陳曉婕 覃曉波 張 琴 楊蘇萍 吳 潔

廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院心電診斷科，廣西南寧 530021

放射治療是胸部腫瘤患者綜合治療的重要組成部分，由于解剖位置的特殊性，胸部腫瘤放療時(shí)，心臟不可避免受到照射， 容易引起放射性心臟損傷（radia tion-induced heart damage，RIHD），而急性RIHD 以心電圖異常最為常見(jiàn)[1]，胸部腫瘤患者常規(guī)放射治療后出現(xiàn)心電圖異常的報(bào)道較多[2-3]。 調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）是現(xiàn)代放療技術(shù)的主流方向，作為三維適形放射治療的高級(jí)模式，其目的是最大限度提高靶區(qū)劑量的同時(shí)減少正常組織受量[4]，IMRT 后是否出現(xiàn)動(dòng)態(tài)心電圖（dynamic electrocardiogram，DCG）改變卻鮮有報(bào)道，因此本研究通過(guò)分析不同時(shí)間段、 不同類(lèi)型腫瘤、 不同治療方法IMRT 前后DCG 異常例數(shù)，評(píng)估IMRT 對(duì)胸部腫瘤患者DCG 的影響， 以期為減少RIHD 的發(fā)生及合理制定放射治療計(jì)劃提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象為2008 年5 月～2013 年8 月在廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）臨床腫瘤中心住院的胸部腫瘤患者126 例，其中男69例，女57 例，年齡20～85 歲，平均（53.25±15.89）歲，所有患者均經(jīng)手術(shù)或穿刺病理學(xué)檢查證實(shí)為惡性腫瘤。按照腫瘤類(lèi)型分為左肺癌組43 例， 左乳癌組39 例， 食管癌組44例，三組間比較年齡、性別、治療方法差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P > 0.05）； 按照治療方法分為單純放療組36例，同步放化組46 例，序貫放化組44 例，三組間比較年齡、 性別、 腫瘤類(lèi)型差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P >0.05）。 本研究得到患者本人知情同意和醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

患者入院均行胸部CT 平掃加增強(qiáng)掃描檢查，按照AJCC Sixth Eition 2002 分期標(biāo)準(zhǔn)給予胸部腫瘤分期，然后按照NCCN 指南不同分期不同類(lèi)型腫瘤分別接受單純放療或同步放化療或序貫放療。

1.2.1 單純放療方案 放療給予IMRT。 患者放療前經(jīng)西門(mén)子螺旋CT（sensation open）全胸部4 mm 層厚連續(xù)掃描定位，行圖像重建。采用Synergy 型直線(xiàn)加速器及CMS 放射治療計(jì)劃系統(tǒng)（XIO）進(jìn)行計(jì)劃設(shè)計(jì)與治療，按照ICRU50 號(hào)和62 號(hào)報(bào)告規(guī)定進(jìn)行靶區(qū)勾畫(huà)，腫瘤體積（GTV）為臨床和影像檢查所能確定的腫瘤范圍，包括原發(fā)腫瘤（GTV-P）和局部淋巴結(jié)（GTV-N，在定位CT 下大于或等于10 mm 判斷為陽(yáng)性淋巴結(jié)）。GTV-P 在腫瘤窗勾畫(huà)，GTV-N 在縱膈窗勾畫(huà)。臨床靶體積（CTV）為GTV 外放5～8 mm（原發(fā)灶鱗癌GTV 外放6 mm，腺癌GTV 外放8 mm 以及縱膈轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)GTV 外放5 mm）。 計(jì)劃靶體積（PTV）根據(jù)擺位誤差和患者呼吸動(dòng)度決定。 放療劑量50～60 Gy。

1.2.2 同步放化方案 放療同單純放療方案，放療的第1 天同步給予化療（化療方案一般為紫杉醇+鉑類(lèi)或多西他賽+鉑類(lèi)，21 d 為1 個(gè)周期）。 放療期間完成2 個(gè)周期的同步化療。

1.2.3 序貫放化方案 先給予化療 （方案多為紫杉醇+鉑類(lèi)或多西他賽+鉑類(lèi)，21 d 為1 個(gè)周期），4 個(gè)周期后再接受IMRT。

1.3 DCG 檢查

采用美國(guó)世紀(jì)3000 十二導(dǎo)同步全息24 h DCG記錄儀，分別于治療前、治療結(jié)束時(shí)、治療結(jié)束半年后進(jìn)行DCG 監(jiān)測(cè)，DCG 診斷標(biāo)準(zhǔn)為黃宛主編的《臨床心電圖學(xué)》第6 版。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 15.0 對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用方差分析，行t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P< 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胸部腫瘤治療前、后、治療結(jié)束半年后DCG 異常發(fā)生率比較

