劉志忠 單守杰 張俊杰 田乃亮 葉飛 林松 陳紹良

藥物洗脫支架(DES)顯著減少了經皮冠狀動脈 介入治療術(PCI)后再狹窄的發(fā)生，已成為不適合或不接受冠狀動脈旁路移植術(CABG)治療的無保護左主干(ULM)病變患者的替代選擇。在經選擇的患者如左主干開口/體部病變或低、中?；颊咧校琍CI 和CABG 治療的長期主要心腦血管事件并無差異［1-2］。近期包括24 項臨床研究、涉及14 203 例患者的薈萃分析顯示，DES 治療ULM 病變5 年的長期療效與CABG 相當，為ULM 病變的介入治療提供了堅實的基礎［3］。但是以西羅莫司藥物洗脫支架(sirolimus，SES)為代表的第一代DES，存在遠期支架血栓、動脈瘤形成及遠期追趕等問題［4］。因此，第一代DES 應用于ULM 病變治療的療效和安全性一直存有爭議。與第一代DES 相比，以佐他莫司藥物洗脫支架(zotarolimus，ZES)和依維莫司藥物洗脫支架(everolimu，EES)為代表的第二代DES，具有更薄的鋼梁、生物相容性更好的聚合膜以及新的-limus 家族類似物。近年來，隨機臨床試驗證實，相比第一代DES，第二代DES 對于確定適應證(on-label)具有減少再狹窄和支架血栓形成的優(yōu)勢［5］。第二代DES 的擴展適應證(off-label)如ULM 病變［1-2，6-10］、分叉病變［11-12］不斷在拓展。本文回顧性研究了本中心接受DES 治療的ULM 病變患者，旨在評價第一代和第二代DES 用于ULM 病變的療效和安全性。

對象與方法

1. 研究對象:入選2010 年4 月至2013 年3 月于南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院連續(xù)接受DES 介入治療的ULM 病變患者216 例，男135 例，女81 例，平均年齡(62.3±12.5)歲。左主干節(jié)段接受第一代DES 的患者為F 組(121 例)，左主干節(jié)段接受第二代DES 的患者為S 組(95 例)。入選標準:(1)前降支和回旋支無通暢的橋血管或側支循環(huán)保護;(2)左主干直徑狹窄≥50%;(3)左主干直徑狹窄＜50%，但血管內超聲(IVUS)顯示最小管腔面積(MLA)＜5.9 mm2。排除標準:(1)急性心肌梗死患者;(2)慢性閉塞性病變患者。

2. 藥物治療:術前常規(guī)服用負荷劑量阿司匹林300 mg 及氯吡格雷300 mg，圍術期部分高?；颊呓o予替羅非班。術后給予患者阿司匹林100 mg，每日一次，終生服用;氯吡格雷150 mg，每日一次，維持至少1 年。

3. 冠狀動脈內支架術:所有患者均拒絕行外科CABG 且簽署知情同意書。多數(shù)患者采用經右橈動脈路徑入路，常規(guī)采用6 F/7 F 指引導管。所用DES 包括2 大類:第一代DES(限于SES)和第二代DES(限于ZES 和EES)。手術成功標準為:左主干殘余狹窄＜20%，TIMI Ⅲ級血流，無B 型以上冠狀動脈夾層。

4. 隨訪:對所有入選患者進行電話或門診隨訪，隨訪時間為12 個月。隨訪主要終點為主要不良心血管事件(MACE)，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、再次靶血管血運重建(TVR)。復合MACE指患者同時有1 種或以上的心血管事件發(fā)生;硬性復合終點事件指患者同時有心源性死亡、非致死性心肌梗死或支架血栓中的1 種或多種病癥。次要研究終點為12 個月時定量冠狀動脈造影(CAG)參數(shù)。再狹窄定義為下述節(jié)段內管腔直徑狹窄≥50%:(1)支架節(jié)段內;(2)支架兩端5 mm 范圍內;(3)單純球囊擴張節(jié)段內;(4)球囊擴張節(jié)段近端5 mm 范圍內。晚期獲得性支架貼壁不良(LASM)指術后即刻支架貼壁良好，隨訪發(fā)現(xiàn)支架貼壁不良。支架貼壁不良診斷:IVUS 顯示支架鋼梁與血管壁之間存在間隙以及支架鋼梁后有血流征象。

5. 統(tǒng)計學分析:所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 16.0 統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料用均數(shù)±標準差描述，采用t 檢驗;計數(shù)資料用數(shù)量及百分比構成描述，采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1. 一般臨床情況:基線臨床資料中F 組低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平顯著高于S 組(t =2.627，P=0.009);其余指標差異均無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05，表1)。

