朱 云 成佳黛 王立福 楊慧銀 王仲霞 周 坤 肖小河 李永綱△

1.解放軍醫(yī)學院2012 級博士班(北京，100853) 2.解放軍第302 醫(yī)院中西醫(yī)結合肝病診療與研究中心 3.北京中醫(yī)藥大學2007 級中醫(yī)臨床七年制

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是指藥物或其代謝產物引起的肝細胞毒性損害或肝臟對藥物及代謝產物的變態(tài)反應所致的疾病。DILI 發(fā)病率呈逐年上升趨勢，成為國內外常見且較嚴重的藥源性疾病［1］。目前DILI 治療主要以停用損肝藥物聯(lián)合保肝治療為主，而慢性重癥膽汁淤積型DILI 以及藥物性肝衰竭的治療難度仍較大。臨床報道中醫(yī)藥治療DILI 可取得較好療效，具有潛力和優(yōu)勢?，F(xiàn)將近年中醫(yī)藥治療DILI 的文獻報道綜述如下。

1 中醫(yī)對DILI 的認識

DILI 臨床表現(xiàn)多為乏力、納差、肝區(qū)疼痛、黃疸等，慢性DILI 可見肝臟腫大、肝掌、蜘蛛痣等體征，在中醫(yī)歸屬于“脅痛”、“黃疸”、“積聚”等范疇。中醫(yī)古代文獻中常記載因辨證不準、用藥不當等因素導致“脅痛”、“黃疸”等證，疑為現(xiàn)代DILI 診斷范疇。《金匱要略》曰:“病黃疸，發(fā)熱煩喘，胸滿口燥者，以病發(fā)時，火劫其汗，兩熱所得”，為火劫誤汗而發(fā)黃。《傷寒貫珠集》載:“經曰不宜下而更攻之，諸變不可勝數，……或脅痛發(fā)黃”?！额愖C治裁》曰:“大抵肝為剛臟，職司疏泄，用藥不宜剛而宜柔，不宜伐而宜和”，如藥物過剛或過伐可能導致肝損傷。

中醫(yī)認為，肝藏血，主疏泄，藥毒隨血入肝，受肝之疏泄，若先天稟賦異常，肝體已損，藥毒郁積于肝，或藥毒損害肝體，使其失于疏泄，致氣機郁滯，脅肋為肝經所布，則脅痛;肝郁脾虛，脾失健運，則納差、惡心;脾虛水濕失運，濕阻蘊熱，蒸于皮膚，則皮疹、皮膚瘙癢;熏蒸肝膽，膽汁不循常道，泛溢肌膚，則黃疸;日久化瘀，則成積聚。病位在肝，與脾、膽、胃密切相關，日久及腎，關鍵病機為肝郁脾虛，濕熱互結，氣滯血瘀［2～4］。

高晶等［5］將DILI 中醫(yī)證型分為肝脾不調、濕熱壅滯、氣滯血瘀、熱毒瘀結、肝腎陰虛、虛實夾雜等。趙遠紅［6］對化療藥物致DILI 進行中醫(yī)辨證，將其分為毒熱熾盛型、濕毒內蘊型、肝郁脾虛型、陰虛型4 種中醫(yī)證型，并分別予以清肝涼血、解毒散結，清熱疏肝、利膽解毒，疏肝理氣、健脾和胃，養(yǎng)陰通絡、柔肝解毒不同治法。黃清杰等［7］將DILI 中醫(yī)治法歸類為清熱解毒利濕、疏肝理氣、補腎健脾、益氣養(yǎng)血、活血化瘀。

2 DILI 的中醫(yī)藥治療

2.1 中藥復方

2.1.1 清熱利濕類:以茵陳蒿湯為代表方劑。茵陳蒿湯具有泄熱、利濕、退黃之功，使?jié)駸狳S疸從二便而去?，F(xiàn)代研究表明茵陳蒿湯對肝細胞具有保護作用，能明顯降低肝損傷ALT、AST、TBil 水平，減輕黃疸、乏力、納差等臨床表現(xiàn)。李保義等［8］應用茵陳蒿湯加味治療65 例DILI 患者，可明顯提高DILI臨床治愈率，而且發(fā)現(xiàn)茵陳蒿湯能調節(jié)DILI 患者免疫功能，對促炎癥細胞因子IFN-γ 的表達具有抑制作用。黃智芬等［9］分析茵陳蒿湯治療DILI 的機制，可能與其減輕肝細胞炎癥、疏通肝內毛細膽管、促進膽汁分泌、增加膽汁流量、改善肝臟微循環(huán)、減少腸道毒素吸入和增加膽紅素排泄有關。甘露消毒丹［10］、龍膽瀉肝湯［11］等清熱利濕方治療DILI 亦獲較好臨床療效。此外，實驗研究證明，具有清肝瀉火、清熱解毒作用的復方夏枯草對CCl4致小鼠急性肝損傷有保護作用，與聯(lián)苯雙酯比較差異無統(tǒng)計學意義［12］。

