蔣雄京 董徽

頑固性高血壓是一種特殊類型的高血壓，在應(yīng)用包括利尿劑在內(nèi)的3 種或以上的足量降壓藥后血壓仍難以達(dá)標(biāo)或至少需4 種降壓藥，血壓才能達(dá)標(biāo)，可導(dǎo)致嚴(yán)重的靶器官損傷和心血管風(fēng)險(xiǎn)，治療十分棘手［1］。近年來(lái)，一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究和隨機(jī)對(duì)照研究表明，經(jīng)皮導(dǎo)管消融去腎交感神經(jīng)術(shù)(RDN)對(duì)于部分頑固性高血壓患者具有顯著持久的降壓作用，且很少發(fā)生嚴(yán)重的操作相關(guān)不良事件，為頑固性高血壓患者的血壓管理帶來(lái)新的曙光［2-4］。SYMPLICITY HTN-3 是一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究［5］，樣本量擴(kuò)大到500 余例;對(duì)照組僅接受腎動(dòng)脈造影檢查，治療組使用美敦力Symplicity 導(dǎo)管系統(tǒng)進(jìn)行RDN 治療。結(jié)果顯示，Symplicity 導(dǎo)管系統(tǒng)治療頑固性高血壓患者安全，但未達(dá)到預(yù)期的主要臨床終點(diǎn)(即術(shù)后6 個(gè)月兩組間血壓下降未達(dá)到顯著性差異)。這項(xiàng)結(jié)果令人震驚，陰性結(jié)果是由治療理念、治療環(huán)節(jié)亦或治療器械導(dǎo)致的嗎?明確這些問(wèn)題對(duì)于未來(lái)開(kāi)展RDN的臨床研究至關(guān)重要。因此，在該研究最終結(jié)果(終點(diǎn)指標(biāo)、亞組分析等)公布后，有必要對(duì)目前RDN 研究存在的問(wèn)題和SYMPLICITY HTN-3 后時(shí)代RDN 的研究方向做一評(píng)述，以期為該技術(shù)未來(lái)的研究提供參考。

1. 治療理念:RDN 的理論基礎(chǔ)是否有問(wèn)題?

雖然交感神經(jīng)過(guò)度激活是高血壓發(fā)病的重要機(jī)制及干預(yù)靶點(diǎn)之一，但原發(fā)性高血壓的發(fā)生和維持涉及多種機(jī)制，針對(duì)任何單一機(jī)制的藥物或技術(shù)不可能徹底治愈高血壓。因此，對(duì)RDN 抱有過(guò)高的不切實(shí)際的期望是不應(yīng)該的。藥物治療仍是高血壓治療的基石，不要奢望一勞永逸地?cái)[脫藥物治療。人體交感神經(jīng)末梢到處存在。腎交感神經(jīng)升高血壓的作用有多大?所有頑固性高血壓是否均與腎交感神經(jīng)過(guò)度興奮有關(guān)?目前，RDN 治療頑固性高血壓的入選標(biāo)準(zhǔn)是否簡(jiǎn)化了交感神經(jīng)興奮導(dǎo)致高血壓發(fā)生的機(jī)制?RDN 的目的在于抑制腎交感神經(jīng)過(guò)度興奮，因此，需要尋找能在術(shù)前評(píng)估腎交感神經(jīng)是否存在過(guò)度興奮的方法及鑒別手段。如患者存在心率加快、代謝亢進(jìn)，僅憑臨床表現(xiàn)很難確定是否存在交感神經(jīng)過(guò)度興奮，因?yàn)樾墓δ苷系K、缺氧、甲狀腺功能亢進(jìn)、貧血等均可導(dǎo)致心率加快。臨床上需要更客觀的手段評(píng)估腎交感神經(jīng)是否過(guò)度興奮。24 h 兒茶酚胺的代謝總量、腎去甲腎上腺素溢出率和直接測(cè)量肌肉交感神經(jīng)放電頻率都是可考慮的方法，但應(yīng)用繁瑣，臨床可操作性及推廣性受到質(zhì)疑，需探索更合理有效和簡(jiǎn)便的方法評(píng)估腎交感神經(jīng)興奮在頑固性高血壓患者發(fā)病過(guò)程中是否發(fā)揮了重要作用。同時(shí)，其他升高血壓的代償機(jī)制或全身交感神經(jīng)反饋機(jī)制可能影響RDN 的療效，使其降壓效果不能持久。然而，目前尚缺乏評(píng)估這些反饋機(jī)制在RDN 后起調(diào)節(jié)作用的研究，這也將是未來(lái)需要研究的問(wèn)題之一。總之，RDN 只是阻斷腎交感神經(jīng)的支配，對(duì)于引起并維持血壓升高的其他機(jī)制并無(wú)治療作用，且主要適用于腎交感神經(jīng)過(guò)度興奮引起的高血壓，尤其是多種降壓藥不能有效控制的高血壓;不能徹底治愈高血壓，部分頑固性高血壓患者如果不存在腎交感神經(jīng)過(guò)度興奮，就會(huì)出現(xiàn)對(duì)該技術(shù)完全無(wú)反應(yīng)，且目前的入選標(biāo)準(zhǔn)并不具備預(yù)測(cè)腎交感神經(jīng)過(guò)度興奮的能力。譬如SYMPLICITY HTN-1 和HTN-2 研究［2，6-7］隨訪12 個(gè)月顯示，13% ～21%患者收縮壓下降不足10 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)。另一項(xiàng)研究亦發(fā)現(xiàn)7.1%患者12 個(gè)月隨訪顯示，RDN 治療無(wú)反應(yīng)［8］。因此，找到評(píng)估腎交感神經(jīng)活性的可靠方法，明確腎交感神經(jīng)的興奮性與高血壓的關(guān)聯(lián)程度，探討其他升高血壓的反饋機(jī)制在RDN 術(shù)后的代償程度，才能真正確立RDN 的治療理念，科學(xué)優(yōu)化RDN 的入選標(biāo)準(zhǔn)，確切預(yù)測(cè)RDN 的降壓療效，使RDN 成為科學(xué)有效的治療方法。

