陳丹莉，吐爾遜·沙比爾，張祥

顱內(nèi)靜脈竇血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）為缺血性腦血管病的一種特殊類型，是由于各種原因（如妊娠、分娩及血液濃縮等）激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致靜脈竇內(nèi)血栓形成[1]。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用下產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，是交聯(lián)纖維蛋白的特異性降解產(chǎn)物，既可反映凝血酶的活性，又可反映纖維酶的活性，因此，它對血栓前狀態(tài)及血栓性疾病的診斷、療效觀察和預(yù)后判斷有顯著意義[2-4]。目前研究表明，D-二聚體在顱內(nèi)靜脈竇血栓形成中具有重要臨床意義[5-6]。本文就D-二聚體在顱內(nèi)靜脈竇血栓形成中的臨床意義研究進展做一綜述，以期指導(dǎo)臨床。

1 D-二聚體的生理意義

D-二聚體是纖維蛋白在凝血因子Ⅷ作用下產(chǎn)生的交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)血漿纖溶酶降解后的終產(chǎn)物之一，相對分子質(zhì)量為180×103，體內(nèi)半衰期為8 h，經(jīng)腎臟及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)代謝。生理狀態(tài)，2%～3%的血漿纖維蛋白原形成纖維蛋白進一步降解，因此正常健康人體內(nèi)可檢出少量D-二聚體。若體內(nèi)D-二聚體水平增高，表明體內(nèi)處于高凝狀態(tài)和繼發(fā)纖溶活性增強[7]，可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進的分子標(biāo)志[8]。只要機體血管內(nèi)有活化的血栓及纖維溶解活動，如心肌梗死、腦梗死、肺栓塞、靜脈血栓形成、手術(shù)、腫瘤、感染、組織壞死等，D-二聚體水平就會升高。常用檢測方法，包括酶聯(lián)免疫法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）、全血凝聚法和乳膠凝聚法等，其中ELISA是最為可靠的檢測方法[9]。

2 D-二聚體在顱內(nèi)靜脈竇血栓形成診斷中的應(yīng)用

D-二聚體作為一種簡單的生物標(biāo)志物，可以作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和原發(fā)性與繼發(fā)性纖溶鑒別的可靠指標(biāo)[10]。劉自勤等[6]納入經(jīng)過顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、磁共振靜脈成像（magnetic resonance venography，MRV）或數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）明確診斷的20例CVST患者作為試驗組，以及20例年齡、性別相匹配的健康體檢人群作為對照組，采取CVST患者發(fā)病后1～30 d及對照組的空腹肘靜脈血，通過ELISA檢測D-二聚體水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗組80%的患者血漿D-二聚體水平＞500 μg/L，兩組比較發(fā)現(xiàn)血漿D-二聚體水平存在顯著差異。Meng等[11]的一項前瞻性非隨機對照研究，納入經(jīng)DSA明確診斷的34例CVST患者為試驗組和34例非血栓性靜脈竇狹窄患者為對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CVST患者急性期D-二聚體水平異常升高的比例較非血栓性靜脈竇狹窄患者高，分別為94.1%、17.6%，差異具有顯著性（P＜0.001）。為了進一步明確D-二聚體在CVST診斷中的作用。Lalive等[12]對54例可疑為腦靜脈血栓形成的頭痛患者的前瞻性研究，其中1例患有幽閉恐懼癥的患者通過計算機斷層掃描（computed tomography，CT）明確診斷為CVST，另外有11例患者通過MRI及MRV明確診斷為CVST，剩余42例被排除為CVST的患者或根據(jù)CT/MRI、腰椎穿刺發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致頭痛原因。所有患者均在急診科檢測D-二聚體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)D-二聚體在CVST中的敏感性為83%［95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）52%～98%］，陰性預(yù)測值為95%（95%CI 83%～99%），D-二聚體在CVST的早期診斷中可能具有重要價值。Christoph等[13]納入2.5年內(nèi)德國亞琛大學(xué)醫(yī)院急診科接診的年齡在18歲以上，發(fā)病2周內(nèi)的343例可疑CVST患者，所有患者均完成影像學(xué)檢查，并在入院時完成D-二聚體測定，結(jié)果35例被明確診斷為CVST的患者中有34例患者D-二聚體結(jié)果大于臨界值（500 μg/L），其余308例被除外CVST可能的患者僅27例D-二聚體結(jié)果大于臨界值，D-二聚體的敏感性為97.1%，陰性預(yù)測值為99.6%，特異性為91.2%，陽性預(yù)測值為55.7%（P＜0.0001），因此該研究對于18歲以上且發(fā)病兩周內(nèi)的患者，如D-二聚體檢測結(jié)果在正常值范圍內(nèi)，對排除CVST有積極作用。但由于樣本量較少，故以上結(jié)論有待進一步加大樣本量進行深入研究證實。之后，Dentali等[5]通過對14項包括1134例CVST患者的系統(tǒng)性回顧及meta分析研究，結(jié)果表明D-二聚體在靜脈竇血栓形成早期診斷中的敏感性為93.9%，特異性為89.7%，D-二聚體可能為CVST的有效的診斷工具。如上述研究所述，D-二聚體檢測對CVST診斷具有積極作用，但其在診斷中的可靠性，還有待相關(guān)研究加以證實。