三組間比較偶發(fā)房（室）性心律失常、ST-T 改變差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），兩兩比較治療后組較治療前組偶發(fā)房（室）性心律失常、ST-T 改變發(fā)生率明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.21，P=0.013；χ2=15.14，P=0.000）， 而治療前組與治療結(jié)束半年后偶發(fā)房（室）性心律失常、ST-T 改變均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 見(jiàn)表1。

表1 胸部腫瘤治療前、后、半年后DCG 異常發(fā)生率[n（%），n=126]

2.2 胸部腫瘤治療前后三種類(lèi)型腫瘤患者DCG 異常發(fā)生例數(shù)比較

將三組患者治療前DCG 各項(xiàng)指標(biāo)比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），治療后各項(xiàng)指標(biāo)比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 見(jiàn)表2。

表2 胸部腫瘤治療前后三種類(lèi)型腫瘤患者DCG 異常發(fā)生例數(shù)比較（例）

2.3 胸部腫瘤治療前后三種療法患者DCG 異常發(fā)生例數(shù)比較

將三組患者治療前DCG 各項(xiàng)指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），治療后各項(xiàng)指標(biāo)比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），見(jiàn)表3。

表3 胸部腫瘤治療前后三種療法患者異常發(fā)生例數(shù)比較（例）

3 討論

心電圖是早期發(fā)現(xiàn)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常和心肌缺血的敏感方法之一，因此急性RIHD 以心電圖異常最為常見(jiàn)。 RIHD 發(fā)生機(jī)制是心臟心肌細(xì)胞對(duì)放射線(xiàn)耐受最強(qiáng)，而微循環(huán)系統(tǒng)較弱，因此放射線(xiàn)首先引起心臟毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損傷、壞死，毛細(xì)血管發(fā)生破裂和阻塞，導(dǎo)致微循環(huán)障礙造成心肌缺血，最終形成心肌纖維化，心臟功能受損[5]；其次放射線(xiàn)損傷局部纖溶活性， 纖維蛋白降解受阻，膜通透性增大，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)境改變，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞水腫，線(xiàn)粒體腫脹，膜損傷引起離子泵異常，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，因而導(dǎo)致心肌損傷。Giraud 等[2]研究表明放療引起的心電圖異常多在2 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，放療結(jié)束半年后，70%的心電圖異常可恢復(fù)正常。 梅審之等[6]對(duì)接受放療的86 例胸部腫瘤患者進(jìn)行常規(guī)心電圖監(jiān)測(cè)， 發(fā)現(xiàn)放療結(jié)束后5 個(gè)月左右，74%的心電圖異?？苫謴?fù)正常，其可能原因是：因放療而引發(fā)的RIHD，在受照組織細(xì)胞“潛在致死損傷”得已修復(fù)后，仍可保持其原有的生物特性功能。本研究顯示胸部腫瘤患者偶發(fā)房（室）性早搏、ST-T 改變?cè)谥委熀筝^治療前明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），兩者在治療前與治療結(jié)束半年后比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P >0.05），說(shuō)明IMRT 可在治療早期引起DCG 改變，以偶發(fā)房（室）性心律失常、ST-T 改變?yōu)橹鳎c本課題的前期研究結(jié)果相一致[7]，但治療結(jié)束半年后DCG 改變可基本恢復(fù)正常， 提示IMRT 引起的DCG 改變是可逆性的，其對(duì)心臟損傷程度相對(duì)較輕，與已有研究結(jié)果相一致。

本研究將胸部腫瘤患者分為左肺癌，左乳癌和食管癌三組， 將三組患者治療前DCG 各項(xiàng)指標(biāo)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P > 0.05），治療后各項(xiàng)指標(biāo)比較亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P > 0.05），提示不同類(lèi)型胸部腫瘤患者接受IMRT 后，引起DCG 改變相似，其可能原因是：多數(shù)學(xué)者認(rèn)為心臟屬于“串并聯(lián)”器官，心臟損傷與受照劑量-體積有關(guān)[8-10]，IMRT 作為一種精確的放射治療，在使腫瘤靶區(qū)接受最大劑量照射的同時(shí)，靶區(qū)周?chē)恼＝M織受量減少，應(yīng)用于胸部腫瘤治療后降低了心臟受照體積及劑量，因此左肺癌、左乳癌、食管癌雖然照射部位有所不同，但通過(guò)嚴(yán)格制定的IMRT 方案，使三組胸部腫瘤心臟受量相當(dāng)，且多在閾值范圍內(nèi)，故心臟損傷程度相似，所以DCG 改變相似。