2.1.2 疏肝健脾類:代表方劑包括逍遙散、芍藥甘草湯等，多以柴胡、白芍為主藥。王學教［13］應用逍遙散加味治療抗結核藥致DILI，能使肝功能恢復時間明顯縮短，按原方案進行抗結核治療的比例明顯高于對照組。王金周等［14］自擬疏肝健脾湯能明顯改善DILI 的臨床癥狀，促進肝功能恢復。方中取柴胡、太子參為君藥，芍藥、茯苓、香附、枳殼等為臣藥，以奏“疏肝理氣、健脾利濕”之效。王愛華等［15］自擬柴胡梔子豉湯以疏肝解郁、健脾化濕，能有效地減輕抗結核藥物性肝損傷。芍藥甘草湯有效組分(芍甘多苷)能顯著降低CCl4誘發(fā)大鼠亞急性肝損傷的轉氨酶升高，明顯改善肝細胞變性和壞死［16］。健肝樂顆粒是根據芍藥甘草湯經現(xiàn)代制藥技術制成的純中藥制劑，臨床觀察能表明安全有效地治療DILI［17］。

2.1.3 活血化瘀類:肝郁脾虛，氣滯日久發(fā)展至血瘀，表現(xiàn)為黃疸、面色晦暗、肝掌、蜘蛛痣，病理上可表現(xiàn)為肝微循環(huán)障礙，肝細胞或毛細膽管淤膽，肝纖維化形成。治以赤芍為主藥?！端幤坊x》中載“赤芍，味苦能瀉，帶酸入肝，專瀉肝火，蓋肝藏血，用此清熱涼血”?！侗静菥V目》曰:“赤芍藥散邪，能行血中之滯”。現(xiàn)代研究證明，赤芍能抑制血小板聚集、抗血栓形成、促進體外培養(yǎng)肝細胞的DNA 合成，對肝細胞再生和膽紅素代謝具有良好的作用。汪承柏重用赤芍治療藥物性重度黃疸肝病12 例，治愈8 例［18］。肖建欣等［19］以赤芍、丹參、郁金、白芍、葛根、金錢草、車前草組方治療藥物性膽汁淤積性肝病38 例，總有效率達92%。

2.1.4 扶正祛邪類:DILI 常并發(fā)基礎病，或稟賦不足，或長期服藥損傷正氣，致藥毒停留體內。周敏等［20］研究發(fā)現(xiàn)氣虛體質與抗結核藥物性肝損傷密切相關?？聦W［21］在滋陰名方月華丸上加用垂盆草、銀柴胡、百部等清熱涼血、利濕解毒藥物治療抗結核DILI，取得較好的臨床療效，提高了患者抗結核治療的耐受性。此外，許多扶正補虛、疏肝祛邪中成藥，如五靈丸［22］、六味五靈片［23］、強肝膠囊［24］等治療DILI 均獲較好臨床療效。

2.2 中藥活性成分 隨著中藥現(xiàn)代化的進展，中藥治療DILI已經深入到活性成分的藥理學研究方面。目前已經用于臨床的中藥活性成分包括甘草酸、水飛薊賓、多糖類等，其他許多中藥活性成分也已經實驗證明具有確切的保護肝細胞作用，但有待臨床進一步開發(fā)應用。

2.2.1 甘草酸:甘草酸是從中藥甘草中提取的活性成分。研究證明，甘草酸能抑制磷脂酶A2 活性，阻斷花生四烯酸水解，抑制前列腺素的合成與釋放而發(fā)揮抗炎作用;同時具有類皮質激素樣的非特異性抗炎作用，能保護肝細胞、調節(jié)膽紅素代謝、抗肝纖維化等［25］;還能通過p53 依賴的線粒體途徑抑制CCl4致大鼠肝細胞凋亡［26］，從而發(fā)揮DILI 治療作用。

