng)用調(diào)查

顧玉蘭

作者單位：215500 常熟 江蘇省常熟市第二人民醫(yī)院腫瘤科

目的 調(diào)查本院惡性腫瘤化療患者使用粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）的狀況，以評估臨床腫瘤學(xué)專業(yè)醫(yī)師對G-CSF使用的規(guī)范性。方法 對2012年6月至2013年6月在本院腫瘤內(nèi)科接受化療的惡性實體瘤和淋巴瘤住院患者進(jìn)行調(diào)查，記錄個人信息、化療情況及使用G-CSF的情況，參照G-CSF使用指南，評估其使用的合理性。結(jié)果 對171例化療患者980次化療進(jìn)行調(diào)查，其中預(yù)防性使用G-CSF中，有129次使用與指南推薦相符（規(guī)范使用），有14次使用指南未推薦（使用過度）。181次有使用指征而未預(yù)防性使用（使用不足）。在治療性使用G-CSF中，有高達(dá)428次（43.7%）的使用屬于使用過度。結(jié)論 目前本院絕大部分患者的G-CSF使用與指南推薦不符，臨床實踐與指南推薦之間存在較大差異。臨床腫瘤學(xué)專業(yè)醫(yī)師要提高對G-CSF使用規(guī)范的認(rèn)識，以促進(jìn)G-CSF的規(guī)范、合理使用。

惡性腫瘤；化療；粒細(xì)胞集落刺激因子；中性粒細(xì)胞減少

癌癥患者使用骨髓抑制性藥物后，注射促進(jìn)白細(xì)胞生長的粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colonystimulating factor，G-CSF）有助于預(yù)防中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生，減輕中性粒細(xì)胞減少的程度，縮短粒細(xì)胞缺乏癥的持續(xù)時間，減少合并感染的風(fēng)險。自20世紀(jì)80年代末期開始應(yīng)用G-CSF于成人化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少癥，取得了較好的療效。但臨床使用G-CSF的規(guī)范性尚未受到臨床醫(yī)師的重視，在使用G-CSF的過程中經(jīng)常存在不規(guī)范的情況。本研究對在本院腫瘤內(nèi)科接受化療的腫瘤患者使用G-CSF的狀況進(jìn)行調(diào)查。

1 資料與方法

1.1 臨床資料和藥物

對本院腫瘤內(nèi)科2012年6月至2013年6月接受化療的成人惡性實體瘤和淋巴瘤住院患者進(jìn)行調(diào)查，記錄患者的基本信息（性別、年齡、腫瘤類型及其分期）、化療情況（化療方案、化療周期數(shù)、既往治療情況、治療毒副反應(yīng)、患者自身危險因素）和G-CSF使用情況（劑量、使用時間）等。藥物為重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（蘇州中凱生物制藥廠生產(chǎn)）。

1.2 G-CSF使用指南的相關(guān)定義和推薦

根據(jù)美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）2006年發(fā)布的白細(xì)胞生長因子使用指南［1］和美國國家綜合癌癥網(wǎng)（National Com-prehensive Cancer Network，NCCN）2013年發(fā)布的髓細(xì)胞生長因子指南［2］的定義，化療過程中G-CSF的使用主要包括一級預(yù)防性、二級預(yù)防性和治療性使用G-CSF。該指南推薦G-CSF使用劑量為5 μg/（kg·d），在化療結(jié)束后24～72 h開始使用。

1.3 本次調(diào)查對G-CSF使用情況的定義

根據(jù)上述G-CSF使用指南的推薦，本次調(diào)查將G-CSF實際使用情況與指南推薦相符者，定義為“規(guī)范使用”；將指南不推薦使用G-CSF，但實際使用了GCSF或使用G-CSF劑量過高，定義為“使用過度”；將指南推薦使用G-CSF，但實際卻未使用G-CSF或使用的劑量不足，定義為“使用不足”。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析。數(shù)據(jù)以頻數(shù)和百分率表示，進(jìn)行描述性統(tǒng)計學(xué)分析。

