王晨曦 柴大敏 馬 莉 武世伍 馮振中 陶儀聲

（蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院病理科；蚌埠醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室，安徽233000）

嫌色性腎細(xì)胞癌（chromophobe renal cell carcinoma，CRCC）和嗜酸細(xì)胞腺瘤（oncocytoma）是80年代以后才被公認(rèn)的腎臟獨(dú)立類型腫瘤，是兩種相當(dāng)少見(jiàn)的腎臟腫瘤，前者占腎細(xì)胞腫瘤的3%－7%，而后者約占腎小管上皮腫瘤的5%［3－7］。二者在形態(tài)學(xué)和免疫表型等方面均有重疊，前者易誤診為嗜酸細(xì)胞腺瘤，而后者有核異型性時(shí)常過(guò)診為嫌色性腎細(xì)胞癌［1］。我們就兩者的肉眼觀察、組織學(xué)特點(diǎn)、影像學(xué)表現(xiàn)和免疫表型進(jìn)行比較和分析，以利于在臨床外檢工作中能出正確的診斷和鑒別診斷。

材料和方法

1.臨床資料

收集蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院病理科2010年1月至2013年5月腎癌根治和部分腎切除標(biāo)本中5例嫌色性腎細(xì)胞癌和2例嗜酸細(xì)胞腺瘤，臨床資料取自患者病歷、病理檢查申請(qǐng)單和取材記錄（見(jiàn)表1）。嫌色性腎細(xì)胞癌的5例患者，年齡35歲－70歲，平均年齡54歲，其中1例為出現(xiàn)間斷性肉眼血尿7天就診，1例為左腰部隱痛1周余就診，其余均無(wú)明顯癥狀，均為體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)腎臟占位而入院。而嗜酸細(xì)胞腺瘤的2例患者臨床上均未出現(xiàn)明顯癥狀，亦為體檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，其中1例為外院會(huì)診病例。病例均采用電話形式隨訪。

表1 5例CRCC及2例oncocytoma患者的臨床資料Table 1 5 clinical data of patients with CRCC and 2 cases of oncocytoma patients

2.抗體及標(biāo)本處理

所有標(biāo)本經(jīng)10%福爾馬林液固定，石蠟包埋，4μm切片，經(jīng)HE染色后光鏡觀察。使用的抗體為CK7、vimentin、EMA、CD10、E－cadherin、S－100 和CK20。試劑均為即用型，購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)公司。免疫組織化學(xué)染色步驟按產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，分別設(shè)有陽(yáng)性及陰性對(duì)照，按染色的強(qiáng)度和定位特征進(jìn)行結(jié)果判斷。

結(jié) 果

1.大體特點(diǎn)

嫌色性腎細(xì)胞癌5例患者均為患側(cè)腎臟根治性切除標(biāo)本：例1：腎臟一枚，11cm×8cm×4.5cm，于腎上極見(jiàn)一結(jié)節(jié)，4cm×4cm×3.5cm，切面灰紅、灰白伴壞死，質(zhì)稍嫩，伴粘液感，似見(jiàn)包膜，侵犯近腎門處脂肪組織（見(jiàn)圖1）；例2：一側(cè)腎臟，12cm×8cm×5cm，腎臟下極見(jiàn)一腫塊5.5cm×5cm×3cm，切面灰黃伴壞死；例3：一側(cè)腎臟，15cm×10cm×7cm，局部已剖開(kāi)，于腎臟上極近被膜處見(jiàn)一灰黃灰紅結(jié)節(jié)，長(zhǎng)徑2cm，累及部分脂肪組織，其余部分腎臟皮髓質(zhì)清楚；例4：一側(cè)腎臟，10cm×4.5cm×3.5cm，于腎臟中極外側(cè)見(jiàn)一灰黃、灰紅腫塊7cm×5cm×4cm，已剖，切面灰黃、灰紅，局部灰褐，灶性壞死，輸尿管長(zhǎng)1.5cm，徑0.4cm，腫塊于腎皮質(zhì)，界不清，皮髓質(zhì)不清；例5：腎臟一枚，12.5cm×8cm×4cm，輸尿管長(zhǎng)3cm，徑3cm，于腎臟中極偏上，見(jiàn)一結(jié)節(jié)6cm×4cm×3.5cm，切面灰白、灰黃、灰紅，界不清。

