(南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室,湖南衡陽421001)

脂肪水解是指甘油三酯(triacylglycerols,TG)(即通常所謂的脂肪)的水解。根據(jù)水解部位不同,脂肪水解分為胃腸道脂肪水解、血管脂肪水解和細胞內(nèi)脂肪水解,它們分別介導(dǎo)飲食脂肪的分解代謝、血液中脂蛋白相關(guān)TG的水解、細胞內(nèi)脂滴(lipid droplets,LDs)TG的降解。脂肪水解具有普遍性,幾乎存在于所有組織和細胞,尤其是儲存TG的脂肪組織。TGs水解產(chǎn)生非酯化脂肪酸,常用作能量底物、脂質(zhì)和膜合成的必需前體物及細胞信號過程的介導(dǎo)因子,在脂質(zhì)和能量穩(wěn)態(tài)的維持中發(fā)揮重要作用。近幾年來在脂肪水解方面取得了一些重要新發(fā)現(xiàn),包括脂肪組織甘油三酯脂肪酶(adipose triglyceride lipase,ATGL)、ATGL輔激活因子比較基因鑒別-58(comparative gene identification-58,CGI-58)及ATGL抑制因子G0/G1轉(zhuǎn)換蛋白2(G0/G1 switch protein 2,G0S2)等。新發(fā)現(xiàn)進一步加深了我們對脂肪水解的理解及其與細胞信號和疾病之間的聯(lián)系。

1 脂肪水解

1.1 中性脂肪酶介導(dǎo)的脂肪水解

中性脂肪酶催化水解TG釋放非酯化脂肪酸(fatty acids,FA)和甘油需要三個保守過程,主要涉及三種不同的脂肪酶。首先,在ATGL的催化作用下TG轉(zhuǎn)化為二酰基甘油酯(diacylglycerols,DG);其次,DG在HSL作用下水解生成單?；视王?monoacylglycerols,MG);最后,MG脂肪酶(MG lipase,MGL)水解MG。

1.1.1 ATGL及其調(diào)節(jié) 2004年三組科學(xué)家[1-3]獨立鑒別出同一種TG水解酶,分別稱為ATGL[1]、desnutrin[2]和磷脂酶 A2ζ[3]。ATGL屬于含 patatin結(jié)構(gòu)域蛋白家族,其官方命名為含patatin樣磷脂酶結(jié)構(gòu)域蛋白A2(patatin-like phospholipase domain-containing protein A2,PNPLA2)。

ATGL表達和酶活性的調(diào)節(jié)是復(fù)雜的[4]。過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferatoractivated receptor,PPAR)激動劑、糖皮質(zhì)激素和空腹可使ATGL mRNA表達升高,而胰島素和食物攝入可降低其表達。研究表明哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)復(fù)合物 1-依賴信號可降低ATGL mRNA水平[5]。沉默調(diào)節(jié)因子1(Sirtuin type 1,SIRT1)-介導(dǎo)去乙酰化活化叉頭框蛋白(Forkhead box protein O1,FoxO1)可增加ATGL mRNA水平并刺激脂肪水解[6]。

ATGL發(fā)揮完全水解酶活性需要一種輔激活蛋白,即比較基因鑒別-58(comparative gene identification-58,CGI-58)[7]。LD-相關(guān)蛋白參與CGI-58介導(dǎo)調(diào)節(jié)ATGL。在非激素刺激的白色和棕色脂肪細胞中,perilipin-1與CGI-58相互作用,阻止它與ATGL結(jié)合,因而誘導(dǎo)ATGL活性。一旦受到β腎上腺素刺激,蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)使perilipin-1多個位點磷酸化(包含S517),釋放CGI-58,誘導(dǎo)ATGL活性[8]。最新數(shù)據(jù)表明perilipin5參與LD和線粒體的相互作用,并抑制ATGL介導(dǎo)TG水解[9]。