2 結(jié)果

2.1 化療患者的基本信息

本研究對171例化療患者的980次化療進(jìn)行調(diào)查。171例患者中男性108例，女性63例，其中年齡＞65歲者43例。腫瘤類型主要有胃癌（20.5%，35/171）、結(jié)腸癌（18.1%，31/171）、直腸癌（12.3%，21/171）、乳腺癌（11.1%，19/171）和非小細(xì)胞肺癌（9.4%，16/171）等。

中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（febrile neutropenia，F(xiàn)N）危險評估的因素有疾病、化療方案、患者危險因素和治療目的等。參照相關(guān)指南，全組在980次化療中，42次（4.3%）化療方案所致FN風(fēng)險＞20%（高度風(fēng)險），最常見的化療方案包括TAC方案（多西紫杉醇+阿霉素+環(huán)磷酰胺）（1.8%，18/980）和DCF方案（多西紫杉醇+順鉑+氟尿嘧啶）（1.5%，15/980）。492次（50.2%）化療方案所致FN風(fēng)險為10%～20%（中度風(fēng)險），最常見的化療方案包括FOLFOX方案（奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）（40.3%，395/980）、TP方案（紫杉醇+順鉑）（2.1%，21/980）、DC方案（多西紫杉醇+卡鉑）（1.8%，18/980）、NP方案（長春瑞濱+順鉑）（1.6%，16/980）、EP方案（依托泊苷+順鉑）（1.5%，15/980）和FEC→T方案（氟尿嘧啶+表阿霉素+環(huán)磷酰胺、多西紫杉醇）（1.3%，13/980）。在938次中度-低度FN風(fēng)險（FN風(fēng)險≤20%）的化療方案中，268次（27.3%）化療存在患者危險因素。最常見的患者危險因素包括強(qiáng)烈的前期治療（11.8%，116/980）、化療前出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少（6.6%，65/980）、年齡＞65歲（8.9%，87/980）。

2.2 化療患者使用G-CSF的調(diào)查結(jié)果

在預(yù)防性使用G-CSF的相關(guān)調(diào)查中，共使用GCSF143次，其中129次化療時G-CSF使用的時機(jī)與指南推薦相符（規(guī)范使用），14次化療時預(yù)防性使用G-CSF是在指南未推薦預(yù)防性使用的情況下進(jìn)行的（使用過度）。181次有使用指征而未預(yù)防性使用（使用不足）。在治療性使用G-CSF的相關(guān)調(diào)查中，共使用G-CSF 459次，只有31次規(guī)范使用G-CSF，有高達(dá)428次的G-CSF治療性使用屬于使用過度。

G-CSF使用指南推薦在化療結(jié)束后24～72 h開始使用G-CSF，不推薦與化療同一天使用，而本次研究中有49次使用G-CSF是在化療后24 h內(nèi)進(jìn)行，與指南推薦不符。

2.3 G-CSF的毒副反應(yīng)

在使用G-CSF過程中，主要毒副反應(yīng)有關(guān)節(jié)痛、骨痛和肌肉酸痛等流感樣癥狀（245/980），少見有低血壓、皮膚血管炎。

3 討論

中性粒細(xì)胞減少是腫瘤放療和化療中常見的毒副反應(yīng)，隨之引起的中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱可致感染而危及生命，這是最危重的腫瘤急癥之一，患者死亡率為7%～11%［3，4］。近年來隨著粒細(xì)胞集落刺激因子在臨床的廣泛應(yīng)用，感染相關(guān)死亡的風(fēng)險已顯著降低［5～7］。但是，G-CSF在參與腫瘤治療中是一把雙刃劍，在為腫瘤治療保駕護(hù)航的同時，對腫瘤治療亦帶來不利的影響，如G-CSF促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成的作用［8］可能給機(jī)體帶來不利影響，G-CSF及其受體在多種腫瘤中呈高表達(dá)趨勢［9，10］，有可能參與腫瘤細(xì)胞的增殖和分化等，還可引起高黏滯血癥、肺損傷、骨壞死、變態(tài)反應(yīng)、自發(fā)性脾破裂、精神異常、骨髓壞死和毛細(xì)血管滲漏綜合征等［11～16］。所以臨床應(yīng)用G-CSF應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，避免出現(xiàn)治療以外的毒副反應(yīng)。

