劉貴珊，楊 博，張澤生*，范艷麗，賀 偉

（1.寧夏大學(xué)農(nóng)學(xué)院，寧夏 銀川 750021；2.天津科技大學(xué)食品工程與生物技術(shù)學(xué)院，天津 300457；3.寧夏大學(xué)新華學(xué)院，寧夏 銀川 750021）

白藜蘆醇對(duì)D-半乳糖致衰老小鼠學(xué)習(xí)記憶能力和腦組織抗氧化能力的影響

劉貴珊1,2，楊 博3，張澤生2,*，范艷麗1，賀 偉2

（1.寧夏大學(xué)農(nóng)學(xué)院，寧夏 銀川 750021；2.天津科技大學(xué)食品工程與生物技術(shù)學(xué)院，天津 300457；3.寧夏大學(xué)新華學(xué)院，寧夏 銀川 750021）

探討白藜蘆醇對(duì)D-半乳糖致衰老小鼠腦組織抗氧化與學(xué)習(xí)記憶的影響，揭示白藜蘆醇延緩腦衰老的作用。將50只雄性ICR鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組，模型組，白藜蘆醇低、中、高劑量組。模型組及白藜蘆醇治療組連續(xù)8周于小鼠頸背部皮下注射D-半乳糖120 mg/（kg·d），給予不同劑量白藜蘆醇（25、50、100 mg/（kg·d））灌胃；正常對(duì)照組注射、灌胃等量生理鹽水。采用Morris水迷宮檢測(cè)各組小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，并測(cè)定各組小鼠腦組織超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、總抗氧化能力（total antioxidant capacity，T-AOC）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）的含量。白藜蘆醇能夠顯著縮短D-半乳糖致衰老小鼠Morris水迷宮中找到隱藏平臺(tái)時(shí)間（P＜0.01），提高游泳速度（P＜0.01）和穿越目標(biāo)象限的次數(shù)（P＜0.01）；提高衰老模型小鼠腦組織SOD（P＜0.01）、T-AOC活性（P＜0.05），降低MDA含量（P＜0.01）。白藜蘆醇能夠改善D-半乳糖致衰老模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，提高腦組織的抗氧化能力，具有一定延緩腦衰老的作用。

白藜蘆醇；D-半乳糖；學(xué)習(xí)記憶能力；抗氧化

隨著人類(lèi)平均預(yù)期壽命的不斷延長(zhǎng)，世界人口結(jié)構(gòu)的老齡化趨勢(shì)日益突顯，一個(gè)人口老齡化的時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨[1]。衰老又稱(chēng)老化，通常是指在正常狀況下生物發(fā)育成熟后，隨年齡增加，自身機(jī)能減退，內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定能力與應(yīng)激能力下降，結(jié)構(gòu)、組分逐步退行性變，趨向死亡，不可逆轉(zhuǎn)的現(xiàn)象。研究和闡明衰老機(jī)理，延緩人類(lèi)衰老進(jìn)程，提高生存質(zhì)量，具有重要的醫(yī)學(xué)價(jià)值和社會(huì)意義。因此，關(guān)于衰老和抗衰老的研究已成為21世紀(jì)世界生命科學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。

白藜蘆醇（resveratrol，Res），化學(xué)名為3,4’,5-三羥基-反式-二苯乙烯（3,4’,5-trihydroxy-trans-stilbene），是廣泛存在于葡萄、藜蘆、虎杖等植物中的一種含有芪類(lèi)結(jié)構(gòu)的非黃酮類(lèi)多酚類(lèi)化合物，以新鮮葡萄皮中含量最高。研究表明，白藜蘆醇具有抗癌[2]、抗菌[3]、抗炎[4-5]、保肝[6]、植物雌激素樣作用[7]、心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用[8]等多種生物學(xué)活性，但其抗氧化與抗衰老作用的研究卻鮮見(jiàn)報(bào)道。本課題組之前對(duì)白藜蘆醇的體外抗氧化作用進(jìn)行了研究[9]，本研究采用D-半乳糖致衰老模型小鼠，探討白藜蘆醇對(duì)其學(xué)習(xí)記憶能力以及腦組織抗氧化能力的影響，旨在評(píng)價(jià)白藜蘆醇的抗衰老作用及其機(jī)制，從而為深入開(kāi)發(fā)白藜蘆醇保健產(chǎn)品提供理論和技術(shù)基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 材料、試劑與儀器