嗜酸細(xì)胞腺瘤2例患者均為單純性腎臟切除標(biāo)本：例1：腎臟一枚，6cm×5.5cm×4cm，切面灰黃、灰紅，見(jiàn)一腫塊3.5cm×2cm×2cm，位于腎臟中極，邊界尚清，未見(jiàn)明顯包膜，質(zhì)地均勻，部分區(qū)域成細(xì)顆粒狀（見(jiàn)圖2）；例2：一側(cè)腎臟，10cm×8.5cm×5cm，局部已剖，于腎上極見(jiàn)一結(jié)節(jié)，2.5cm×2cm×2cm，切面灰白、灰紅，界清。

圖1 嫌色性腎細(xì)胞癌大體：包膜，質(zhì)地稍嫩，切面灰紅灰白伴壞死。Fig.1 The left is gross of Chromophobe renal cell carcinoma：there is pseudo capsule out of the tumor and the texture，is tender slightly，grey red or gray，with necrosis.

圖2 嗜酸細(xì)胞腺瘤大體：切面灰黃，未見(jiàn)包膜，邊界尚清。Fig.2 gross ofoncocytoma：there is no envelope out of the tumor with grey yellow of section，and the boundary of the tumor is clear.

圖3 嫌色性腎細(xì)胞癌HE染色光鏡下特點(diǎn)及CD7／CD10免疫組化陽(yáng)性染色（×400）。A癌組織呈片狀分布，癌細(xì)胞胞漿豐富而空淡、呈半透明細(xì)網(wǎng)狀（黑箭頭），可見(jiàn)厚壁血管（紅箭頭）；B癌細(xì)胞CD7免疫組化染色陽(yáng)性位于胞漿（黑箭頭）；C癌細(xì)胞CD10免疫組化染色陽(yáng)性位于胞膜（黑箭頭）。Fig.3 Light microscope of CRCC by hematoxylin－eosin and positive exoression of CD7 and CD10 proteins in CRCC cells by immunostaining（×400）.A.CRCC tissue distribute flakily and the cytoplasm of CRCC was abundant，empty pale，translucent and fine（black arrow）and there are visible thick wall vessels in tumor tissue（red arrow）.B.CD7 positive immunostaining in cytoplasm of CRCC tumor cells（black arrow）.C.CD10 positive immunostaining in membrane of CRCC tumor cells（black arrow）.

圖4 嗜酸細(xì)胞瘤HE染色光鏡下特點(diǎn)及S－100免疫組化陽(yáng)性染色。A腫瘤細(xì)胞形態(tài)較為一致，呈梁狀、片狀排列（×100）；B瘤細(xì)胞核圓形或卵圓形，較小，分化良好，未見(jiàn)明顯核異型，胞質(zhì)嗜酸（×400）；C瘤細(xì)胞S－100蛋白陽(yáng)性表達(dá)于胞核（×100）。Fig.4 Characteristic of oncocytoma under optics microscope and positive exoression of S－100 protein in CRCC cells by immunostaining.A The morphology of tumor cells is homogeneity，a beam like and tabular（×100）；B The nuclei of tumor cells are round or oval，smaller，well differentiated，eosino－cytoplasm and there is no significant atypia of tumor cells（×400）.C.S－100 positive immunostaining in nuclei of CRCC tumor cells（black arrow）.

2.組織學(xué)表現(xiàn)

嫌色性腎細(xì)胞癌光鏡下表現(xiàn)為：腫瘤細(xì)胞為體積較大的多角形嫌色細(xì)胞和小圓形嗜酸性細(xì)胞，癌組織呈實(shí)性片狀、巢狀、梁狀或腺狀分布，胞膜較厚、較清楚，間質(zhì)可見(jiàn)厚壁血管。嫌色細(xì)胞胞質(zhì)豐富而空淡，呈半透明細(xì)網(wǎng)狀（見(jiàn)圖3A），胞核位于中央，且胞核皺縮，可見(jiàn)核溝和核異型，核仁不明顯，常有核周透明區(qū)。其中一例于局灶出現(xiàn)肉瘤樣分化。

嗜酸細(xì)胞腺瘤光鏡下表現(xiàn)為：腫瘤由嗜酸性細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞形態(tài)一致，胞質(zhì)內(nèi)為較為粗大的嗜酸性顆粒，胞膜不清，細(xì)胞核分化良好，核圓形，較小，可見(jiàn)核仁，核異型和核分裂罕見(jiàn)，瘤細(xì)胞亦呈巢狀、片狀或腺管狀排列，無(wú)乳頭狀結(jié)構(gòu)，無(wú)透明細(xì)胞及壞死灶（圖4 A和B）。

3.免疫表型鑒別

免疫組化染色結(jié)果顯示：兩者均表達(dá)EMA，均不表達(dá)Vim蛋白。但嫌色性腎細(xì)胞癌CK7高表達(dá)和CD10陽(yáng)性表達(dá)（圖3B和C）；嗜酸細(xì)胞腺瘤E － cadherin和S－100蛋白陽(yáng)性表達(dá)（圖4C和表2）。