D-二聚體是凝血與纖溶系統(tǒng)的一種急性反應(yīng)階段的產(chǎn)物，故一些潛在危險因素，如僅以頭痛為唯一癥狀、癥狀持續(xù)時間長、年齡小、受累及靜脈竇數(shù)量少，以及目前多種D-二聚體測量方法的測試性能存在差異[14]，可能對D-二聚體檢測結(jié)果造成影響。D-二聚體的升高對靜脈竇血栓形成的診斷有一定的支持作用，但它的假陽性率為9%，假陰性率為24%[15-16]，因此對臨床特征可疑CVST患者，即使D-二聚體陰性（特別是病程超過1個月者）也不能輕易排除診斷，應(yīng)進一步行影像學(xué)檢查[17-18]。Talbot等[16]通過對5例經(jīng)MRI明確診斷為CVST患者的研究，所有患者均在抗凝治療前完成D-二聚體檢測，采用自動定量乳膠微粒免疫測序技術(shù)。結(jié)果2例患者血漿的D-二聚體水平處于正常范圍（臨界值為500 μg/L），2例患者的D-二聚體水平升高＞1倍，1例患者升高＞14倍，而且D-二聚體水平最高（7136 μg/L）的患者最終因治療無效死亡，其余4例患者痊愈，因此即使血漿D-二聚體水平處于正常范圍內(nèi)，仍不能排除CVST。Isabelle等[18]納入73例通過MRI/MRV或DSA明確診斷的CVST患者，所有患者在發(fā)病30 d內(nèi)且未行肝素治療前完成D-二聚體檢測，結(jié)果示D-二聚體的平均值為1521 μg/L，其中7例患者的D-二聚體檢測結(jié)果＜500 μg/L，造成D-二聚體檢測結(jié)果＜500 μg/L的原因主要考慮與年齡、口服避孕藥等因素相關(guān)。采用多變量Logistic回歸模型分析，發(fā)現(xiàn)D-二聚體陰性（＜500 μg/L）相關(guān)的是以頭痛為唯一癥狀［比值比（odds ratio，OR）9.3，95%CI 1.6～53.1；P=0.012］，可見D-二聚體結(jié)果陰性并不能完全排除靜脈竇血栓形成，還需考慮其他相關(guān)因素。Youssef Sidhom等[19]通過對41例靜脈竇血栓患者進行分析研究后發(fā)現(xiàn)，僅有46%的靜脈竇血栓患者D-二聚體檢測是陽性的，進一步證實了以上結(jié)論。因此，對于D-二聚體在CVST患者診斷中的作用需結(jié)合患者的具體情況辯證對待。