白藜蘆醇（純度97%） 天津尖峰天然產(chǎn)物研究開(kāi)發(fā)公司；D-半乳糖 上海藍(lán)季科技發(fā)展有限公司；超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）測(cè)試盒、總抗氧化力（total antioxidant capacity，T-AOC）測(cè)定試劑盒、丙二醛（malondialdehyde，MDA）測(cè)定試劑盒、考馬斯亮藍(lán)蛋白測(cè)定試劑盒 南京建成生物工程中心；其余試劑為國(guó)產(chǎn)分析純。

DFT-200手提式高速萬(wàn)能粉碎機(jī) 溫嶺市林大機(jī)械有限公司；DZKW-0-2電熱恒溫水浴鍋 北京市永光明醫(yī)療儀器廠(chǎng)；MK3酶標(biāo)儀、冷凍離心機(jī) 美國(guó)Thermo公司；Morris水迷宮 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所。

1.2 動(dòng)物分組及處理

SPF級(jí)8周齡雄性ICR小鼠50只，體質(zhì)量（24±2）g，由天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供（合格證號(hào)：W-J津?qū)崉?dòng)質(zhì)M準(zhǔn)字第006號(hào)）；動(dòng)物飼養(yǎng)在天津科技大學(xué)清潔級(jí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)房（環(huán)境設(shè)施合格證號(hào)：SYXK（津）2006-0005）。

小鼠飼養(yǎng)在室溫為18～22℃，相對(duì)濕度50%～60%，1 2 h晝夜交替的動(dòng)物房?jī)?nèi)，自由攝食和飲水。適應(yīng)1周后，用Morris水迷宮篩選游泳距離不低于2 600 cm/2 min、體質(zhì)量不低于18 g的50只健康雄性ICR小鼠。按隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)分為5組，即正常對(duì)照組（normal group，NG）、模型組（model group，MG）、白藜蘆醇低劑量組（low dose of resveratrol-treated group，RESL）、白藜蘆醇中劑量組（moderate dose of resveratrol-treated group，RESM）、白藜蘆醇高劑量組（high dose of resveratrol-treated group，RESH），每組10只。除正常對(duì)照組外，其余4組均頸背部皮下注射用生理鹽水配制的滅菌D-半乳糖120 mg/（kg·d），正常對(duì)照組注射等量生理鹽水，連續(xù)8周。同時(shí)，白藜蘆醇低、中、高劑量組分別以25、50、100 mg/（kg·d）劑量灌胃白藜蘆醇（1%羧甲基纖維素鈉（carboxymethylcellulose sodium，CMC）助溶）的生理鹽水溶液，正常對(duì)照組和模型組灌胃等量生理鹽水。實(shí)驗(yàn)期間每周稱(chēng)質(zhì)量1次，并根據(jù)小鼠體質(zhì)量變化調(diào)整灌胃劑量和注射劑量。

1.3 腦組織抗氧化指標(biāo)的測(cè)定

末次給藥后禁食12 h，將各組小鼠脫臼處死，迅速取右側(cè)大腦組織（在冰面上操作），制成10%組織勻漿，測(cè)定腦組織SOD、T-AOC活力和MDA的含量。

1.4 Morris水迷宮行為測(cè)試實(shí)驗(yàn)

Morris圓形水迷宮主要由圓形不銹鋼水池（直徑120 cm，高50 cm）和隱藏平臺(tái)（直徑9 cm，高27 cm）組成，水池上空通過(guò)一個(gè)數(shù)字?jǐn)z相機(jī)與計(jì)算機(jī)相連接。實(shí)驗(yàn)時(shí)將水池內(nèi)的水用黑色墨汁染色，以隱藏平臺(tái)，水面高出平臺(tái)表面1 cm，水溫控制在（22±0.5）℃。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程分為隱藏平臺(tái)獲得實(shí)驗(yàn)和空間探索實(shí)驗(yàn)兩部分[10-12]。各組小鼠末次給藥前6 d Morris水迷宮訓(xùn)練。

隱藏平臺(tái)獲得實(shí)驗(yàn)：旨在評(píng)價(jià)小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力。實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前，讓小鼠自由游泳2 min以適應(yīng)周?chē)h(huán)境。正式實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)，隨機(jī)從東、西、南、北4個(gè)入水點(diǎn)選擇一個(gè)，將小鼠面向池壁放入水中，記錄其尋找并爬上平臺(tái)所需時(shí)間即逃避潛伏期。如果小鼠在120 s內(nèi)未找到平臺(tái)，將其引至平臺(tái)，逃避潛伏期記為120 s；若小鼠找到平臺(tái)，需停留20 s。實(shí)驗(yàn)歷時(shí)4 d，每天每只小鼠訓(xùn)練4次，共訓(xùn)練16次。計(jì)算每天各組4次尋找平臺(tái)潛伏期和游泳速度的平均值記為當(dāng)天的尋找平臺(tái)潛伏期和游泳速度[13]。

