【關(guān)鍵詞】慢性乙型肝炎經(jīng)治患者；核苷類藥物；耐藥分析

文章編號(hào)：1004-7484（2013）-11-6790-02

目前，全國(guó)各地接受核苷和核苷酸類藥物（NAs）抗病毒治療的患者越來(lái)越多?？共《局委熓沁_(dá)到慢性乙肝（CHB）患者治療總體目標(biāo)的關(guān)鍵。在NAs藥物治療CHB過(guò)程中，耐藥是一個(gè)極為重要的問(wèn)題。與未發(fā)生耐藥的患者比較，耐藥不僅可導(dǎo)致疾病進(jìn)一步進(jìn)展，并可增加發(fā)生肝功能失代償和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)；還會(huì)加大后續(xù)治療的難度，增加長(zhǎng)期治療的醫(yī)療成本。因此，耐藥的預(yù)防和管理是提高療效、縮短療程、改善預(yù)后和減少醫(yī)療成本的重要措施。故本研究通過(guò)對(duì)57例經(jīng)治患者的NAs耐藥回顧性分析，探討以上問(wèn)題。1資料與方法

1.1研究對(duì)象

1.1.1入選標(biāo)準(zhǔn)①CHB和代償性肝硬化患者，初始治療基線符合慢性乙型肝炎防治指南（指南）[1]，不間斷NA治療至少3個(gè)月；②再次治療前有停藥史，未達(dá)標(biāo)準(zhǔn)停藥者時(shí)間≥半年，達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)停藥者出現(xiàn)肝炎復(fù)發(fā)；③再次治療基線HBVDNA≥1.0×103拷貝/ml；④依從性良好，能按時(shí)隨訪。

1.1.2剔除標(biāo)準(zhǔn)①初次治療使用干擾素；②初次治療基線不符合指南標(biāo)準(zhǔn)；③不達(dá)標(biāo)停藥者時(shí)間<6個(gè)月；④初始NA治療時(shí)間<3個(gè)月；⑤慢性HBV攜帶者、急性乙型肝炎、失代償期肝硬化、肝癌患者；⑥合并HCV、HDV、HIV感染者；⑦應(yīng)用免疫抑制劑者。

1.3分組研究對(duì)象為2008年6月至2013年6月我院傳染科門(mén)診和住院患者。選取行抗病毒治療一至三年和再次治療的慢性乙型肝炎患者57例，其中男41例，女16例，年齡25至68歲，平均42歲。另取8例未行抗病毒治療的慢性乙肝攜帶者血清樣本作對(duì)照。

1.4觀察指標(biāo)所有樣本送往濟(jì)南艾迪康實(shí)驗(yàn)中心采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法對(duì)血清HBVDNA進(jìn)行定量檢測(cè)，以血清HBVDNA≥1.0×103拷貝/ml為病毒學(xué)突破；采用PCR擴(kuò)增產(chǎn)物直接測(cè)序法檢測(cè)HBV-P基因區(qū)耐藥變異位點(diǎn)。2結(jié)果

2.1繼發(fā)性耐藥行NA治療的57例患者在治療期間有15例出現(xiàn)病毒陽(yáng)轉(zhuǎn)及耐藥情況，主要耐藥情況及位點(diǎn)，見(jiàn)表1。

2.2觀察期間有3例（均有乙肝家族史）服用LAM出現(xiàn)耐藥自行改用ADV一年內(nèi)再次耐藥即選取LAM+ADV聯(lián)合用藥至今療效滿意。考慮曾存在誘導(dǎo)交叉耐藥情況。

2.3基因型耐藥1例服用ADV3年患者HBVDNA2.4×104拷貝/ml測(cè)出ETV的M250V/I/L位點(diǎn)變異（V+）；1例服用LDT3年患者HBVDNA0.9×103拷貝/ml測(cè)出M204I/V/S變異（I+++）同時(shí)測(cè)出ADV的N/H238T/D位點(diǎn)變異（T+）。2例均為慢性乙肝患者，均無(wú)乙肝家族史。

2.4原發(fā)性耐藥2例未行NA治療的8例，測(cè)得一例ADV的N/H238T/D位點(diǎn)變異（S+++）；一例TDF的A194T位點(diǎn)變異（T++）。2例均為慢性乙肝攜帶者，均有乙肝家族史。目前尚未服用抗病毒藥物。

2.5選用聯(lián)合治療的患者病毒控制良好，HBVDNA定量皆在最低檢測(cè)值之下，未出現(xiàn)耐藥。3討論

NAs抗病毒效果是值得肯定的，但它需要一個(gè)長(zhǎng)期的治療過(guò)程，在這個(gè)治療過(guò)程中會(huì)有相當(dāng)一部分的乙型肝炎患者HBV發(fā)生突變，從而導(dǎo)致臨床耐藥，治療失敗。目前我國(guó)慢性乙型肝炎抗病毒治療的耐藥問(wèn)題較為嚴(yán)重。如在NAs治療中，存在多種不規(guī)范的治療情況，包括單藥隨意序貫、短期內(nèi)頻繁換藥或加藥，以及耐藥后不合理加藥或換藥等。因此需要及時(shí)檢測(cè)乙肝患者服用NAs藥物后是否產(chǎn)生耐藥突變，以正確評(píng)估患者體內(nèi)HBV耐藥情況，及時(shí)調(diào)整優(yōu)化治療方案。

本研究通過(guò)對(duì)NA抗病毒治療患者的耐藥分析發(fā)現(xiàn)LAM的耐藥是最高的，很容易發(fā)生M204I/V的變異；而LAM+ADV等聯(lián)合抗病毒治療耐藥率最低。有乙肝家族史的慢性乙肝患者耐藥情況復(fù)雜，單藥耐藥出現(xiàn)率高，且低耐藥基因屏障單藥序貫治療易誘導(dǎo)耐藥發(fā)生。故建議這一部分患者應(yīng)聯(lián)合用藥治療。在未行NA治療的對(duì)照組中發(fā)現(xiàn)存在原發(fā)性耐藥位點(diǎn)2例，均亦是有乙肝家族史患者，也更證實(shí)了該類患者機(jī)體免疫情況和耐藥情況的復(fù)雜性。及時(shí)的耐藥檢測(cè)為他們將來(lái)抗病毒治療的選擇提供了依據(jù)。

綜上所述，建議應(yīng)及時(shí)開(kāi)展HBV-P基因區(qū)耐藥變異位點(diǎn)檢測(cè)，以便早期發(fā)現(xiàn)耐藥情況，及時(shí)優(yōu)化治療方案，從而改善患者病情亦可降低花費(fèi)。另外建議初治患者最好采用高效、低耐藥NAs治療，以免出現(xiàn)較高的耐藥率、交叉耐藥和多藥耐藥等使后續(xù)治療方案變得更為復(fù)雜和困難。總之要多開(kāi)展耐藥檢測(cè)預(yù)防耐藥。參考文獻(xiàn)

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.中華傳染病雜志，2011，29：65-80.