此外,研究顯示G0S2作為ATGL的一種特殊肽抑制劑,調(diào)節(jié)其活性[10]。有報道色素上皮細胞源因子(pigment epithelium-derived factor,PEDF)通過ATGL誘導(dǎo)脂肪組織、肌肉和肝臟的TG水解[11]。盡管這種機制仍有待于闡明,但PEDF介導(dǎo)ATGL的激活可能涉及到胰島素抵抗、肝硬化的病理發(fā)生發(fā)展。

1.1.2 激素敏感脂肪酶(hormone-sensitive llpase,HSL)及其調(diào)節(jié) HSL是脂肪組織和許多非脂肪組織儲存脂肪分解代謝的關(guān)鍵限速酶。功能研究描繪出HSL的N端脂質(zhì)結(jié)合區(qū)域、α/β水解酶折疊結(jié)構(gòu)域包括催化活性的三元結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)組件包括所有已知磷酸化位點[12]。HSL主要水解DG,其次也還水解許多其他脂質(zhì)(如TG、MG、膽固醇酯和視黃酯)和短鏈碳酸酯的酯鍵[13]。

HSL與ATGL的調(diào)節(jié)具有許多相似性。在脂肪組織中,β-腎上腺素激動劑可強烈誘導(dǎo)HSL酶活性,而胰島素則具有強烈的抑制作用。然而這兩種脂肪酶的酶調(diào)節(jié)機制則顯著不同。HSL主要受PKA催化磷酸化調(diào)節(jié),此外還受其他激酶如AMPK、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶、糖原合酶-4和Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性激酶磷酸化調(diào)節(jié)[4]。HSL酶活性的完全激活,需要perilipin-1介導(dǎo)其進入LD。PKA磷酸化perilipin-1的6個共有序列絲氨酸殘基,HSL結(jié)合到perilipin-1的N端區(qū)域,因而獲得進入LD的途徑[14]。

1.1.3 MGL及其調(diào)節(jié) MGL被認為是MG降解的限速酶。MG來源于細胞外TG的水解(LPL介導(dǎo))、細胞內(nèi)TG的水解(ATGL和HSL介導(dǎo))和細胞內(nèi)磷脂的水解(磷脂酶C、膜相關(guān)DG脂肪酶α和β介導(dǎo))。最新研究結(jié)果表明MGL的晶體結(jié)構(gòu)問題已得到解決[15]。這種酶具有典型的α/β水解酶折疊,二聚物晶體結(jié)構(gòu),含有一個抵達催化位點的寬闊疏水途徑。一個非極性螺旋結(jié)構(gòu)域lid覆蓋于活性位點,并介導(dǎo)MGL與膜結(jié)構(gòu)的相互作用和底物的募集。

1.2 自噬和酸性脂肪酶介導(dǎo)脂肪水解

除中性脂肪酶介導(dǎo)脂肪水解外,溶酶體中的主要酸性脂肪酶(lysosomal acid llpase,LAL)也可催化水解TG和膽固醇酯。LAL主要催化降解脂蛋白相關(guān)脂質(zhì)及它們受體介導(dǎo)的溶酶體內(nèi)吞和融合。大分子自噬是一種降解多余或受損細胞器及細胞質(zhì)內(nèi)涵物如誤折疊蛋白聚合物的溶酶體途徑[16]。在高脂飼喂肥胖小鼠中,Singh等[17]發(fā)現(xiàn)LD的自噬需要禁食誘導(dǎo)鼠類肝臟和肝細胞的脂肪水解,刪除自噬相關(guān)蛋白7(autophagy-related protein 7,Atg-7)可引起肝臟脂質(zhì)蓄積。Hotamisligil及其同事[18]報道ob/ob小鼠肝臟Atg7表達嚴重受損而且肝臟脂肪變性,特異性恢復(fù)肝臟Atg7表達可減少肝臟脂質(zhì)蓄積。Atg-7缺陷小鼠脂肪組織的分析結(jié)果顯示自噬在脂質(zhì)生成也發(fā)揮作用[19]?？傊?自噬可能在脂質(zhì)代謝中具有多種作用,與細胞或組織類型有關(guān)。在肝臟中,高脂飲食或長時饑餓條件下自噬促進脂肪分解。相反,在正常饑餓情況下自噬可能會促進脂質(zhì)堆積。在WAT中自噬似乎參與脂肪和脂肪生成,但不參與脂肪分解。自噬在其他具有脂肪水解活性的組織如肌肉、巨噬細胞和生成固醇類細胞中的降解脂肪的作用仍有待明確。