2. 治療環(huán)節(jié):規(guī)范化是否有問(wèn)題?

目前，已發(fā)表的RDN 臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料尚不詳盡，RDN 前后腎交感神經(jīng)的生理、生化、組織解剖的改變，以及腎交感神經(jīng)損傷后中遠(yuǎn)期效應(yīng)尚未完全明了，致使術(shù)者行RDN 治療存在一定盲目性［9］。RDN 涉及到很多學(xué)科，高血壓專科醫(yī)師負(fù)責(zé)對(duì)頑固性高血壓的鑒定、入選和隨訪，并確?；颊叩呐浜虾椭委熞缽男?，對(duì)結(jié)果有重大影響;影像學(xué)?？漆t(yī)師負(fù)責(zé)對(duì)腎動(dòng)脈解剖進(jìn)行評(píng)估，確保入選患者的解剖適合行RDN 并指導(dǎo)導(dǎo)管消融的操作;介入?？漆t(yī)師則負(fù)責(zé)對(duì)導(dǎo)管的操作及并發(fā)癥的處理，其經(jīng)驗(yàn)直接影響導(dǎo)管消融是否成功。只有各個(gè)治療環(huán)節(jié)都達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)才能保證治療過(guò)程完美，判斷手術(shù)是否有效。RDN 作為一項(xiàng)新興技術(shù)，且尚處于探索階段，需積累一定的臨床經(jīng)驗(yàn)(術(shù)前患者的篩查和評(píng)估、腎動(dòng)脈造影和RDN 術(shù)操作、圍術(shù)期管理及術(shù)后隨訪等)。參加SYMPLICITY HTN-3 研究多家醫(yī)院并無(wú)RDN 經(jīng)驗(yàn)，這是SYMPLICITY HTN-3 研究結(jié)果遭到質(zhì)疑的原因之一。因此，進(jìn)行RDN 臨床研究的單位應(yīng)對(duì)行RDN 的各個(gè)環(huán)節(jié)加以規(guī)范［10-11］:首先要有評(píng)估頑固性高血壓的合格專業(yè)團(tuán)隊(duì)和核心實(shí)驗(yàn)室，同時(shí)對(duì)從事RDN 操作的介入醫(yī)師有準(zhǔn)入要求，且參加RDN 研究的醫(yī)院倫理委員會(huì)或相應(yīng)的管理部門應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)管本單位的RDN 治療工作?？傊?，只有在相關(guān)臨床規(guī)范的指導(dǎo)下，保證RDN 實(shí)施的各個(gè)環(huán)節(jié)都達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)才能保證治療過(guò)程完美，使RDN 療效得到客觀科學(xué)的評(píng)估。

3. 治療器械:導(dǎo)管消融去腎交感神經(jīng)效果是否有問(wèn)題?

SYMPLICITY HTN-3 研究使用的Symplicity 導(dǎo)管系統(tǒng)是目前應(yīng)用最廣泛的RDN 專用設(shè)備。但該器械存在不足:導(dǎo)管僅有單個(gè)電極，每次只能對(duì)1 個(gè)部位進(jìn)行消融，手術(shù)耗時(shí)較長(zhǎng);若腎動(dòng)脈迂曲，則頭端貼壁較難，且很難保證對(duì)腎動(dòng)脈壁進(jìn)行360°的螺旋型消融;因射頻能量為低功率，雖然安全性好，但穿透深度受限，可能難以損傷深部的交感神經(jīng)。因此，器械因素也是SYMPLICITY HTN-3 研究結(jié)果受到質(zhì)疑的一個(gè)原因。需要指出的是，目前國(guó)內(nèi)外有些單位采用心臟導(dǎo)管消融的大頭導(dǎo)管進(jìn)行RDN，其導(dǎo)管直徑為5 ～8 F，射頻能量為15 ～40 W，頭端形狀為心腔內(nèi)操作設(shè)計(jì)，如此高能量在很小的腎動(dòng)脈內(nèi)傳遞，可能造成腎動(dòng)脈內(nèi)膜大面積損傷，從而引起急性血栓或腎動(dòng)脈狹窄，該做法有很大危險(xiǎn)，實(shí)不可?。?2-13］。因此，研發(fā)機(jī)構(gòu)除進(jìn)一步完善單極腎動(dòng)脈導(dǎo)管消融專用導(dǎo)管系統(tǒng)的設(shè)計(jì)外，開(kāi)發(fā)其他更安全、更方便、更有效消融的RDN 器械，提高導(dǎo)管消融的效果是器械研發(fā)領(lǐng)域的未來(lái)方向。目前，已報(bào)道獲得CE mark 批準(zhǔn)的RDN 器械包括Vessix V2 系統(tǒng)、Paradise 系統(tǒng)、Oneshot 系統(tǒng)和EnligHTN系統(tǒng)等均有各自特點(diǎn)和初步臨床驗(yàn)證結(jié)果［14］。不同的導(dǎo)管消融設(shè)備可能具有不同的消融效果，將對(duì)臨床結(jié)果發(fā)揮不同的影響。

