沈鎮(zhèn)揚(yáng) 陸倫根

良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥(BRIC)是一種罕見的遺傳性疾病，其特征是膽汁淤積反復(fù)發(fā)作，在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)可自發(fā)消退，而不演變?yōu)槁愿尾1]。部分病例可呈反復(fù)發(fā)作的自限性嚴(yán)重瘙癢和膽汁淤積,每次發(fā)作可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月,然后有數(shù)月或數(shù)年的無癥狀,因此稱為BRIC。BRIC在發(fā)作時肝組織學(xué)表現(xiàn)為肝細(xì)胞或毛細(xì)膽管內(nèi)膽汁淤積，但無明顯纖維化；發(fā)作期間肝組織學(xué)和肝功能正常,但多不會發(fā)生進(jìn)行性肝損傷和肝硬化。Summerskill等[2]1956年描述了第一例BRIC病例。BRIC作為一種常染色體隱性遺傳病，根據(jù)相關(guān)的基因突變可分為1型與2型兩種亞型。BRIC 1型與ATP8B1基因(染色體18q21-22)突變有關(guān)，該基因編碼家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥1(FIC1)蛋白[3]，其突變可引起膽汁酸誘導(dǎo)的毛細(xì)膽管膜損傷，而導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積[4]。ATP8B1突變包含六個不同的錯義突變(p.L127P、p.G308V、p.D454G、p.D554N、p.I661T以及p.G1040R)和一個無義突變(p.R1164X)，除p.L127P 突變外，所有突變均可導(dǎo)致ATP8B1編碼蛋白表達(dá)顯著降低，進(jìn)而影響細(xì)胞功能[5]。BRIC 2型由編碼膽鹽輸出泵蛋白的 ABCB11 基因(染色體2q24)突變引起[6]，該基因缺陷影響毛細(xì)膽管轉(zhuǎn)運蛋白的功能，進(jìn)而導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積。目前對BRIC多以對癥支持治療為主，尚無特別有效的治療手段，既往研究報道提示，熊去氧膽酸(UDCA)、利福平、膽汁酸結(jié)合樹脂、鼻膽管引流以及人工透析對該病有一定療效[7-11]。

考來烯胺是一種不可吸收的堿性季胺類陰離子交換樹脂，用于治療高膽固醇血癥和膽汁淤積性瘙癢。半個多世紀(jì)前首次報道該藥物用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)的瘙癢癥，其有效性和安全性已被后續(xù)試驗證實，但缺乏設(shè)計嚴(yán)格且實施良好的隨機(jī)試驗。機(jī)制方面，考來烯胺可在腸道內(nèi)與膽酸結(jié)合形成配位化合物而不被腸道吸收，并隨糞便排出體外，阻礙膽酸的腸肝循環(huán)。膽酸排泄量的增多導(dǎo)致肝中膽酸減少，引起肝微粒體內(nèi)7-a羥化酶(限速酶)激活，使得膽固醇更多地轉(zhuǎn)化為膽酸，從而降低血中的膽固醇含量[12-14]。盡管既往一些研究報道考來烯胺能有效緩解膽汁淤積患者的瘙癢癥狀[15-17]，但其能否預(yù)防膽汁淤積發(fā)作，尤其在BRIC中的作用目前尚不清楚。