2 脂肪水解在脂質(zhì)介導(dǎo)信號中的作用

當(dāng)人們注意到細胞TG含量增加與骨骼肌、肝臟胰島素抵抗強烈相關(guān)時,中性脂質(zhì)代謝在信號獲取中的作用引起了研究者的極大興趣[20]。TG的相對惰性性質(zhì)使得它們不可能直接干預(yù)胰島素信號,提示可能其水解產(chǎn)物參與了胰島素信號的調(diào)節(jié)。研究顯示缺乏ATGL的小鼠雖然可在骨骼肌、心肌組織、肝臟、腎臟和巨噬細胞等多種組織細胞中蓄積大量脂肪,但顯示胰島素敏感性增加[21]。這些發(fā)現(xiàn)表明脂肪水解與細胞信號介導(dǎo)密切相關(guān)。

2.1 脂肪水解源性FAs與PPAR信號

除了作為高效能量物質(zhì)和其他脂質(zhì)前體外,FAs還直接參與細胞信號通路和調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。FAs或FA衍生物可結(jié)合和激活核受體轉(zhuǎn)錄因子家族成員,控制涉及脂質(zhì)和能量穩(wěn)態(tài)、炎癥的基因表達。目前研究最好的FA激活核受體家族成員為PPARs。PPARs的完整轉(zhuǎn)錄活性需要結(jié)合同源脂質(zhì)配體,與其他核受體(視黃醇類X受體,retinoid-X receptor,RXR)形成異二聚體,并與許多轉(zhuǎn)錄輔激活因子包括PPARγ輔激活因子1(PPARg coactivator-1,PGC-1)發(fā)生相互作用。

FAs參與源自外源性FAs或內(nèi)源性FAs的信號。最近有研究[21]表明ATGL介導(dǎo)細胞內(nèi)甘油三酯水解參與PPAR激活所需脂質(zhì)配體的生成。脂肪水解受損的ATGL缺陷小鼠在氧化性組織如肝臟、巨噬細胞和BAT中顯示嚴重的PPARα信號缺陷,心肌組織中尤為明顯。PPARα靶基因表達減少的ATGL敲除動物在出生數(shù)月后即可引起嚴重的線粒體功能障礙、底物氧化和氧化磷酸化(oxidative phosphorylation,OXPHOS)速率降低和大量心肌脂質(zhì)堆積以及致命的心肌病。HSL缺陷同樣也與PPARα靶基因表達降低相關(guān),但不會產(chǎn)生明顯的心肌表型,提示ATGL活性在PPARα配體和配體前體物生成過程中的特殊重要性。

除了ATGL在PPARα信號中的工具作用外,這種酶還影響PPARγ功能。Festuccia等[22]的研究結(jié)果顯示羅格列酮介導(dǎo)的PPARγ激活和脂質(zhì)蓄積與大鼠WAT脂肪水解增加有關(guān),而脂肪水解的增加是由ATGL和MGL誘導(dǎo)造成。此外,HSL缺陷小鼠也導(dǎo)致WAT中PPARγ靶基因表達下調(diào)[23],表明脂肪水解參與PPARγ信號。

