張羽欽，王蘭，張波 （北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科，北京100730）

頭孢曲松鈉鈉為半合成的第三代頭孢菌素，通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成發(fā)揮抗菌作用。主要用于敏感的革蘭陰性桿菌和部分敏感的革蘭陽(yáng)性球菌所致的嚴(yán)重感染，因其抗菌作用強(qiáng)，半衰期長(zhǎng)，療效肯定，臨床廣泛用于呼吸道感染、敗血癥、腹腔感染、腎盂腎炎、盆腔炎性疾病、骨關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等。目前除瑞士羅氏制藥的羅氏芬外，國(guó)內(nèi)頭孢曲松鈉生產(chǎn)廠家共有約22家，商品名為菌必治、、凱塞欣、泛生舒復(fù)等。

頭孢曲松鈉的不良反應(yīng)以全身性損害、神經(jīng)和精神系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害為主，消化、泌尿、呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)／事件也相對(duì)較多［1］。為引起臨床對(duì)該藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）的高度重視，以下對(duì)北京市藥品不良反應(yīng)檢測(cè)中心收集的頭孢曲松鈉不良反應(yīng)進(jìn)行分析。

1 資料與方法

北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫(kù)中來(lái)自北京地區(qū)80個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)上報(bào)的不良反應(yīng)報(bào)告，2003年10月－2011年12月共824例，并按嚴(yán)重ADR 標(biāo)準(zhǔn)［2］篩選頭孢曲松鈉嚴(yán)重ADR37例。將患者年齡、性別、體質(zhì)量、過(guò)敏史、原患疾病、藥品及用法、合并用藥、ADR 發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、預(yù)后及關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)等資料導(dǎo)入Excel，并統(tǒng)計(jì)分析。824 例ADR 中，39例報(bào)告無(wú)法統(tǒng)計(jì)，占報(bào)告總數(shù)的4.73%。其中：4 例年齡填寫(xiě)有誤，4例體質(zhì)量填寫(xiě)有誤，5例用藥單位填寫(xiě)有誤，23例未填寫(xiě)用藥數(shù)量和用藥單位，2例未填寫(xiě)給藥次數(shù)，1例用藥次數(shù)明顯有誤。

2 結(jié)果

2.1 患者年齡和性別分布 785例患者平均年齡為30.30歲。平均年齡男為28.05歲，女為32.85歲。ADR 在各年齡段呈正態(tài)分布，以成人最多（43.6%），可能與該年齡段跨越人群最多有關(guān)，其次是兒童和青少年（26.3%），再次是嬰幼兒（17.6%）和老年人（17.2%），兩者比例基本一致。其中以新生兒比例最低，可能與該群體特殊，用藥例數(shù)較少有關(guān)。男性患者共416 例，女性患者367 例，性別比例為1.13∶1。各年齡段中，男性嬰兒約為女性嬰兒2倍，青少年中男女比例約為1.5∶1，其余年齡段男女比例基本持平?？傮w來(lái)看，ADR 的性別差異不大，男性略多。見(jiàn)表1。

表1 785例頭孢曲松鈉ADR 患者年齡和性別分布Tab 1 Distribution of age and sex in 785cases of patients suffering from ADR of ceftriaxone sodium

2.2 過(guò)敏史及報(bào)告人 明確無(wú)過(guò)敏史的518例；明確有過(guò)敏史的99例（占12.61%），其中青霉素過(guò)敏46例，頭孢菌素類(lèi)過(guò)敏10例，磺胺類(lèi)過(guò)敏12例，喹諾酮類(lèi)過(guò)敏3例，阿奇霉素過(guò)敏3例，四環(huán)素過(guò)敏1例，紅霉素過(guò)敏1例，NSAIDs過(guò)敏2例，更昔洛韋過(guò)敏1例。醫(yī)師報(bào)告405例（占51.59%），藥 師 報(bào) 告257 例（占32.74%），護(hù) 士 報(bào) 告115 例（占14.65%），藥物安全專(zhuān)員報(bào)告8例（占0.64%）。

2.3 ADR 累及器官／系統(tǒng)及表現(xiàn) 頭孢曲松鈉主要累及全身，其中過(guò)敏性休克12 例，過(guò)敏反應(yīng)52 例，各種皮膚損害520例，另外還涉及血液、呼吸、消化、循環(huán)和神經(jīng)精神等器官／系統(tǒng)，見(jiàn)表2。

2.4 ADR 發(fā)生時(shí)間 ADR 發(fā)生在初次給藥后24h內(nèi)的急性反應(yīng)最多，為526例，其次為給藥后1d（68例），給藥后第2，3，4天每天基本為30～40例，5d以上直至一個(gè)月依次遞減，72d1例，時(shí)間過(guò)長(zhǎng)使得ADR 與發(fā)生時(shí)間的關(guān)聯(lián)性較難評(píng)價(jià)。在不良反應(yīng)報(bào)告中，有1例發(fā)生在初次給藥后21天，ADR 為肌酸磷酸激酶升高，該報(bào)告認(rèn)為用藥與ADR 無(wú)時(shí)間關(guān)系。經(jīng)文獻(xiàn)檢索未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。見(jiàn)表3。