3 D-二聚體在顱內(nèi)靜脈竇血栓形成治療及預(yù)后判斷中的意義

CVST的治療包括防治原發(fā)病、脫水降顱壓、擴容、降低血液黏稠度、預(yù)防癲癇等綜合治療。肝素抗凝治療是CVST治療的主要手段。局部抗凝治療是輔助手段[20-21]。對于抗凝治療效果不佳或進行性顱內(nèi)壓升高、多個靜脈竇閉塞的患者可以考慮采用局部血栓溶解治療[22-23]。D-二聚體對血栓性疾病的早期診療有重要參考作用并可作為觀察溶栓藥物療效的指標(biāo)，D-二聚體水平顯著增高提示抗凝治療初期的治療有效，并利于進一步評估病程發(fā)展趨勢[24-25]。Sini Hiltunena等[26]對經(jīng)影像明確診斷的71例CVST患者進行回顧性分析，所有患者在抗凝治療前完成D-二聚體檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，6個月內(nèi)死亡的CVST患者D-二聚體量均明顯增高。2002年，Talbot等[16]對通過MRI確診為CVST患者的一項研究，納入的5例患者均在癥狀出現(xiàn)的1周內(nèi)就診，其中1例患者為孕婦，1例患者在醫(yī)院治療高滲性非酮癥糖尿病昏迷時發(fā)病。另外3例患者均有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征。結(jié)果4例最終痊愈的患者血D-二聚體水平分別為430 μg/L、391 μg/L、919 μg/L、1392 μg/L；而死亡患者為孕婦，其D-二聚體水平大幅度升高，達7136 μg/L，最終因治療無效死亡，該研究認為D-二聚體的水平高低或許與病情嚴重程度預(yù)后相關(guān)。因此，發(fā)病初的D-二聚體水平可能能夠預(yù)測臨床預(yù)后及病情演變。但相關(guān)研究的樣本量小，且無相關(guān)對照比較，還需一步的研究證實。但是也存在相反的結(jié)論，2009年，Misra等[27]納入26例經(jīng)MRI/MRV明確診斷的CVST患者，病程2～150 d（平均22 d）。入院后24 h內(nèi)通過快速乳膠片凝集法檢測D-二聚體。3個月時，20例患者完全恢復(fù)［16例D-二聚體值陽性（≥500 μg/L）］，4例部分恢復(fù)（3例D-二聚體值陽性），2例預(yù)后較差（1例D-二聚體值陽性）；該研究認為D-二聚體水平與臨床預(yù)后無明顯相關(guān)。由于研究對象和檢測方法存在差異，故D-二聚體水平與臨床預(yù)后是否有關(guān)，還需大量研究證實。但Wu等[28]通過對有關(guān)D-二聚體應(yīng)用于靜脈血栓再發(fā)風(fēng)險評估的最新數(shù)據(jù)的分析表明，D-二聚體檢測可以幫助確認抗凝治療終止后患者血栓再發(fā)生的風(fēng)險，通過對潛在風(fēng)險和獲益的評估，有助于在治療的最初3個月后決定是否持續(xù)進行抗凝治療。值得注意的是，D-二聚體水平處于正常范圍只是提示新的纖維蛋白凝塊不再形成，但由于包括制動、血管狹窄、硬化和腫瘤生長等多種因素均可對血栓再發(fā)產(chǎn)生影響，因此，血栓再發(fā)生風(fēng)險的排除尚需結(jié)合臨床及影像學(xué)檢查[24]，且D-二聚體值與血栓體積呈正相關(guān)，較高的D-二聚體值提示較多的血栓存在，故可對患者的預(yù)后提供幫助[8]。

CVST是一種少見但兇險的疾病。因此早期診斷和及時治療對于患者的預(yù)后顯得尤為重要。近年來，隨著新的診斷手段的臨床應(yīng)用及臨床醫(yī)師對該病的重視，使早期診斷及治療成為可能，從而大大降低了病死率。D-二聚體作為交聯(lián)纖維蛋白的特異性降解產(chǎn)物，其水平正常能否排除CVST，診斷CVST時D-二聚體的分析閾值的問題及起病時間對D-二聚體量的問題，還需要進一步明確。

1 楊金波, 李如娟, 吉訓(xùn)明. 腦靜脈竇血栓形成病因分析[J]. 河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2010, 31:1375-1378.

2 Smith FB, Lee AJ, Fowkes FG, et al. Haemostatic factors as predictor of ischaemic heart disease and stroke in Edinburgh artery study[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1997, 17:3321-3325.

3 Panchenenko E, Dobrovoasky A, Davktov k, et al.D-dimer and fibrinolysis in patients with various degrees of atherosclerosis[J]. Eur Heart J, 1995, 16:38-42.

4 Salvioni A, Marenzi G, Agostoni P, et al. Influence of heparin on fibrinogen and D-dimer plasma levels in acute myocardial infarction treated with streptokinase[J]. Eur Heart J, 1994, 15:654-659.

5 Dentali F, Squizzato A, Marchesi C, et al. D-dimer testing in the diagnosis of cerebral vein thrombosis:a systematic review and a meta-analysis of the literature[J]. J Thromb Haemost, 2012, 10:582-589.

