劉春燕，徐書珍，張定榮，孫德宏，孫春艷，張?zhí)?/p>

手足口病是兒科春夏季節(jié)常見的一種傳染病，病原為小RNA病毒科腸道病毒屬，以柯薩奇A16及EV71最常見。EV71是重癥病例主要病原，可并發(fā)無菌性腦炎、急性遲緩性癱瘓、神經源性肺水腫等，個別危重患兒，病情進展迅速，可發(fā)展為多臟器功能衰竭死亡。早期發(fā)現重癥病例，早期預警，早期干預是搶救成功的關鍵。本研究檢測手足口病初期腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素10(IL-10)水平變化，以探討重癥手足口病的早期預警指標，為早期干預提供可靠證據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2013-05/10即墨市人民醫(yī)院兒科病房收治的手足口病患兒56例，其中男20例，女36例；年齡11個月至13歲，<3歲27例，3～6歲24例(<5歲46例)，>6歲5例；普通型41例，重癥型15例，危重型0例。

1.2 診斷標準 參照《手足口病診療指南(2010年版)》中的診斷標準[1]。

1.3 納入標準 (1)符合手足口病的診斷標準；(2)年齡11個月至13歲；(3)患兒家屬知情同意。

1.4 排除標準 皰疹性咽峽炎、其他病毒感染合并的非特異性病毒疹及其他感染性發(fā)疹性疾病。

1.5 檢測方法 入院后24 h內抽取清晨空腹靜脈血4 mL，2 000～3 000 r/min離心3～4 min，取血清0.5～1.0 mL置-20 ℃冰凍保存待測細胞因子。分離血清后測定血清生化指標。對照組采用同樣方法。(1)細胞因子：采用ELISA法檢測血清TNF-α、IL-6、IL-10，用深圳Rayto RT26100型酶標儀進行檢測，應用美國ADL(Adlitteram Diagnostic laboratories)酶聯免疫診斷試劑盒，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。(2)血糖：強生牌簡便快速血糖儀檢測末梢血，空腹血糖≥6.9 mmol/L或隨機血糖≥11.1 mmol/L為應激性高血糖。(3)心肌酶及肝功能：采用雅培C-80000全自動生化分析儀，試劑由德賽診斷系統(tǒng)(上海)有限公司提供。參考值：肌酸激酶(CK)0～200 U/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB)0～24 U/L，乳酸脫氫酶(LDH)109～245 U/L，羥丁酸脫氫酶(HBDH)72～182 U/L，谷丙轉氨酶(ALT)5～40 U/L，谷草轉氨酶(AST)5～40 U/L值。高于正常上限為異常。

1.6 治療方法 以抗病毒為主，同時對癥治療(輕者口服藥物，癥狀較重者給予靜脈用藥)?？谇话捳钣美晚f林氣霧劑噴口腔。不能進食者補充液體及電解質。合并全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndroy，SIRS)及臟器功能損害者加用靜脈丙種球蛋白400 mg/kg，連用3～5 d，或甲強龍2～3 mg/kg，連用3～5 d。心肌酶升高及肝功能損害者給與護心、保肝治療。

2 結果

2.1 臨床表現 (1)嬰幼兒發(fā)病初始多有煩躁，口涎增多，拒食拒哺。年長兒述口咽疼及胃腸道癥狀。(2)發(fā)熱45例。(3)56例均有手掌足底皰疹，臀及雙下肢皮疹25例。(4)口腔黏膜皰疹49例。部分患兒出現高熱、萎靡嗜睡、易驚、頭痛、嘔吐、肢體抖動，無力、巴氏征陽性；咳嗽，肺部濕啰音；心率增快及血壓升高等。

2.2 實驗室檢查結果 重癥型患兒白細胞升高13例，中性粒細胞升高14例，C反應蛋白升高8例；普通型患兒白細胞升高2例，中性粒細胞升高1例，C反應蛋白升高4例。

2.3 細胞因子變化 15例重癥型IL-6、IL-10、TNF-α均升高；45例普通型中IL-6升高28例，IL-10升高23例，TNF-α升高38例。

2.4 血生化變化 15例重癥型血糖升高4例，ALT升高3例，CK-MB升高14例，LDH升高13例，HBDH升高13例。45例普通型血糖升高3例，ALT升高5例，CK-MB升高7例，LDH升高22例，HBDH升高20例。

2.5 療效與轉歸 符合重癥傾向患兒給予靜脈丙種球蛋白及甲基強的松龍連用3 d早期干預，病情均得到迅速控制。56例均在3～10 d內出院，36例痊愈出院，20例好轉后出院帶藥回家繼續(xù)治療，出院時外周血常規(guī)、C反應蛋白、肝功能及心肌酶均恢復正常，無病情惡化病例。

3 討論

手足口病為兒科常見病之一，常年散發(fā)，以5～7月為發(fā)病高峰。不同年齡兒童均可感染發(fā)病，以5歲及以下兒童發(fā)病率最高。本組選擇在本市發(fā)病高峰期5～9月份患兒，以5歲以下小兒最多見(<3歲占48.2%，<5歲占91.1%)。多數為普通病例，癥狀輕微，數日恢復。少數癥狀較重，可出現神經系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及循環(huán)系統(tǒng)等并發(fā)癥，極少數病情危重，可致死亡[2]。本組普通病例41例(73.2%)，重癥病例15例(26.8%)。