表2 5例嫌色性腎細(xì)胞癌和2例嗜酸細(xì)胞腺瘤的免疫組化染色結(jié)果Table 2 The immunologyhemical staining results of 5 patients with CRCC and 2 patients with oncocytoma

4.隨訪結(jié)果

（1）嫌色性腎細(xì)胞癌隨訪到5例，隨訪8－32個(gè)月，其中1例于12個(gè)月死于腫瘤轉(zhuǎn)移。

（2）嗜酸細(xì)胞腺瘤隨訪到2例，隨訪41個(gè)月，均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

討 論

嫌色性腎細(xì)胞癌首先由Thoenes等［2］于1985首次報(bào)道發(fā)生在人類腎臟中，此前只在動(dòng)物毒理實(shí)驗(yàn)中觀察到。1997年國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）和美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）根據(jù)已知基因改變及腫瘤細(xì)胞起源，并結(jié)合腫瘤細(xì)胞形態(tài)特點(diǎn)將腎細(xì)胞癌分為透明細(xì)胞癌、乳頭狀細(xì)胞癌（又稱嗜色細(xì)胞癌）、嫌色細(xì)胞癌、集合管癌和未分類腎細(xì)胞癌（癌細(xì)胞混雜或無(wú)法識(shí)別，遺傳學(xué)改變不一）等五種類型。其病理學(xué)特征為：肉眼觀察腫瘤呈棕褐色，無(wú)出血壞死，部分腫瘤可見(jiàn)中央瘢痕；組織學(xué)上根據(jù)胞質(zhì)的多少和色澤，可將嫌色性腎細(xì)胞癌分為3種亞型：Ⅰ型為經(jīng)典型，占36%，即典型細(xì)胞，胞質(zhì)豐富淡染，呈細(xì)網(wǎng)狀或絮狀，胞質(zhì)近乎透明，呈氣球樣；Ⅱ型為嗜酸性，約占24%，瘤胞質(zhì)弱嗜酸性，細(xì)顆粒狀，胞質(zhì)較Ⅰ型細(xì)胞少；Ⅲ型為混合型，具有Ⅰ型和Ⅱ型細(xì)胞的特性（約各占50%），占40%。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，嫌色性腎細(xì)胞癌約占同期腎癌的2%－5%，本組5例占同期收治腎癌的2.7%。在發(fā)病年齡、男女比例及腫瘤瘤體大小上與文獻(xiàn)報(bào)告基本相似［3－7］。臨床表現(xiàn)主要是肉眼血尿、腰痛，很少出現(xiàn)晚期腎癌的血尿、腰痛和腹部腫塊三聯(lián)征。Crotty等［8］觀察半數(shù)以上腎嫌色細(xì)胞癌患者在發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)無(wú)相關(guān)腎腫瘤的癥狀。本組中3例為無(wú)癥狀嫌色細(xì)胞癌。而該腫瘤可伴有不同程度的腎外表現(xiàn)，應(yīng)引起重視。本組病例中均未出現(xiàn)腎外表現(xiàn)。在生物學(xué)行為上，嫌色細(xì)胞癌在多數(shù)隨訪資料中是相對(duì)惰性的腫瘤，5年生存率為94% －100%［8，9］，但在另一些隨訪中僅為87.5%［11］，其預(yù)后與乳頭狀腎細(xì)胞癌無(wú)差異。嗜酸細(xì)胞腺瘤經(jīng)隨訪證實(shí)是良性腫瘤［12，13］，盡管有1例報(bào)道肝轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移者隨訪58個(gè)月轉(zhuǎn)移灶大小未變［12］。

嗜酸細(xì)胞腺瘤1942已有報(bào)道，但直到1976年Klein和Valensi對(duì)13例嗜酸細(xì)胞腺瘤的研究發(fā)表后才被廣泛接受。一些早期報(bào)道嗜酸細(xì)胞腺瘤呈侵襲性生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，有學(xué)者認(rèn)為可能是尚未認(rèn)識(shí)的嫌色性腎細(xì)胞癌嗜酸變型［14］。典型病理改變?yōu)榇篌w標(biāo)本腫瘤界限清楚，多有包膜，腫瘤組織很少穿透腎包膜。切面呈棕黃色，質(zhì)地均勻，中央為灰白色，有時(shí)可見(jiàn)中心瘢痕；無(wú)出血、壞死及囊性變。腫瘤細(xì)胞為圓形或橢圓形嗜酸細(xì)胞，排列形成3種類型的組織結(jié)構(gòu)：①實(shí)性片狀型②腺泡型③混合型。腫瘤細(xì)胞胞漿含有大量嗜酸性顆粒，核異型和分裂相對(duì)罕見(jiàn)。另有少數(shù)不典型病變，其相關(guān)的特征為腫瘤對(duì)腎周脂肪有局部侵犯；顯微鏡下可見(jiàn)出血或壞死；對(duì)微血管有侵犯。