空間探索實(shí)驗(yàn)：旨在評(píng)價(jià)小鼠空間位置記憶保持的能力。實(shí)驗(yàn)第5天去除平臺(tái)，任選一個(gè)入水點(diǎn)將小鼠放入水中，記錄120 s內(nèi)，小鼠在目標(biāo)象限（原平臺(tái)所在象限）穿越目標(biāo)次數(shù)，記為穿越次數(shù)[14]。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

各組隱藏平臺(tái)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)用SPSS13.0進(jìn)行重復(fù)測(cè)量的數(shù)據(jù)分析，各組空間探索實(shí)驗(yàn)，腦組織SOD、T-AOC、MDA檢測(cè)進(jìn)行多個(gè)樣本均數(shù)的方差分析以及均數(shù)間兩兩比較，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果與分析

2.1 白藜蘆醇對(duì)D-半乳糖致衰老小鼠一般狀態(tài)觀(guān)察

觀(guān)察結(jié)果表明：正常對(duì)照組小鼠飲食正常，行動(dòng)敏捷，毛色光亮，皮膚有彈性，精神狀態(tài)良好；與正常對(duì)照組比較，模型組則精神萎靡，瞇眼，扎堆，皮膚粗糙，反應(yīng)遲鈍，毛色暗淡，尤其是腹部毛發(fā)逐漸變得無(wú)光澤、稀疏并漸有脫毛現(xiàn)象；白藜蘆醇低、中、高劑量組小鼠在行動(dòng)、皮膚及毛發(fā)狀態(tài)方面均較模型組好。

2.2 白藜蘆醇對(duì)小鼠體質(zhì)量的影響

表1 實(shí)驗(yàn)期間小鼠體質(zhì)量變化（x±s，n=10）Table 1 Changes in mouse body weight during the experiment (x ±s，n = 10) g

小鼠的體質(zhì)量增長(zhǎng)情況是反應(yīng)生長(zhǎng)發(fā)育的一個(gè)重要指標(biāo)，每周測(cè)定一次小鼠的體質(zhì)量。如表1所示，各實(shí)驗(yàn)組小鼠在實(shí)驗(yàn)初期的平均體質(zhì)量基本相同，組間無(wú)顯著差異（P＞0.05）。通過(guò)灌胃白藜蘆醇后，對(duì)各組、各時(shí)間點(diǎn)小鼠體質(zhì)量變化方差分析結(jié)果顯示：各組間小鼠體質(zhì)量無(wú)顯著性差別（P＞0.05），組別與時(shí)間點(diǎn)間無(wú)交互作用，說(shuō)明白藜蘆醇對(duì)小鼠的生長(zhǎng)發(fā)育無(wú)不良影響。給藥1周后，小鼠體質(zhì)量普遍下降的原因可能是由于灌胃操作對(duì)食道黏膜有一定刺激，影響到小鼠的食欲，造成體質(zhì)量下降，但經(jīng)過(guò)一定的適應(yīng)期，小鼠體質(zhì)量又有所回升。

2.3 白藜蘆醇對(duì)小鼠隱蔽平臺(tái)實(shí)驗(yàn)逃避潛伏期和游泳速度的影響

圖1 Morris水迷宮的4 d隱藏平臺(tái)獲得性訓(xùn)練測(cè)試中，白藜蘆醇對(duì)小鼠尋找平臺(tái)潛伏期的影響Fig.1 Dose-dependent effects of resveratrol on latency to find the platform during the 4-dayhidden-platform acquisition training in Morris water maze in mice model

由圖1可知，在4 d隱藏平臺(tái)獲得性訓(xùn)練測(cè)試中，模型組逃避潛伏期均明顯長(zhǎng)于正常對(duì)照組（P＜0.01）；與模型組比較，白藜蘆醇低、中、高劑量組從第2天開(kāi)始逃避潛伏期明顯縮短，至第4天作用最明顯（P＜0.01），并且作用隨劑量增加而增強(qiáng)，說(shuō)明白藜蘆醇對(duì)D-半乳糖誘導(dǎo)的衰老小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力具有改善和促進(jìn)作用。

圖2 Morris水迷宮的4 d隱藏平臺(tái)獲得性訓(xùn)練測(cè)試中，白藜蘆醇對(duì)小鼠游泳速度的影響Fig.2 Dose-dependent effect of resveratrol on swimming speed during the 4-day hidden-platform acquisition training in Morris water maze in mice model