6 劉自勤, 李小磊, 薛文俊. D-二聚體在顱內(nèi)靜脈竇血栓形成中的臨床意義[J]. 臨床醫(yī)學(xué), 2013, 33:48-50.

7 李丹丹, 馬聰. D-二聚體檢測的臨床應(yīng)用進展[J]. 血栓與止血學(xué), 2011, 17:138-144.

8 趙伯翔, 顧建平. D-二聚體在靜脈血栓栓塞癥中的應(yīng)用[J]. 醫(yī)學(xué)綜述, 2014, 20:218-222.

9 吳海蓉. D-二聚體在肺部疾病應(yīng)用中的研究進展[J]. 中華肺部疾病雜志, 2013, 6:170-172.

10 嚴廣東. D-二聚體檢測的臨床應(yīng)用新進展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述,2014, 20:627-630.

11 Meng R, Dornbos D 3rd, Meng L, et al. Clinical differences between acute CVST and non-thrombotic CVSS[J]. Clin Neurol Neurosurg, 2012, 144:1257-1262.

12 Lalive PH, de Moerloose P, Lovblad K, et al. Is measurement of D-dimer useful in the diagnosis of cerebral venous thrombosis?[J]. Neurology, 2003,61:1057-1060.

13 Kosinski MD, Mull M, Schwarz M, et al. Do normal D-dimer levels reliably exclude cerebral sinus thrombosis?[J]. Stroke, 2004, 35:2820-2825.

14 Darji Z, Dabhi L. A study of 25 cases of cerebral venous sinus thrombosis[J]. Int J Med Sci Public Health, 2014, 3:581-584.

15 Piazza G. Cerebral venous thrombosis[J]. Circulation,2012, 125:1704-1709.

16 Talbot K, Wright M, Keeling D. Normal D-dimer levels do not exclude the diagnosis of cerebral venous sinus thrombosis[J]. J Neurol, 2002, 249:1603-1604.

17 Vatankhah B, Fürst A, Schlachetzki F. Do normal D-Dimer levels reliably exclude cerebral sinus thrombosis? A solution of problems?[J]. Stroke, 2005,36:2528-2529.

18 Crassard I, Soria C, Tzourio C, et al. A negative D-dimer assay does not rule out cerebral venous thrombosis:a series of seventy-three patients[J]. Stroke, 2005,36:1716-1719.

19 Sidhom Y, Mansour M, Messelmani M, et al. Cerebral venous thrombosis:clinical features, risk factors, and long-term outcome in a Tunisian cohort[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2014, 23:1291-1295.

20 Ferro JM, Canh?o P. Acute treatment of cerebral venous and dural sinus thrombosis[J]. Curr Treat Options Neurol, 2008, 10:126-137.

21 Masuhr F, Einh?upl K. Treatment of cerebral venous and sinus thrombosis[J]. Front Neurol Neurosci, 2008,23:132-143.

22 Weimar C. Diagnosis and treatment of cerebral venous and sinus thrombosis[J]. Curr Neurol Neurosci Rep,2014, 14:417.

23 Einh?upl K, Bousser MG, Bruijn SF, et al. EFNS guideline on the treatment of cerebral venous and sinus thrombosis[J]. Eur J Neurol, 2006,13:553-559.

24 門劍龍, 任靜. D-二聚體臨床應(yīng)用及標(biāo)準化分析進展[J].中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志, 2010, 33:793-796.

25 靳毅, 邢輝, 王曉蓓. D-二聚體測定在血栓性疾病診療中的應(yīng)用[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2007, 87:2278-2280.

26 Hiltunena S, Putaala J, Haapaniemi E, et al. D-dimer and clinicoradiologic features in cerebral venous thrombosis[J]. J Neurol Sci, 2013, 327:12-14.

27 Misra UK, Kalita J, Bansal V. D-dimer is useful in the diagnosis of cortical venous sinus thrombosis[J].Neurol India, 2009, 57:50-54.

28 Wu C, Bates SM. Should D-dimer testing be used to predict the risk of recurrence after discontinuation of anticoagulant therapy for a fi rst unprovoked episode of venous thromboembolism?[J]. Pol Arch Med Wewn,2009, 119:225-230.

【點睛】

本文通過對D-二聚體的定義及形成進行介紹，闡述了D-二聚體在顱內(nèi)靜脈竇血栓形成早期診斷、排除診斷、治療及預(yù)后判斷中的臨床應(yīng)用價值及意義。