兩種腫瘤可發(fā)生在任何年齡（嫌色性腎細(xì)胞癌平均59歲，嗜酸細(xì)胞腺瘤67.5歲），均以男性略多見(jiàn)。均被認(rèn)為來(lái)源于集合管的閏細(xì)胞，在免疫表型上有一定的相似性，二者不表達(dá)CD10、vimentin（此二種抗體在透明細(xì)胞癌和乳頭狀腎癌內(nèi)有高表達(dá)），高表達(dá)E－cadherin和 MA，而E－cadherin在此兩種腫瘤的表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出其他類型腎細(xì)胞癌，可用以與其他腎嗜酸腫瘤的鑒別。另外，有報(bào)道［15］嫌色細(xì)胞癌和嗜酸細(xì)胞腺瘤均可表達(dá)CD117，其它類型腎細(xì)胞癌CD117陰性，進(jìn)一步提示兩種腫瘤關(guān)系密切。免疫組化在鑒別診斷中起重要作用，CK7可用于嫌色性腎細(xì)胞癌和嗜酸細(xì)胞腺瘤的鑒別，其主要表達(dá)于前者。電鏡被認(rèn)為是嫌色性腎細(xì)胞癌診斷及鑒別診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。Tickoo等［16］電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，嫌色性腎細(xì)胞癌中存在大量微泡和線粒體且絕大多數(shù)線粒體存在管泡狀的嵴。本組研究可知，CK7在嫌色性腎細(xì)胞癌為強(qiáng)陽(yáng)性，而在嗜酸細(xì)胞腺瘤不表達(dá)或弱表達(dá)，但根據(jù)報(bào)道，亦存在少數(shù)CK7陽(yáng)性的嗜酸細(xì)胞腺瘤，需結(jié)合其他相關(guān)表現(xiàn)以資鑒別。而S－100蛋白在嫌色性腎細(xì)胞癌中不表達(dá)，在嗜酸細(xì)胞腺瘤中高表達(dá)。相關(guān)文獻(xiàn)中較大樣本的研究也支持了S－100表達(dá)能有效鑒別CRCC和嗜酸細(xì)胞腺瘤。形態(tài)典型的嫌色性腎細(xì)胞癌診斷并不困難，但嗜酸細(xì)胞變型需與嗜酸細(xì)胞腺瘤鑒別，本組嗜酸變型占40%（2／5），另組報(bào)道為34.4%［10］。而嗜酸細(xì)胞腺瘤在含有異型核時(shí)也易過(guò)度診斷為嫌色細(xì)胞癌，本組亦出現(xiàn)核異型性。在病變性質(zhì)上，腎嗜酸細(xì)胞腺瘤為良性腫瘤，嫌色性腎細(xì)胞癌為低度惡性腫瘤，當(dāng)出現(xiàn)橫紋肌分化或者肉瘤樣分化時(shí)，則高度惡性，正確識(shí)別上述腫瘤的類型，關(guān)系著患者的生命。同時(shí)，由于腫瘤的性質(zhì)不同，其治療方法及其預(yù)后亦應(yīng)有所不同。

另外，在遺傳學(xué)方面，CRCC遺傳學(xué)以廣泛的染色體缺失為特征，為亞二倍體腫瘤，常見(jiàn)1、2、6、10、13、17、21號(hào)染色體缺失［18］。不同作者用不同的方法證實(shí)了這些染色體的改變［17，20］。值得注意的是Brunelli等［20］研究發(fā)現(xiàn)CRCC的經(jīng)典型和嗜酸細(xì)胞亞型在上述染色體中有著相同的改變，而在嗜酸細(xì)胞腺瘤則缺乏這種改變。說(shuō)明CRCC的兩種亞型至少在分子水平上沒(méi)有本質(zhì)的區(qū)別。此外，遺傳學(xué)不支持CRCC和嗜酸細(xì)胞腺瘤之間存在密切關(guān)系。