如圖2所示，4 d隱藏平臺(tái)獲得性訓(xùn)練測(cè)試中，白藜蘆醇對(duì)小鼠游泳速度的影響。與模型組相比，正常對(duì)照組游泳速度明顯加快（P＜0.05）；白藜蘆醇中劑量組和高劑量（P＜0.01）組也快于模型組。上述結(jié)果表明，隨著白藜蘆醇劑量的增大，游泳速度加快；說(shuō)明白藜蘆醇能增強(qiáng)D-半乳糖致衰老小鼠的體能和適應(yīng)能力，提高小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

2.4 白藜蘆醇對(duì)小鼠空間探索實(shí)驗(yàn)的影響

圖3 Morris水迷宮的空間搜索測(cè)試中，白藜蘆醇對(duì)小鼠穿越目標(biāo)象限次數(shù)的影響Fig.3 Dose-dependent effect of resveratrol on the number of times mice crossed the platform during spatial probe trial in MWM in mice model

第5天撤掉平臺(tái)后，測(cè)試5組小鼠的空間探索能力。由圖3可知，小鼠穿越目標(biāo)象限次數(shù)存在組間差異。與模型組相比，對(duì)照組穿越次數(shù)顯著增多（P＜0.05）；3個(gè)白藜蘆醇劑量組的小鼠在目標(biāo)象限的穿越次數(shù)顯著增多，尤其中劑量組（P＜0.05）和高劑量組（P＜0.01），提示白藜蘆醇對(duì)小鼠記憶能力的改善隨著劑量增加而療效有增強(qiáng)的趨勢(shì)。

2.5 白藜蘆醇對(duì)小鼠腦組織抗氧化指標(biāo)的影響

由表2可知，與正常對(duì)照組相比，D-半乳糖誘導(dǎo)的衰老模型組小鼠腦組織中SOD活力顯著下降（P＜0.05）；T-AOC活力雖然有所降低，但無(wú)顯著性（P＞0.05）；MDA含量顯著增加（P＜0.05）。與模型組比較，白藜蘆醇治療組的SOD活力顯著提高，尤其高劑量組（P＜0.01）；白藜蘆醇低、中、高劑量組的T-AOC活性顯著提高（P＜0.05）；白藜蘆醇治療組的MDA含量降低，尤其中、高劑量組（P＜0.01）的MDA含量顯著降低。以上結(jié)果說(shuō)明白藜蘆醇具有抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，延緩衰老的作用。

表2 白藜蘆醇對(duì)小鼠腦組織中SOD、T-AOC活力和MDA含量的影響（x ±s，n=10）Table 2 Effects of resveratrol on SOD activity and the contents of T-AOC and MDA in the brain of aged mice (x± s，n = 10)

3 討 論

D-半乳糖建立的衰老模型是目前國(guó)內(nèi)較常應(yīng)用的衰老和腦老化動(dòng)物模型，其衰老反應(yīng)接近于自然衰老。研究表明[15]，D-半乳糖造成的衰老模型可使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。本實(shí)驗(yàn)所采用的Morris水迷宮行為模型是英國(guó)心理學(xué)家Morris于20世紀(jì)80年代初設(shè)計(jì)并應(yīng)用于腦學(xué)習(xí)記憶機(jī)制研究的一種實(shí)驗(yàn)方法，廣泛應(yīng)用于神經(jīng)藥理學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)、老年病學(xué)等的研究中。該裝置通過(guò)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物游泳的方式，學(xué)習(xí)尋找隱藏在水中的平臺(tái)，獲得豐富的數(shù)據(jù)諸如穿越平臺(tái)的次數(shù)、潛伏期、游泳速度等參數(shù)，從而評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的空間學(xué)習(xí)記憶能力[16]。

本研究結(jié)果表明，各組小鼠逃避潛伏期隨著游泳天數(shù)的增加而逐漸縮短，說(shuō)明各組小鼠在4 d游泳訓(xùn)練中對(duì)于尋找平臺(tái)均有一定的學(xué)習(xí)記憶能力，但其學(xué)習(xí)記憶能力有很大差異。模型組大鼠Morris水迷宮潛伏期4 d內(nèi)下降很慢，游泳速度較慢，與正常對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明模型組小鼠學(xué)習(xí)記憶能力嚴(yán)重受損。通過(guò)白藜蘆醇的干預(yù)，白藜蘆醇的低、中、高劑量組小鼠較模型組小鼠逃避潛伏期縮短（P＜0.01），游泳速度加快（P＜0.01），穿越目標(biāo)象限的次數(shù)增加（P＜0.01），表明白藜蘆醇對(duì)D-半乳糖所致衰老模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙具有改善作用。