4. 總結(jié)

針對(duì)目前SYMPLICITY HTN-3 研究的有限信息，以下觀點(diǎn)供大家討論:(1)在SYMPLICITY HTN-3 研究人群中這種治療并未比假手術(shù)組帶來(lái)更多的降壓效果，但需要更多的類似研究證實(shí)。(2)SYMPLICITY HTN-3 結(jié)果陰性可能有多種原因，①RDN 理念無(wú)效;②特定設(shè)備無(wú)效;③病例入選標(biāo)準(zhǔn)無(wú)效;④RDN 操作無(wú)效導(dǎo)致技術(shù)失敗。在未獲得具體分析結(jié)果前不能確定原因。(3)目前，這項(xiàng)技術(shù)在沒(méi)有獲得充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以前，不應(yīng)在臨床推廣使用，而是要開(kāi)展規(guī)范化、科學(xué)化的臨床研究，確保結(jié)果的科學(xué)性和可信性。(4)不能因?yàn)镾YMPLICITY HTN-3 結(jié)果陰性，就全盤否認(rèn)其他已有的RDN 研究結(jié)果，進(jìn)而否定這項(xiàng)技術(shù)。總之，RDN作為一種抑制交感神經(jīng)過(guò)度激活、降低血壓水平的方法，仍有許多問(wèn)題懸而未決，有必要進(jìn)行深入研究。

［1］ Calhoun DA，Jones D，Textor S，et al. Resistant hypertension:diagnosis，evaluation and treatment. A scientifi c statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Hypertension，2008，51:1403-1419.

［2］ Krum H，Schlaich M，Whitbourn R，et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension:a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet，2009，373:1275-1281.

［3］ Symplicity HTN-1 investigators.Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hyptersion:durability of blood pressure reduction out to 24 months. Hypertension，2011，57:911-917.

［4］ Esler MD，Krum H，Sobotka PA，et al. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial):a randomised controlled trial. Lancet，2010，376:1903-1909.

［5］ Bhatt DL，Kandzari DE，O'Neill WW，et al. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. N Engl J Med，2014，370:1393-1401.

［6］ Krum H，Schlaich MP，Sobotka PA，et al. Percutaneous renal denervation in patients with treatment-resistant hypertension:final 3-year report of the Symplicity HTN-1 study. Lancet，2013，383:622-629.

［7］ Esler MD，Krum H，Schlaich M，et al. Renal sympathetic denervation for treatment of drug-resistant hypertension:one-year results from the Symplicity HTN-2 randomized，controlled trial.Circulation，2012，126:2976-2982.

［8］ Dong H，Jiang X，Liang T，et al. One-year outcomes of percutaneous renal denervation for the treatment of resistant hypertension:the first Chinese experience. Chin Med J(Engl)，2014，127:1003-1007.

［9］ Rippy MK，Zarins D，Barman NC，et al. Catheter-based renal sympathetic denervation:chronic preclinical evidence for renal artery safety. Clin Res Cardiol，2011，100:1095-1101.

［10］ 蔣雄京，孫寧玲，張宇清，等. 中國(guó)高血壓聯(lián)盟關(guān)于經(jīng)皮經(jīng)導(dǎo)管射頻消融去腎交感神經(jīng)術(shù)治療難治性高血壓的立場(chǎng)和建議.中華高血壓雜志，2013，21:419-423.

［11］ 孫寧玲，霍勇，王繼光，等. 難治性高血壓診斷治療中國(guó)專家共識(shí). 中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志，2013，21:69-74.

［12］ 陳鵬，楊成明，曾春雨，等. 經(jīng)皮腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)治療難治性高血壓:附2 例報(bào)告. 中華高血壓雜志，2012，20:57-60.

［13］ Prochnau D，Lucas N，Kuehnert H，et al. Catheter-based renal denervation for drug-resistant hypertension by using a standard electrophysiology catheter. Eurointervention，2012，7:1077-1080.

［14］ Bunte MC，Infante de Oliveira E，Shishehbor MH. Endovascular treatment of resistant and uncontrolled hypertension therapies on the horizon. JACC Cardiovasc Interv，2013，6:1-9.