2.2 脂肪水解源FAs與胰島素信號

已充分證實血漿和細胞FA濃度都與胰島素抵抗增加呈正相關(guān)[24]。非酯化FAs尤其是細胞內(nèi)棕櫚酸濃度的增加可促進合成脂毒性脂質(zhì)如神經(jīng)酰胺類,干擾胰島素信號功能[25]。此外,FAs能直接或間接通過增加活性氧簇物質(zhì)-活化氧化還原敏感絲氨酸激酶,反過來使胰島素反應(yīng)失活[26]。棕櫚油酸大部分是在脂肪組織中通過從頭途徑合成。它在肝臟和肌肉中對胰島素信號的作用表明這種FA是一種具有內(nèi)分泌功能的脂質(zhì)激素(lipokine)。此外,據(jù)此可以想象肝臟棕櫚油酸也能以旁分泌的方式促進胰島素敏感性。ATGL缺陷小鼠具有較低的血漿FA濃度和較高的胰島素敏感性,支持了減少脂肪水解和低FA水平的保護性作用。具有低FAs血漿濃度的HSL缺陷小鼠是否也影響胰島素敏感性仍有爭議[27]。

2.3 脂肪水解源性DG與PKC信號

大約50年前當(dāng)研究者意識到DG通過激活蛋白激酶C(protein kinase-C,PKC)可影響許多代謝和有絲分裂活性時,就已發(fā)現(xiàn)DG作為第二信使的潛能。只有一種DG立體異構(gòu)1,2-二?；?sn-甘油(1,2-DG)可激活PKCs,而其他的立體異構(gòu)1,3-二?；?sn-甘油(1,3-DG)和 2,3-二?；?sn-甘油(2,3-DG)則缺少這種生物活性[28]。這種酶通過受體型活化C激酶(receptor of activated C kinase,RACK)蛋白被募集至質(zhì)膜時,1,2-DG可激活傳統(tǒng)的和新型的PKC立體異構(gòu)[29]。1,2-DG有三種潛在來源。(1)經(jīng)典信號1,2-DG來自磷脂酶C(phospholipase C,PLC)介導(dǎo)質(zhì)膜4,5-磷酸磷脂酰肌醇的水解產(chǎn)物。(2)局限于ER膜的DG合成途徑。(3)來自LD相關(guān)TG的ATGL水解產(chǎn)物。ATGL和HSL介導(dǎo)LD中TG水解,均不能生成1,2-DG。此外,LD相關(guān)DG是否會從LD中解離出來以參與質(zhì)膜PKC的募集和激活,這仍是一個問題。因而,脂肪水解源性DG不太可能作為信號介導(dǎo)因子。

2.4 脂肪水解與單酰基甘油酯信號

當(dāng)發(fā)現(xiàn)磷脂衍生物MG 2-AG可激活大麻素受體(cannabinoid receptors,CBR)時就已認識MG的信號潛能,因而調(diào)節(jié)食物攝入、脂質(zhì)代謝和能量穩(wěn)態(tài)。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)(endocannabinoid system,ECS)是指一組神經(jīng)調(diào)節(jié)脂質(zhì)(內(nèi)源性大麻素類似物,endocannabinoids,ECs)、兩種G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptors,CBR1 and CBR2)及參與合成和降解ECs的酶[30]。最具典型特征的ECs是N-花生四烯酸乙醇胺(N-arachidonoyl ethanolamine,AEA)和2-AG。

最近采用MGL特異性小分子抑制劑(JZL184)和MGL敲除小鼠進行的研究提供了有力的證據(jù),MGL是用長鏈FAs酯化的2-AG和其他MG降解的主要酶。JZL184處理小鼠可誘發(fā)小鼠大麻素類效應(yīng),包括鎮(zhèn)痛、體溫過低和運動減弱[31]。然而,MGL基因敲除小鼠并不會導(dǎo)致ECS的過度活化或任何明顯的表型。顯然,當(dāng)動物長期飼喂CBR激動劑時,大腦2-AG濃度的增加可觸發(fā)抵抗類似于那些已經(jīng)觀察到的調(diào)節(jié)機制[32]。

雖然MGL缺陷小鼠并不會產(chǎn)生大麻素類效應(yīng),但MGL活性的缺失實際上影響了脂肪組織和非脂肪組織的脂肪水解及代謝。對大腦或外周組織MGL缺陷小鼠的研究將有助于揭示一個問題:是中樞還是外周效應(yīng)引起胰島素抵抗的減弱。