表2 785例頭孢曲松鈉ADR 累及器官／系統(tǒng)及表現(xiàn)Tab 2 Clinical manifestations and organs／systems involved in ADR of ceftriaxone sodium in 785cases of patients

表3 785例頭孢曲松鈉ADR 發(fā)生時(shí)間Tab 3 The occurring time of ADR of ceftriaxone sodium in 785cases of patients

2.5 ADR 處理及預(yù)后 14例未停藥或減量，48例不明，其余723例均經(jīng)停藥和對(duì)癥處理。治愈393 例，好轉(zhuǎn)360 例，危及生命7例，需要住院繼續(xù)治療21例，死亡2例。

2.6 嚴(yán)重不良反應(yīng) 嚴(yán)重不良反應(yīng)是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)：導(dǎo)致死亡；危及生命；致癌、致畸、致出生缺陷；導(dǎo)致顯著的或永久的人體傷殘或者器官功能的損傷；導(dǎo)致住院或者住院時(shí)間延長(zhǎng)［3］。在785例ADR 中，共有嚴(yán)重ADR 37例，見(jiàn)表4。過(guò)敏性休克共12例，是比例最大的嚴(yán)重ADR，引起后果最嚴(yán)重；皮疹有2 例，導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)，亦屬于過(guò)敏性反應(yīng)；其他嚴(yán)重ADR 各占1例。

表4 嚴(yán)重不良反應(yīng)分類(lèi)及表現(xiàn)Tab 4 Clinical manifestations and types of serious ADR

3 討論

加拿大藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心于2005年報(bào)道頭孢曲松鈉可致兒童免疫性溶血性貧血，該不良反應(yīng)致死率較高［4］，在北京地區(qū)也僅有1 例報(bào)道，導(dǎo)致患者死亡。美國(guó)Schuettlelz等［5］于2009年也報(bào)道1例6歲女童因患鐮狀細(xì)胞貧血使用頭孢曲松鈉引起溶血合并彌散性顱內(nèi)缺血的病例，雖經(jīng)全力搶救脫離生命危險(xiǎn)，但患者神經(jīng)系統(tǒng)留下后遺癥。后血清學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)患者血液中夜存在孢曲松鈉抗體。來(lái)自伊朗國(guó)家藥物警戒中心數(shù)據(jù)顯示，從1998 年到2009 年10 年期間，上報(bào)的不良反應(yīng)中頭孢曲松鈉所占比例較大，具有最高致死率，可引起心臟停搏［6］，該嚴(yán)重ADR 在北京地區(qū)未見(jiàn)報(bào)告。2010年，Elisabetta等［7］通過(guò)對(duì)美國(guó)FDA 藥物不良事件報(bào)告中心的數(shù)據(jù)分析后發(fā)現(xiàn)，頭孢曲松鈉有引起尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速的風(fēng)險(xiǎn)，該論文建議在這類(lèi)患者應(yīng)將頭孢曲松鈉視為懷疑藥物，預(yù)測(cè)用藥風(fēng)險(xiǎn)。該嚴(yán)重ADR 在北京地區(qū)未見(jiàn)報(bào)道。Ruggiero等［8］于2010年報(bào)道，1例2歲兒童因發(fā)熱，嘔吐，腹瀉給予頭孢曲松鈉700 mg·d－1，第二次給藥后實(shí)驗(yàn)室結(jié)果提示淀粉酶和脂肪酶升高，結(jié)合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)判定為胰腺炎，停藥后好轉(zhuǎn)。這是第一次兒童因使用頭孢曲松鈉引起胰腺炎的報(bào)道。Shadi等［9］發(fā)現(xiàn)在藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的報(bào)告中，出現(xiàn)最多的是抗感染藥物（58.2%），其中又以頭孢曲松鈉發(fā)生頻率最高，如惡心，嘔吐，皮疹，過(guò)敏反應(yīng)等，皮膚及附件是最易受累的系統(tǒng)（32.5%），這些情況均與北京地區(qū)報(bào)告一致。但該文又發(fā)現(xiàn)頭孢曲松鈉可引起血清病樣反應(yīng)，這一新的不良反應(yīng)是第一次報(bào)道。

