熊小麗，陳鵬，鄢素琪，湯建橋，謝東 （武漢市婦女兒童醫(yī)療保健中心，.中西醫(yī)結(jié)合科，.呼吸內(nèi)科，湖北 武漢43006）

巨細胞病毒性肝炎（淤膽型）是嬰兒巨細胞病毒性肝炎中的一種重癥，表現(xiàn)為皮膚及鞏膜黃疸、大便色淺或色白、尿色深黃、肝臟腫大伴質(zhì)地改變。若膽汁淤積持續(xù)不緩解，可導(dǎo)致肝硬化，預(yù)后欠佳。目前更昔洛韋（ganciclovir，GCV）為國內(nèi)外治療巨細胞病毒感染的一線用藥。GCV 進入細胞后迅速被磷酸化為單磷酸化合物，然后經(jīng)細胞激酶的作用成為三磷酸化合物，在已感染巨細胞病毒的細胞內(nèi)磷酸化較正常細胞更快，競爭性抑制DNA 多聚酶，并摻入到病毒和宿主細胞的DNA 中，從而抑制DNA 合成。近年來，陸續(xù)有文獻報道GCV 的不良反應(yīng)如轉(zhuǎn)氨酶升高、皮膚及鞏膜黃疸等肝膽系統(tǒng)損害，白細胞、血小板、血紅蛋白下降等血液系統(tǒng)損害，頭昏、頭痛、乏力、高熱、驚厥、雙下肢麻痹、抽搐、大汗漓淋甚至更昔洛韋誘發(fā)腦病等神經(jīng)系統(tǒng)的損害，過敏反應(yīng)及致癌、致畸等［1－2］。GCV 對巨細胞病毒性肝炎的治療，其治療時間較長，一般周期可達3～6周。其治療中的不良反應(yīng)文獻報道甚少。所報道的不良反應(yīng)主要體現(xiàn)在粒細胞、白細胞、血小板的減少等骨髓抑制表現(xiàn)及肝功能損害［3－5］。本課題組針對這一特殊人群進行GCV 系統(tǒng)觀察，觀察其有效率，監(jiān)測治療過程中的不良反應(yīng)，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 均為2010年1月－2011年12月在武漢市婦女兒童醫(yī)療保健中心中西醫(yī)結(jié)合科就診，符合以下診斷標準確診為巨細胞病毒性肝炎（淤膽型）的患兒100例，其中男性患兒60例，女性患兒40例，年齡35～150d，病程＞1個月37例，病程＞2個月50例，病程＞3個月10例，病程＞4個月3例。平均體質(zhì)量（3.87±0.42）kg。治療前患兒中性粒細胞計數(shù)≥1 500個／mm3、血小板計數(shù)≥100 000個／mm3、血紅蛋白≥10g·L－1。

1.2 巨細胞病毒性肝炎（淤膽型）［6］診斷標準 患兒出現(xiàn)鞏膜和全身皮膚黃染，肝臟腫大和質(zhì)地變硬，多伴有脾臟輕度腫大，大便色淺，并以直接膽紅素明顯增高為主，除sALT 增高外，還有γ－GT 明顯增高。

1.3 不良反應(yīng)評定標準 由于目前國內(nèi)外未就此有統(tǒng)一的不良反應(yīng)標準，根據(jù)實際情況參照以下標準：血液系統(tǒng)影響：中性粒細胞＜1 000個／mm3界定為粒細胞減少癥，血小板計數(shù)＜100 000個／mm3以下界定為血小板減少癥，血紅蛋白＜9g·L－1界定為貧血。肝功能損害：治療后谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）較治療前有升高。腎功能損害：任何1周出現(xiàn)血清尿素氮（BUN）升高。心肌受損：任何1 周出現(xiàn)（肌酸激酶同工酶）CK－MB 升高。凝血機制障礙：任何一周出現(xiàn)（肌酸激酶同工酶）APTT 延長超過10s。

1.4 納入及排除標準

1.4.1 納入標準 符合巨細胞病毒性肝炎（淤膽型）的診斷標準：患兒出現(xiàn)鞏膜和全身皮膚黃染，肝臟腫大和質(zhì)地變硬，多伴有脾臟輕度腫大，大便色淺，并以直接膽紅素明顯增高為主，除sALT 增高外，還有γ－GT 明顯增高。

1.4.2 排除標準 符合診斷標準，但有嚴重的心、腎、及血液系統(tǒng)疾病者；不能按療程用藥及資料不全影響療效判定者。

1.5 療效標準 顯效：實驗室檢驗值正常或轉(zhuǎn)陰，或好轉(zhuǎn)≥70%；好轉(zhuǎn)：實驗室檢驗值好轉(zhuǎn)30%～70%；無效：實驗室檢驗值好轉(zhuǎn)≤30%、或陽性值無改善，病情加重。