本組主要臨床表現：早期嬰幼兒有煩躁，口涎增多，拒食拒哺；年長兒有口咽疼，腹痛及嘔吐腹瀉等上呼吸道感染癥狀。多數有發(fā)熱，少數無發(fā)熱及早期癥狀，而只有手足皰疹。臀及下肢皮疹占44%，口腔黏膜皰疹占87.5%。部分重癥病例出現神經、循環(huán)、呼吸等系統(tǒng)損害的臨床表現。

1996年Hayden在世界第二屆兒科ICU大會上提出了小兒SIRS的診斷標準: 符合以下4項標準中至少兩項，其中一項必須是體溫異?；虬准毎嫈诞惓！?1)中心體溫>38.5 ℃或<36 ℃。(2)平均心率>同年齡正常值±2個標準差(SD)。或：<1歲兒童，心率<同年齡正常值第10百分位。(3)呼吸>同年齡正常值2SD或急性期機械通氣。(4)白細胞計數較同年齡正常值升高或降低，或幼稚中性粒細胞>10%。2001年歐美相關學會的30多位專家在華盛頓討論修訂了SIRS 的診斷要點，增加了C反應蛋白和血清降鈣素原的炎癥指標以及高排低阻的血流動力學指標[3]。重癥病例均有發(fā)熱、心率增快、呼吸增快、白細胞及C反應蛋白增高，以及全身感染中毒癥狀等，符合SIRS的診斷。SIRS的發(fā)病基礎是各種炎性介質的釋放，炎癥反應時促炎因子釋放并可刺激抗炎因子的產生，抗炎因子也能抑制促炎因子的合成和釋放。以達到促炎反應與抗炎反應的平衡。如促炎反應占優(yōu)勢即表現為SIRS，如抗炎反應占優(yōu)勢則為代償性抗炎反應綜合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)，臨床表現為免疫抑制或“免疫麻痹”。無論是SIRS還是CARS，繼續(xù)發(fā)展都可使病情惡化，導致多器官功能障礙[3]。

有研究發(fā)現，重癥手足口病體內促炎因子TNF-α、IL-2、IL-6及抗炎因子IL-10均高于普通型，表明其存在嚴重的應激和全身炎癥反應[3]。本研究重癥型患兒TNF-α、IL-6、IL-10均升高；部分普通型患兒TNF-α、IL-6、IL-10也有升高，但升高幅度不及重癥型患兒。WBC、CRP、TNF-α、IL-6、IL-10變化說明手足口病存在SIRS、CARS反應。腸道病毒可直接或間接刺激炎癥細胞因子及趨化因子的釋放。病毒通過血源性、神經源性和混合型的方式由局部向全身播散，重癥手足口病的主要嚴重并發(fā)癥如腦炎、神經源性肺水腫及循環(huán)衰竭等，可能是SIRS、CARS導致多臟器功能衰竭的結果[3，4]。

C反應蛋白是一種由肝臟合成的急性時相反應蛋白，是系統(tǒng)性炎癥的非特異性指標，其升高程度常與炎癥反應和組織損傷程度呈正相關[4]。本組手足口病初期CRP升高12例。糖代謝紊亂是危重患者常見的代謝紊亂，機體受到各種應激原的刺激，神經內分泌系統(tǒng)激活，大量分泌釋放具有升糖作用的兒茶酚胺、皮質醇、胰高血糖素、生長激素等，TNF-α等細胞因子的釋放是造成急性期胰島素抵抗的最直接原因[5]。本組血糖升高7例。LDH和HBDH是心肌酶譜中兩個特異性不高的酶，但其半衰期較長，持續(xù)時間可達5～10 d[6]，因此LDH和HBDH異常率較CK-MB更高，故也有一定參考價值，本研究患兒LDH和HBDH異常率高于CK-MB也符合這一點。

[1] 中華人民共和國衛(wèi)生部.手足口病診療指南(2010年版) [J].國際呼吸雜志,2010,30(24):1473-1475.

[2] Luo ST，Chiang PS，Chao AS，et al. Enterovirus 71 Maternal Antibodies in Infants，Taiwan[J].Emerging Infectious Diseases，2009，15(4): 581-584.

[3] 張艷梅，戴紅，李武.白細胞介素類及腫瘤壞死因子α在重癥手足口病患者中表達及其意義[J].臨床薈萃，2011，26(2):144-145.

[4] 王曉衛(wèi)，鐘天鷹.手足口病患兒外周血白細胞和超敏C反應蛋白聯合檢測的價值[J].檢驗醫(yī)學與臨床，2009，6(22):1937.

[5] 趙淑艷.兒童應激高血糖[J].中國實用兒科雜志，2008，22 (4):316.

[6] 伍慧麗，梁連春，王蓬鵬.196例手足口病患兒血常規(guī)和心肌酶譜檢測及臨床意義[J].臨床薈萃，2011，26 (14):1220-1223.

(收稿日期：2014-05-12)