2.2.2 水飛薊賓:水飛薊賓是從菊科藥用植物水飛薊種皮中提取，具有明顯的保肝、抗炎、抗肝纖維化等作用，能穩(wěn)定修復肝細胞膜，保護肝酶系統(tǒng)，清除自由基，抗脂質過氧化，阻止和清除脂肪在肝臟浸潤，增加肝細胞膜對病毒、藥物、毒物和自由基的防御能力，抑制具有清除異源性和內源性毒物的孕烷X 受體胞核易位，并能調節(jié)與藥物催化代謝有關的細胞色素CYP3A［27，28］。

2.2.3 多糖類:薄芝糖肽是從薄樹芝菌絲體純化分離得到的多糖和多肽，能增加超氧化物歧化酶(SOD)活性和谷胱甘肽(GSH)含量，清除氧自由基，防護肝線粒體結構，并調節(jié)神經-內分泌-免疫系統(tǒng)，從而對中毒性和變態(tài)反應所致的藥源性肝損害具有保護作用［29］。云芝多糖是從云芝菌絲體和發(fā)酵液中提取的多糖，能增加SOD 活性和GSH 含量，從而起到清除體內自由基，保護肝線粒體結構的作用［30］。

2.2.4 其他:實驗研究證明，黃芩苷［31］具有抑制腫瘤壞死因子-α 蛋白表達而產生抗結核藥物肝損傷的保護作用。三七總皂苷［32］能提高肝組織及血清SOD 活性、減少肝糖原消耗、改善肝臟微循環(huán)、減少內質網等細胞器損傷，對藥物性肝損傷小鼠具有明顯保護作用。葛根總黃酮［33］對CCl4致小鼠急性化學性肝損傷的保護作用，其機制可能與清除氧自由基、抗脂質過氧化和抗纖維化有關。此外，阿魏酸鈉、苦豆子生物堿、龍膽苦苷、京尼平苷、獐牙菜苷、山藥多糖、香菇多糖等多種中藥活性成分經實驗研究證實均具有保護肝細胞的作用［7］。

2.3 中藥注射劑 中藥注射劑的應用改變了中藥以口服為主的傳統(tǒng)給藥方式，減輕本身已并發(fā)惡心、嘔吐等消化道癥狀的DILI 患者的心理障礙，而且表現(xiàn)出速效、良好的臨床療效。

王子玉［34］應用痰熱清注射液聯(lián)合甘利欣治療DILI，其臨床癥狀改善率和肝功復常率明顯優(yōu)于單用甘利欣組。痰熱清注射液是由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹等提取有效組分配伍而成的純中藥制劑，其中所含的綠原酸、黃芩苷、熊去氧膽酸具有保肝、利膽、退黃的作用。以人參皂甙、黃芪甲皂等為主要成分的得力生注射液能減少化療性肝損傷的發(fā)生率［35］。田小溪等［36］應用血必凈注射液(由赤芍、川芎、紅花、丹參、當歸等組成)聯(lián)合異甘草酸鎂治療DILI 療效優(yōu)于單用異甘草酸鎂。譚松等［37］以還原型谷胱甘肽為對照，觀察舒肝寧注射液治療DILI，結果在肝功恢復、改善臨床癥狀方面顯著優(yōu)于對照組。石陽等［38］觀察復方苦參注射液對化療藥物致DILI 具有較好的臨床療效。

3 結語

綜上所述，中醫(yī)對DILI 具有獨特的認識，主要從肝脾二臟論治，主要病機為肝郁脾虛、濕熱互結、氣滯血瘀。中醫(yī)藥治療DILI 臨床療效肯定，初步研究證明中藥可通過清除自由基、抑制脂質過氧化、提高GSH 含量、改善肝臟微循環(huán)等機制，促進損傷肝細胞的修復，體現(xiàn)了中醫(yī)藥治療DILI 多靶點、多途徑、多環(huán)節(jié)的綜合作用。

但是，目前中醫(yī)藥治療DILI 的文獻報道，多見于單中心、小樣本的病例對照研究，缺少前瞻性設計及嚴格對照，而且尚未開展中醫(yī)藥治療重癥DILI 以及藥物性肝衰竭的研究。魏華［39］對中醫(yī)成方防治抗結核藥物致DILI 進行Meta 分析時發(fā)現(xiàn)，納入的文獻均未描述具體隨機方法、盲法和失訪情況、估算樣本含量等，而且各研究干預措施的標準化和穩(wěn)定性較差。因此，今后應在中醫(yī)藥理論指導下，開展高質量的多中心、大樣本隨機對照臨床試驗，對中醫(yī)藥治療DILI 進行評價，再結合現(xiàn)代科學技術，開發(fā)篩選出更多的治療DILI 中藥、中藥活性成分或復方，以進一步突顯中醫(yī)藥治療DILI 的優(yōu)勢。

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