D-半乳糖致衰老小鼠模型中過(guò)量的氧自由基使細(xì)胞膜脂質(zhì)受損，導(dǎo)致腦組織中清除自由基酶類(lèi)SOD、T-AOC的活性下降及脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物MDA升高等[17]。SOD是生物體內(nèi)清除活性氧的抗氧化酶，它可清除自由基，減輕和阻斷脂質(zhì)過(guò)氧化，保護(hù)機(jī)體免受自由基的損傷，延續(xù)細(xì)胞的衰老[18-19]；T-AOC是反應(yīng)機(jī)體防御體系抗氧化能力強(qiáng)弱的重要指標(biāo)之一[20]；MDA是過(guò)氧化脂質(zhì)的分解產(chǎn)物，它產(chǎn)量的多少可表示過(guò)氧化程度的大小[21-22]。本研究表明：D-半乳糖致衰老小鼠腦組織中SOD、T-AOC活性下降，MDA含量增加。分別給予25、50、100 mg/（kg·d）白藜蘆醇灌胃后能使衰老模型小鼠腦組織SOD及T-AOC的活性不同程度升高，MDA含量下降。表明白藜蘆醇能提高衰老小鼠腦組織清除自由基的能力，減少過(guò)氧化產(chǎn)物對(duì)腦組織的損傷，進(jìn)而降低腦老化的程度，發(fā)揮其抗衰老作用。

綜上所述，白藜蘆醇具有明顯的保護(hù)D-半乳糖所致小鼠衰老的作用，具有提高衰老小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，在抗衰老方面，有著可觀(guān)的發(fā)展和開(kāi)發(fā)前景。

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Effects of Resveratrol on Learning, Memory and Brain Antioxidant Abilities in D-Galactose-Induced Aging Mice

LIU Gui-shan1,2, YANG Bo3, ZHANG Ze-sheng2,*, FAN Yan-li1, HE Wei2
(1. School of Agriculture, Ningxia University, Yinchuan 750021, China; 2. College of Food Engineering and Biotechnology, Tianjin University of Science and Technology, Tianjin 300457, China; 3. Xinhua College, Ningxia University, Yinchuan 750021, China)

Objective: To investigate the effects of resveratrol (Res) on learning, memory and brain antioxidant capacities in D-galactose-induced aging mice. Methods: Fifty ICR mice were randomly divided into five groups, designated as normal control, model, resveratrol low-dose, moderate-dose and high-dose groups. The normal control group was given normal saline by gavage, and all other groups were given D-galactose solution by neck back subcutaneous injection at the daily dose of 120 mg/(kg·d) for 8 consecutive weeks. At the same time, Res-treated mice were administered Res by gavage at the daily doses of 25, 50 and 100 mg/(kg·d) body weight per day, respectively. The learning and memory abilities of mice were determined by Morris water maze test. Superoxide dismutase (SOD), total antioxidant capacity (T-AOC) and malondialdehyde (MDA) in the brain of mice were determined at the end of 12 h of fasting after the last administration. Results: Res could reduce the time mice spent on finding platform (P ＜ 0.01), improve the swimming speed (P ＜ 0.01) and the number of times mice crossed the platform (P ＜ 0.01) in Morris water maze test, increase SOD (P ＜ 0.01) and T-AOC activities (P ＜ 0.05) and decrease the content of MDA (P ＜ 0.01) in brain tissue. Conclusion: Res can ameliorate the degeneration of learning and memory abilities in D-galactose-induced aging mice, improve brain antioxidant abilities and thus delay brain aging.

resveratrol; D-galactose; learning and memory abilities; antioxidation

TS201.2

A

1002-6630（2014）05-0204-04

10.7506/spkx1002-6630-201405040

2013-04-07

2012年度寧夏大學(xué)科學(xué)研究基金項(xiàng)目（ZR1201）；高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)科研基金項(xiàng)目（20101208110001）

劉貴珊（1979—），男，講師，博士，研究方向?yàn)樘烊划a(chǎn)物生物轉(zhuǎn)化及功能食品。E-mail：guishanliu2008@sina.com

*通信作者：張澤生（1956—），男，教授，博士，研究方向?yàn)樘烊划a(chǎn)物生物轉(zhuǎn)化及功能食品。E-mail：zhangzesheng@tust.edu.cn