本次調(diào)查中，181次（18.5%）化療指南推薦預(yù)防性使用G-CSF而沒有使用，占預(yù)防性使用G-CSF的53.4%，也就是說，這部分患者有極高的風(fēng)險出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱合并感染，可能導(dǎo)致化療推遲或取消化療，甚至有生命危險。在本文調(diào)查統(tǒng)計期間共有127次化療因患者中性粒細(xì)胞減少而被推遲或取消化療，有3例患者因嚴(yán)重骨髓抑制而放棄治療，拒絕入院繼續(xù)化療，有2例患者因中性粒細(xì)胞減少并發(fā)重癥肺部感染轉(zhuǎn)至重癥監(jiān)護(hù)搶救治療。在中性粒細(xì)胞減少事件中，只有31次（3.2%）規(guī)范使用G-CSF，有428次（43.7%）的G-CSF治療性使用屬于使用過度，此部分的G-CSF治療性使用劑量本應(yīng)可避免，雖然使用G-CSF后未發(fā)生嚴(yán)重毒副反應(yīng)，但有數(shù)十人因骨痛反應(yīng)影響了化療的依從性，并且由于存在嚴(yán)重反應(yīng)的風(fēng)險，不僅對患者的病情無益，還增加了患者的負(fù)擔(dān)，致大部分患者的治療費(fèi)用有不同程度地增加。本研究發(fā)現(xiàn)，目前本院G-CSF的使用大多與指南推薦不符，不規(guī)范使用主要集中在G-CSF預(yù)防性使用不足和治療性使用過度。主要原因有：①臨床腫瘤學(xué)專業(yè)醫(yī)師對相關(guān)指南的認(rèn)識不足，對G-CSF的使用沒有基于循證醫(yī)學(xué)的臨床規(guī)范或指南加以指導(dǎo)，忽視或隨意擴(kuò)大G-CSF的臨床使用指征；②患者依從性差，常不能按醫(yī)囑定期復(fù)查血常規(guī)，一旦發(fā)現(xiàn)有中性粒細(xì)胞減少，臨床醫(yī)師為了規(guī)避風(fēng)險，常常先行升白細(xì)胞治療，以避免產(chǎn)生嚴(yán)重的后果。對于有預(yù)防性升白細(xì)胞治療指征而尚未發(fā)生粒細(xì)胞減少的情況，患者往往不愿意接受升白細(xì)胞治療。另外，因本院G-CSF的劑量規(guī)格有限，在使用G-CSF中按照患者體重計算藥物劑量，只能選擇相近的劑量，可能劑量不足或偏高，造成與標(biāo)準(zhǔn)劑量之間存在差異。

在臨床實際使用中應(yīng)充分權(quán)衡G-CSF的藥效和對患者的危險程度，以及藥物的不良反應(yīng)。臨床醫(yī)師應(yīng)提高對G-CSF規(guī)范使用的認(rèn)識，在使用時應(yīng)全面考慮患者的實際情況，同時著力于建立良好的醫(yī)患溝通關(guān)系，以提高患者治療的依從性。鑒于目前在國內(nèi)尚缺乏G-CSF指南的情況下，ASCO和NCCN的使用指南具有很強(qiáng)的借鑒和指導(dǎo)意義。同時，期待早日建立基于中國人群的G-CSF的相關(guān)使用指南，以更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)師的實踐和造福于廣大腫瘤病患者。

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［2014-03-03收稿］［2014-05-09修回］［編輯 阮萃才］

R730.5

A

1674-5671（2014）02-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.02.17