2.5 脂肪信號與細胞周期、癌癥、惡病質(zhì)

在啤酒酵母菌中首次觀察到脂肪水解與有效細胞周期進程相關(guān)。酵母菌表達3種含patatin結(jié)構(gòu)域的TG脂肪酶(TG lipases,Tgl),家族名稱為Tgl3、4、5[33]。Tgl3和Tgl4的刪除事實上可廢止所有細胞TG酶活性并當(dāng)饑餓細胞一旦進食時可明顯延緩進入細胞分化周期[34]。Tgl4可被細胞周期蛋白依賴激酶(cyclin-dependent kinase,Cdk1/Cdc28,為哺乳動物Cdc2的同源物)磷酸化而激活。同時,Cdk1/Cdc28使磷脂酸磷酸水解酶(phosphatidic acid phosphohydrolase,Pah1)發(fā)生磷酸化而抑制脂肪生成。Tgl4磷酸化和激活是發(fā)生在細胞分化周期的G1/S過渡期,這與芽發(fā)生一致并需要增加膜脂質(zhì)含量。Pah1磷酸化和失活發(fā)生于細胞周期的G2/M過渡期,表明細胞周期中存在一個窗口期,此期間內(nèi)脂肪生成和脂肪水解的初始步驟也許是并行進行的。最近有證據(jù)表明酵母菌細胞周期調(diào)節(jié)信號分子(如IP3和含肌醇的神經(jīng)酰胺類分子)的前體物磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol,PI),它的合成強烈取決于完整的脂肪水解[35]。因此,細胞周期調(diào)節(jié)TG脂肪水解也許可提供細胞分化信號分子的一個關(guān)鍵前體物。

最近有研究證實MGL促進哺乳動物癌細胞的致癌性[36]。過度表達或破壞MGL活性可分別增加或降低癌細胞的增殖,并且MGL高表達于侵襲性癌細胞系或原發(fā)癌。研究還發(fā)現(xiàn)MGL通過代謝作用而非CBR依賴機制影響腫瘤增殖。MGL缺失可降低細胞非酯化FA濃度。這些說明MGL影響來自致癌脂質(zhì)代謝物如LPA和PGE2的FA濃度。

脂肪水解信號也可能參與癌癥相關(guān)惡病質(zhì)(cancer-associated cachexia,CAC)的發(fā)病過程。在最近的一個研究中,Das等[37]證實ATGL缺陷小鼠可保護腫瘤誘導(dǎo)脂肪組織和骨骼肌的丟失。HSL缺陷小鼠同樣也具有類似作用。

3 結(jié)束語

脂肪水解相關(guān)酶和調(diào)節(jié)因子的最新發(fā)現(xiàn)使得以前的脂肪水解觀念需要進行修正。脂肪水解過程及其調(diào)節(jié)的復(fù)雜性仍只理解了一部分。脂肪水解產(chǎn)物及中間體在細胞信號中的作用已開始引起關(guān)注和重視。將來研究的重要方向包括:(1)更好地理解協(xié)同調(diào)節(jié)適應(yīng)激素激活因子和抑制因子的脂肪水解機制的過程和生化因子;(2)脂肪水解在許多非脂肪組織的生理功能和脂肪水解機制的組織特異性差異,3)脂肪水解信號的特征及他們對基因轉(zhuǎn)錄、細胞周期和細胞生長作用的分子機制。脂肪酶影響癌細胞增殖或癌癥相關(guān)惡病質(zhì)的最新案例突出了脂肪水解在人類疾病中的潛在重要作用。脂肪水解相關(guān)酶在正常及病理狀態(tài)的作用及水解產(chǎn)物、中間體在細胞信號過程中作用的闡明,對于理解肥胖及代謝失調(diào)性疾病機制和尋找新的治療靶點具有重要意義。

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