表1 兩組患者基線水平的臨床資料

2. 冠狀動脈病變及支架置入情況(表2):患者總體左主干狹窄程度(68.8 ±14.2)%。支架置入成功率為100%。F 組中接受Firebird 2 支架(上海微創(chuàng))62 例(51.2%)、Excel 支架(山東吉威)25 例(20.7%)、Cypher 支架(美國強生)34 例(28.1%);S 組中接受Xience Ⅴ支架(美國雅培)58 例(61.1%)、Resolute 支 架(美 國 美 敦 力)37 例(38.9%)。所有患者無術中死亡，均達到手術成功標準。

表2 兩組患者病變及支架置入情況［例(%)］

3. 隨訪情況比較(表3):住院期間心臟事件發(fā)生率為0%，無死亡病例。平均隨訪(342 ±23)d。共175 例(81.0%)患者接受造影隨訪，其中F 組94例(77.7%)，S 組81 例(85.3%)，兩組患者比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.987，P =0.159)。兩組患者總體復合MACE 為22 例(10.2%)，主要構成為TVR 16 例(7.4%)。S 組 復 合 MACE 為5 例(5.3%)顯著低于F 組17 例(14.0%)(χ2=4.491，P ＜0.05，RR 2.669，95% CI 1.022 ～6.975)。S 組MACE 的減少主要表現(xiàn)為TVR 減少(χ2=4.465，P＜0.05，RR 3.402，95% CI 0.998 ～11.60)。S 組和F 組總體硬性復合終點事件(心源性死亡、非致死性心肌梗死和支架血栓事件)分別為2 例(2.1%)和5例(4.1%)，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.697，P=0.404)。

表3 兩組患者隨訪期臨床事件［例(%)］

F 組Syntax 積分高危組34 例(28.1%)中發(fā)生MACE 6 例(5.0%)，S 組Syntax 積分高危組26 例(27.4%)中發(fā)生MACE 4 例(4.2%)，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.054，P=0.816)。

CAG 資料顯示，術前F 組和S 組左主干最小管腔直徑(MLD)及狹窄程度差異均無統(tǒng)計學意義(t=0.875 和0.586，均P ＞0.05)。術后F 組和S 組MLD 及狹窄程度均較術前顯著改善，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義(t=1.609 和1.216，均P ＞0.05)。隨訪血管造影再狹窄F 組與S 組分別為17 例(14.5%)和8 例(8.4%)，F(xiàn) 組有增加趨勢，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2= 1.647，P ＞0.05)(表4)?？傮w接受 IVUS 隨訪患者共112 例(51.9%)，F(xiàn) 組和S 組LASM 分別為7 例(5.8%)和1 例(1.1%)，F(xiàn) 組有增加趨勢，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=3.342，P=0.068)。

表4 兩組患者定量冠狀動脈造影資料

討 論

相當一部分患者因為高齡、腎功能不全、腦梗死、慢性阻塞性肺疾病等臨床情況以及個人意愿等因素，不能耐受或不愿接受冠狀動脈旁路移植術而選擇PCI 進行血運重建，促使介入醫(yī)師不斷探尋PCI 治療ULM 病變的安全性和療效。在過去的10年里，左主干病變的介入治療取得了長足進步。隨著DES 的應用，介入干預治療ULM 病變作為CABG高危險患者或拒絕外科手術患者的替代療法已經得到認可。尤其是經過改良的第二代DES，對于確定適應證具有良好的療效和安全性。ULM 病變是擴展適應證，采用第二代DES 治療值得進一步探討。

本研究結果顯示，采用第二代DES 治療ULM病變，12 個月的MACE 發(fā)生率為5.3%，顯著低于第一代DES 組14.0%，減少60%，主要表現(xiàn)為TVR 減少。術后12 個月隨訪血管造影再狹窄，第二代DES組較第一代DES 組有減少趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。復合終點MACE 第二代DES 組發(fā)生率僅2.1%，表明第二代DES 治療ULM 病變具有良好的療效和安全性。

近來有研究認為，作為第二代DES 代表性的支架ZES 和EES 之間的療效并未呈現(xiàn)顯著差異。ISAR-LEFT MAIN 2 研究［9］包含650 例ULM 病變患者，是迄今最大的隨機多中心研究，比較了ZES 和EES 治療ULM 病變的預后。該研究認為，ZES 組和EES 組術后12 個月主要終點事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義;兩組間12 個月時血管造影再狹窄比較差異無統(tǒng)計學意義;兩組患者支架血栓事件均較低，ZES 組0.9%，EES 組0.6%，差異無統(tǒng)計學意義。