紫杉類(lèi)化療藥作為目前唯一具有獨(dú)特抗微管作用的抗癌新藥，與鉑類(lèi)聯(lián)合起協(xié)作增效作用。 Trimble等[11]對(duì)1000 例使用紫杉醇患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)心臟毒性發(fā)生率14%，多為無(wú)癥狀的心動(dòng)過(guò)緩，少數(shù)為室性心律失常和傳導(dǎo)阻滯；國(guó)內(nèi)報(bào)道[12]紫杉醇心臟毒性作用比較少見(jiàn)，心律失常發(fā)生率為2.7%，主要表現(xiàn)為無(wú)癥狀性心動(dòng)過(guò)緩，多數(shù)發(fā)生于用藥期間。 本研究將治療方法分為單純放療、同步放化、序貫放化三組，進(jìn)行治療后三組患者新增DCG 異常發(fā)生率比較， 發(fā)現(xiàn)三組間DCG 各項(xiàng)指標(biāo)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P >0.05），提示單純放療及放化結(jié)合治療對(duì)DCG 影響相似，說(shuō)明本研究采用紫杉醇+鉑類(lèi)或多西他賽+鉑類(lèi)化療方案對(duì)DCG 影響較小，其心臟毒性相對(duì)較低，是較為安全的一線(xiàn)抗癌藥物[13]。

胸部腫瘤患者IMRT 后DCG 多在治療早期出現(xiàn)異常改變，是可逆性的，其對(duì)心臟損傷程度較輕[14]；不同類(lèi)型胸部腫瘤， 由于IMRT 的精確性， 其放療后DCG 異常改變相似； 紫杉類(lèi)+鉑類(lèi)化療方案對(duì)DCG影響較小，其心臟毒性相對(duì)較低，是較為安全的抗癌一線(xiàn)藥物。

[1] 王軍，王稀，劉青，等.三維放療急性放射性心臟損傷類(lèi)型及影響因素分析[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志，2013，22（3）：213-216.

[2] Giraud P，Cosset JM. Radiation toxicity to the heart：physiopathology and clinical data[J].Bull Cancer，2004，91（2）：147-153.

[3] Emami B，Lyman J，Brown A，et al.Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation[J].J Radiat Oncol Boil Phys，2009，3（7）：1195-1199.

[4] Stewart FA，Seemann I，Hoving S，et al.Understanding Radiation-induced Cardiovascular Damage and Strategies for Intervention[J].Clinical Oncology，2013，25（10）：617-624.

[5] FA Stewart.Mechanisms and dose-response relationships for radiation-induced cardiovascular disease[J]. Annals of the ICRP， 2012， 41（3-4）：72-79.

[6] 梅審之，劉秋芳，譚麗，等.86 例胸部腫瘤放射治療心電圖改變[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2005，13（3）：410-411.

[7] 楊蘇萍，張琴，蒿艷蓉，等.胸部腫瘤放化療致心電學(xué)指標(biāo)改變的研究[J].重慶醫(yī)學(xué)，2012，41（3）：233-237.

[8] Adams M，Lipshultz SE，Schwartz C，et al. Radiation associated cardiovascular disease：Manifestatons and management [J]. Sem in Radiat Oncol，2003，13（3）：346-356.

[9] Lauren MT，Joshua EM，Erin McSpadden，et al.Women at increased risk for cardiac toxicity following chemoradiation therapy for esophageal carcinoma[J].Practical Radiation Oncology，2013，3（4）：149-155.

[10] Stewart FA，Seemann I，Hoving S，et al.Understanding Radiation- induced Cardiovascular Damage and Strategies for Intervention[J].Clinical Oncology，2013，25（10）：617-624.

[11] Trimble EL，Adams JD，Vena D，et al. Paclitaxel for platinum refractory ovarian cancer：results from the first 1，000 patients registered to National Cancer Institute Treatment Referral Center 9103[J].J Clin Oncol，1993，11（12）：2405.

[12] 楊興艷，薛月珍.紫杉醇心臟毒性研究進(jìn)展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，28（8）：1064-1067.

[13] 朱琳琳，陳紹良，張娟，等.雷帕霉素和紫杉醇對(duì)骨髓內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量及功能的影響[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)，2012，19（5）：459-461.

[14] 田雅文，余德美，劉政，等.無(wú)痛纖支鏡治療空洞型肺結(jié)核的臨床護(hù)理[J].西部中醫(yī)藥，2012，25（10）：112-114.