Eleni等[18]報道了一例患有嚴(yán)重 BRIC 的患者使用考來烯胺治療后疾病緩解。該患者在1981年17歲時被診斷為嚴(yán)重的BRIC，幾乎每年兩次膽汁淤積，常持續(xù)數(shù)月，發(fā)作期間伴有嚴(yán)重瘙癢，并出現(xiàn)疲勞、厭食以及體質(zhì)量明顯減輕，隨后僅有短暫的無癥狀期。1997年患者進(jìn)行肝臟活檢，組織病理顯示BRIC的特征，無肝纖維化跡象。自2000年以來，患者在膽汁淤積發(fā)作期間接受分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)白蛋白透析治療，并于2007年進(jìn)行了肝移植評估。該患者于2011年2月就診，就診時患者血液檢查、腹部超聲和肝臟硬度均正常?；驒z測明確了ATP8B1基因的一個等位基因常見突變p.I661T。同樣由于嚴(yán)重的膽汁淤積性肝病，該患者的姐姐在2004年接受了肝臟移植手術(shù)。2011年3月，患者出現(xiàn)明顯的瘙癢并伴有總膽汁酸(TBA)水平升高，予考來烯胺16 g/d和UDCA 1g/d治療，3個月后改為服用考來烯胺4 g/d以及UDCA 1 g/d長期治療。在隨訪期間，患者常在春秋季出現(xiàn)輕微的膽汁淤積，血清中TBA濃度升高伴有瘙癢，而當(dāng)出現(xiàn)這些征象時，考來烯胺的劑量將增加至16 g/d，并相應(yīng)地調(diào)整持續(xù)時間(通常為3～5 d)。在這種預(yù)防性治療下，患者偶爾會出現(xiàn)輕微的瘙癢并伴有TBA升高，但很快能夠恢復(fù)正常，而在長達(dá)9年觀察期內(nèi)患者的總膽紅素(TBil)始終保持在正常范圍內(nèi)，且未觀察到藥物的不良反應(yīng)。

對于難治性BRIC 1型患者，使用考來烯胺長期治療的同時靈活地調(diào)整其劑量，能夠成功防止膽汁淤積性發(fā)作。該治療原則基于以下假設(shè)：膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白功能障礙作為起始事件，形成膽汁酸淤積，進(jìn)而導(dǎo)致膽汁酸潴留?？紒硐┌纺芤种颇懼岱e聚。盡管不能排除臨床緩解是疾病自然過程的可能性，但在增加考來烯胺劑量后可立即觀察到瘙癢的緩解和生化指標(biāo)的好轉(zhuǎn)，以及長期的臨床緩解。

Satoko等[19]報道了一例ATP8B1突變的BRIC 1型女性患者，在疾病發(fā)作期間其TBA總是先于TBil快速且明顯升高，因此在患者出現(xiàn)TBA升高，但黃疸未發(fā)生時即給予考來烯胺治療，最后成功阻止黃疸的發(fā)生，這種治療效果表明膽汁酸淤積在BRIC膽汁淤積性發(fā)作中起重要作用，提示考來烯胺對BRIC 1型患者的膽汁淤積有較好的預(yù)防及治療效果。Piazzolla等[20]報道了一例29歲的BRIC 1型男性患者，其入院時存在黃疸、瘙癢等典型臨床表現(xiàn)，TBil 32.70 mg/dL，肝活檢顯示小葉中央?yún)^(qū)肝細(xì)胞嚴(yán)重膽汁淤積，該患者在接受UDCA 900 mg/d和考來烯胺8 g/d治療后臨床癥狀逐步改善。15 d后，患者TBil下降至12.38 mg/dL，2個月后接近正常值，并在第6和第12個月完全恢復(fù)正常。另外一項研究報道了一例11歲女性BRIC患者，在4、8和9歲時出現(xiàn)了3次嚴(yán)重的黃疸和瘙癢，每次持續(xù)5～8周，發(fā)作時肝活檢顯示小葉中央?yún)^(qū)膽汁淤積，門脈輕微炎癥浸潤，使用考來烯胺治療后患者癥狀明顯改善，且發(fā)作的持續(xù)時間較前縮短[21]。一項對2例具有相同遺傳背景的BRIC患者為期6年的隨訪中，兩例患者均出現(xiàn)11次膽汁淤積，平均持續(xù)時間2.6個月(2周至6個月)，在兩例患者膽汁淤積出現(xiàn)時即予考來烯胺治療可縮短膽汁淤積發(fā)作時間，患者若在無膽汁淤積期間停用考來烯胺則可能導(dǎo)致膽汁淤積發(fā)作[22]。

總之，考來烯胺不僅可以縮短 BRIC 1型患者膽汁淤積發(fā)作的時間，還可以預(yù)防其再發(fā)，表明膽汁酸在BRIC發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要。因此，考來烯胺作為一種安全且耐受性良好的藥物，可考慮用于頻繁和或嚴(yán)重膽汁淤積發(fā)作的BRIC 1型患者的長期預(yù)防性治療。