一項包含1278 例ULM 病變患者的薈萃分析顯示［13］，10 個月隨訪期內第一代DES 的MACE 發(fā)生率為16.5%，與本研究第一代DES 組MACE 發(fā)生率相當。本研究的第二代DES 組具有較低的MACE發(fā)生 率，其 結 果 和 EXCELLENT 注 冊 研 究［14］、PRECOMBAT-2 研究［8］相當。EXCELLENT 注冊研究［14］共納入275 例ULM 病變患者，12 個月時EES組MACE 發(fā)生率為7.5%顯著低于SES 組13.9%，MACE 構成中主要為TVR。同樣，兩組間心源性死亡、心肌梗死和支架血栓發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義。PRECOMBAT-2 研究［8］納入了334 例ULM病變患者，EES 和SES 的主要終點事件發(fā)生率分別為8.9% 和10.8%;EES 組缺血造成的TVR 為6.5%，而SES 組為8.2%;血管造影再狹窄率SES組為13.8%，EES 組9.2%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。PRECOMBAT-2 研究發(fā)現(xiàn)第二代DES 較低的MACE 發(fā)生率主要源于較低的TVR，這與本研究情況相似。有研究認為，第二代DES 采用新的平臺設計、生物可降解聚合膜以及新的抗增生藥物，生物相容性更好，不但有效抑制內膜增生，降低再狹窄發(fā)生率，還能迅速內皮化，減少血栓事件［15］。

本研究中接受IVUS 隨訪的患者剛剛超過半數(shù)，IVUS 提示的LASM 發(fā)生率F 組和S 組分別為5.8%和1.1%，F(xiàn) 組有顯著增加的趨勢，盡管組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)，但仍值得關注。過去研究認為LASM 和血栓事件密切相關?？梢酝茰y，12 個月后隨著中斷雙聯(lián)抗血小板治療患者數(shù)量的增加，第二代DES 組的安全性優(yōu)勢將更為顯著。

左主干末端分叉病變介入治療的療效要顯著劣于開口和體部病變［1，11］。盡管本研究納入的左主干末端病變占相當大的比例(75.9%)，但第二代DES MACE 發(fā)生率仍顯著低于ISAR-LEFT MAIN 2 研究［9］和NEST 注冊研究［7］。ISAR-LEFT MAIN 2 研究中第二代DES 組術后12 個月MACE 發(fā)生率ZES組17.5%，EES 組14.3%。NEST 注冊研究包含了更多的左主干末端病變(81.8%)，其中真性分叉病變約占76.3%。第二代DES 治療ULM 病變后，在平均隨訪期552 d 內，累計MACE 發(fā)生率為18.8%，未見心肌梗死和確定性支架血栓。本研究中較低的MACE 發(fā)生率主要有3 個因素:(1)較高比例患者接受了IVUS 檢查及指導ULM 支架的置入。IVUS 能為ULM 病變提供重要的解剖信息，能協(xié)助判斷支架是否完全覆蓋病變，是否膨脹完全，有助于減少支架貼壁不良造成的支架血栓形成。由于IVUS 指導置入支架可能改善近遠期預后，目前臨床上仍建議所有ULM 病變行PCI 盡可能使用IVUS。(2)采取DK-CRUSH 術式處理ULM 末端分叉。早期的研究認為，DK-CRUSH 術式顯著提高了最終球囊“對吻”成功率，從而顯著改善預后［16］。(3)本中心對于所有接受ULM DES 支架置入術的患者建議服用氯吡格雷150 mg，每日一次，維持至少1 年，劑量高于前述諸研究。本研究發(fā)現(xiàn)，不論是第一代DES 或第二代DES 12 個月的MACE 發(fā)生率均低于以往研究，是否增加氯吡格雷的劑量能更好地改善ULM 介入患者的預后還有待進一步研究。

Syntax 評分可評估冠狀動脈病變的嚴重程度，對選擇治療策略提供更客觀的指導作用［2］。從本研究結果看，Syntax 評分高危患者，即便使用第二代DES，其MACE 發(fā)生率也達15.4%，與使用第一代DES 比較，風險并未改善，與既往研究結果一致。因此，對于高?；颊邞敻鼮樯髦剡x擇其血管重建方案。本研究為單中心、回顧性研究，除了樣本量較小、同一代DES 有多個廠家的產品外，還存在諸多不足之處，研究結論尚有待大型臨床隨機對照研究進一步證實。

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