過(guò)敏反應(yīng)是頭孢曲松鈉最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)之一，過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生與之前用藥次數(shù)未見(jiàn)關(guān)聯(lián)性，北京地區(qū)報(bào)告有11例發(fā)生ADR 前曾多次應(yīng)用頭孢曲松鈉，均未發(fā)生不良反應(yīng)，可是再次使用時(shí)即發(fā)生；頭孢曲松鈉和其他頭孢菌素類(lèi)也未見(jiàn)交叉過(guò)敏反應(yīng)的證據(jù)，13例曾應(yīng)用過(guò)頭孢呋辛、頭孢唑肟、頭孢克肟、頭孢哌酮／舒巴坦和頭孢克洛，均無(wú)ADR 發(fā)生。頭孢菌素類(lèi)藥物本身無(wú)免疫原性，不引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)，其高分子聚合物雜質(zhì)是主要的過(guò)敏原，雖然說(shuō)明書(shū)并未要求進(jìn)行皮試，但在過(guò)敏體質(zhì)或有其他藥物食物過(guò)敏史的患者最好以原液稀釋后進(jìn)行皮試［10］。過(guò)敏反應(yīng)在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生比例較高，共526例（67%），北京地區(qū)發(fā)生時(shí)間較快的報(bào)告中，基本上都是過(guò)敏樣反應(yīng)（包括過(guò)敏性休克）。臨床應(yīng)注意過(guò)敏性休克發(fā)生時(shí)間快，病情重的特點(diǎn)，要有抗過(guò)敏性休克的風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)和應(yīng)急措施。

頭孢曲松鈉常規(guī)用量是成人1～2g，每日一次，危重病例不超過(guò)4g；兒童20～80mg·kg－1·d－1，重癥如細(xì)菌性腦膜炎可增至100mg·kg－1·d－1（不超過(guò)4g），一旦明確了致病菌和藥敏試驗(yàn)結(jié)果則應(yīng)酌情減量。伊朗學(xué)者Khotaei等［11］曾于2008年報(bào)道在兒童患者頭孢曲松鈉超量與ADR發(fā)生率具有顯著性關(guān)系（P＝0.000 1），所以限制使用和謹(jǐn)慎選擇抗菌藥物的品種和劑量，以及密切觀察在減少ADR 方面十分重要。2007年，荷蘭Voeten等［12］報(bào)告1例頻繁使用頭孢曲松鈉帶來(lái)嚴(yán)重ADR，8.5歲女童因神經(jīng)萊姆疏螺旋體病使用頭孢曲松鈉（100mg·kg－1·d－1，體質(zhì)量35.6kg），停藥3周后發(fā)生膽汁淤積性膽囊炎并膽石癥。這與我們從北京地區(qū)報(bào)告中得出的結(jié)論是一致的?；仡櫛本┑貐^(qū)不良反應(yīng)報(bào)告，有17例為超量用藥所致，尤其常見(jiàn)于兒童，故須嚴(yán)格把握適應(yīng)證和用法用量。病毒性和非敏感菌感染，不明原因發(fā)熱（經(jīng)驗(yàn)性用藥除外）不宜使用頭孢曲松鈉，應(yīng)進(jìn)行病原體培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)后再行決定。以避免頭孢曲松鈉不合理使用導(dǎo)致的不良反應(yīng)。

另外，785例報(bào)告醫(yī)師報(bào)告比例最高，藥師次之。嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告比例僅為4.71%，遠(yuǎn)低于WHO 新的、嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告占不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)30%的比例［3］，而且報(bào)告質(zhì)量也存在較大的問(wèn)題：首先，ADR 類(lèi)型判別掌握不準(zhǔn)確，如1例將ALT 升高判斷為新的一般ADR，還有報(bào)告將惡心、蕁麻疹、皮疹、斑丘疹、過(guò)敏樣反應(yīng)、憋氣和心悸也判斷為新的一般ADR，但是這些ADR 已有文獻(xiàn)報(bào)道［13－16］。說(shuō)明醫(yī)護(hù)人員對(duì)于ADR 知識(shí)更新較慢，影響臨床對(duì)于ADR 的診治。其次，對(duì)ADR 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)掌握不準(zhǔn)確。報(bào)告人評(píng)價(jià)、報(bào)告單位評(píng)價(jià)和省中心評(píng)價(jià)與國(guó)家中心評(píng)價(jià)一致的ADR 僅占總數(shù)的50%左右。再次，部分病例基本信息，如年齡，體重，用藥單位，數(shù)量和給藥次數(shù)未填寫(xiě)或填寫(xiě)明顯有誤。遺漏這些與ADR 密切相關(guān)的信息不利于分析用藥的安全性，特別不利于老年患者的用藥安全因素的分析和嚴(yán)重ADR 的防范。報(bào)告單位應(yīng)加強(qiáng)對(duì)ADR 報(bào)告質(zhì)量的管理，ADR 監(jiān)測(cè)中心也應(yīng)對(duì)上報(bào)的ADR 報(bào)告的質(zhì)量做評(píng)估，不符合要求的，應(yīng)跟蹤檢查完成以獲得完整的藥物安全信息。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)注意學(xué)習(xí)，及時(shí)了解頭孢曲松鈉相關(guān)新進(jìn)展，并規(guī)范不良反應(yīng)報(bào)告的填寫(xiě)、上報(bào)和評(píng)價(jià)。臨床應(yīng)注意收集、學(xué)習(xí)國(guó)家有關(guān)該類(lèi)藥物ADR 的通報(bào)，合理使用，以規(guī)避防范或盡可能減少該藥的ADR 特別是嚴(yán)重ADR 的發(fā)生，保證患者用藥安全。

（致謝 本文數(shù)據(jù)由北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心提供，特此表示感謝。）

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