Onishi等［18］報(bào)道嫌色性腎細(xì)胞癌的5、10、15年生存率分別為81.6%、70.2%、46.7%。本組5例患者隨訪可知，其中1例患者術(shù)后出現(xiàn)其他臟器的轉(zhuǎn)移而死亡。與相同分級(jí)其他類型腎細(xì)胞癌相比較，本病預(yù)后相對(duì)較好，尤以Ⅱ型者更好，但還應(yīng)強(qiáng)調(diào)少數(shù)分級(jí)較高者或腫瘤體積較大、合并其他類型時(shí)，其預(yù)后很差。在治療上，目前仍以手術(shù)根治性切除為主，替代性治療仍處于嘗試階段，目前還未廣泛應(yīng)用，效果還未肯定。而文獻(xiàn)報(bào)道，腎嗜酸細(xì)胞腺瘤5年生存率為100%，本組2例隨訪30個(gè)月，均未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。本病雖為良性病變，行保腎手術(shù)治療，但術(shù)后也應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期密切隨訪。

［1］王彩軍.腎嫌色細(xì)胞癌誤診為嗜酸細(xì)胞瘤的臨床分析.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2011，10（7）：484－485

［2］Thoenes W，Storkels，Rumpelt HJ.Human chromophobe cell renal carcinoma.Virchows Arch B Cell Pathol Incl Mol Pathol，1985，48（3）：207－217

［3］馬建輝.借鑒國(guó)際研究進(jìn)展提高腎癌診治水平.中華泌尿外科雜志，2003，24（4）：221－222

［4］馬建輝.腎癌的外科診治現(xiàn)狀.中華泌尿外科雜志，2003，24（8）：569－573

［5］錢良友，費(fèi)翔，張墨等.雙腎嗜酸細(xì)胞瘤2例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí).現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2010，18（12）：2419－2421

［6］張仁濤，張中，張志根等.腎嫌色細(xì)胞癌的診斷與治療（附五例報(bào)告）.中華泌尿外科雜志，2001，22（4）：206－208

［7］夏同禮主編.現(xiàn)代泌尿病理學(xué).北京人民衛(wèi)生出版社，2002，109－110

［8］張偉，馮歡，陸曉哲等.惡性表現(xiàn)的腎嗜酸性細(xì)胞瘤1例.人民軍醫(yī)，2012，55（1）：57

［9］Amin MB，Tamboli P，Javidan J，et al.Prognostic impactofhis tologic subtyping of adult renal epithelial neoplasms：an experience of405 cases.Am J Surg Pathol，2002，26（3）：281－289

［10］Peyromaure M，Misrai V，Thiounn N，et al.Chromophobe renal cell carcinoma：Analysis of 61 cases.Cancer，2004，100（7）：1406－1410

［11］Cheville JC，Lohse CM，Zincke H，et al.Comparisons ofoutcome and prognostic features among histologic subtypes of renal cell carcinoma.Am J Surg Patho，l 2003，27（5）：612－624

［12］Perez－Ordonez B，Hamed G，Campbell S，et al.Renal oncocytoma：A clinicopathologic study of 70 cases.Am J Surg Pathol，1997，21（8）：871－883

［13］Childs MA，Breau RH，Umbreit EC，et al.Metachronous renal tumors after surgical management of oncocytoma.BJU Int，2011，108（6）：816－819

［14］王雪婷.腎嫌色細(xì)胞癌3例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí).臨床泌尿外科雜志，2013，26（7）：701－702

［15］Petit A，Castillo M，Santos M，et al.KIT expression in chromophobe renal cell carcinoma：Comparative immunohistochemical analysis of KIT expression in different renal cellneoplasms.Am J Surg Pathol，2004，28（5）：676－684

［16］Erlandson RA，Shek TW，Reuter VE.Diagnostic significance of mitochondria in four types of renal epithelial neoplasms：an ultrastructural study of 60 tumors.Ultrastruct Pathol，1997，21（5）409－417

［17］饒秋.腎嫌色細(xì)胞癌19例臨床病理分析.診斷病理學(xué)雜志，2007，14（2）：90－93

［18］Onishi T，Ohishi Y，Lizuka N，et al.Clinicopathological study on patients with chromophobe cell renal carcinoma.Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi，1996，87（10）：1167－1174

［19］Brunelli M，Eble JN，Zhang S，et al.Eosinophilic and classicchromophobe renal cell carcinomas have similar frequent losses of multiple chromosomes from among chromosomes 1，2，6，10，and 17 and this pattern of genetic abnormality is not present in renal oncocytoma.Mod Pathol，2005，18（2）：161－169

［20］Iqbal MA，Akhtar M，Ulmer C，et al.FISH analysis in chromophobe renal cell carcinoma.Diagn Cytopathol，2000，22（1）：3－6