2 方法與結(jié)果

2.1 治療方法 治療前向患兒監(jiān)護人告知藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，征得患兒監(jiān)護人的同意并簽署知情同意書。采用GCV（商品名麗科偉，麗珠集團湖北科益藥業(yè)有限公司）靜滴。GCV 使用方法：誘導(dǎo)期靜脈滴注5mg·kg－1，q12h，連用14d；間隔2周后行維持期治療，維持期靜脈滴注5 mg·kg－1，qd，連用14d。配藥方法：先用10mL 注射用水溶解0.5g GCV，充分搖勻后成澄清溶液后，再用5%葡萄糖稀釋成GCV 質(zhì)量濃度為1mg·mL－1，靜脈滴注時間＞1h。如果有ALT 升高者做對癥保肝處理。

2.2 觀察方法 治療期間每3天監(jiān)測血常規(guī)1次，1周監(jiān)測肝腎功能、心肌酶譜、凝血象1次，治療過程中監(jiān)測震顫、抽搐、皮疹、瘙癢、嘔吐、煩吵情況。如果出現(xiàn)中性粒細胞計數(shù)低于500個／mm3、或血小板計數(shù)低于25 000個／mm3、血紅蛋白低于7g·L－1時停藥并作對癥處理。觀察肝功能中總膽紅素和直接膽紅素的值的變化情況。按照療效評定標準，觀察其有效率。

2.3 結(jié)果

2.3.1 有效率評估 100例中顯效80例，有效15例，無效5例，其總有效率為95%。

2.3.2 不良反應(yīng)監(jiān)測結(jié)果 不良反應(yīng)監(jiān)測結(jié)果見表1。

2.3.3 不良反應(yīng)分析 100例“巨細胞病毒性肝炎（淤膽型）”患兒使用GCV 治療后，總不良反應(yīng)發(fā)生率為35%（35／100）。其不良反應(yīng)發(fā)生主要集中在誘導(dǎo)期治療中，占總不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)的91.43%（32／35）。不良反應(yīng)中占前3位的是血液系統(tǒng)影響和肝功能損害、震顫，所占比例分別為14%、9%、6%。

表1 不良反應(yīng)監(jiān)測結(jié)果統(tǒng)計（例）Tab 1 Statistical results of monitoring ADR（case）

（1）血液系統(tǒng)影響：14例血液系統(tǒng)影響患兒中，貧血3例（9%）超過粒細胞減少癥3例（3%）及血小板減少癥2例（2%）。

（2）肝功能損害：治療前90 例患兒有ALT 升高，治療后9例ALT 有不同程度較治療前升高，肝功能受損發(fā)生比例為9%（9／100）。

（3）震顫：6例患兒輸注GCV 過程中出現(xiàn)震顫，經(jīng)過減慢輸液速度后緩解。

（4）消化系統(tǒng)：監(jiān)測過程中，5例患兒有嘔吐情況，其中3例均為哭吵后嘔吐。

（5）肌受損、煩吵、皮疹：監(jiān)測過程中心肌受損、煩吵、皮疹各有1例。未發(fā)現(xiàn)BUN 升高、APTT 延長患兒。

3 討論

人巨細胞病毒（HCMV）屬于皰疹病毒群，具有潛伏－活化和種屬特異性，人類是巨細胞病毒的主要宿主，在人體可引起多個臟器、多個系統(tǒng)損傷［7－8］。小于6月齡嬰兒主要表現(xiàn)為肝功能損害、肺炎和黃疸［9］。巨細胞病毒性肝炎（淤膽型）是嬰兒期巨細胞病毒肝炎的重癥［10］。對嬰幼兒而言，巨細胞病毒感染可引起持續(xù)性膽汁淤積，甚至誘發(fā)自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致膽 道 閉 鎖［6，11－12］。故 早 期 診 斷 和 治 療，逆 轉(zhuǎn) 肝細胞纖維化的進程和阻斷膽管炎癥，逐步恢復(fù)肝臟及膽管功能非常重要。

目前對巨細胞病毒的治療，國內(nèi)外主要常規(guī)使用GCV，GCV 抗 巨 細 胞 病 毒 的 療 效 得 到 肯 定［3］。本研究中，100 例中顯效80 例，有效15 例，無效5例，其總有效率為95%。其臨床療效得到驗證。當巨細胞病毒出現(xiàn)耐藥時選用膦甲酸鈉，膦甲酸鈉由于存在對骨骼及骨髓抑制明顯，目前國內(nèi)還沒有使用。同時有報道GCV 也有不可忽視的不良反應(yīng)［1］。

本研究中總不良反應(yīng)的發(fā)生率為35%，不良反應(yīng)發(fā)生的時間主要集中在誘導(dǎo)期的治療中，占總不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)的91.43%（32／35）。明顯高于孫佃軍［4］報道的1～2周期間不良反應(yīng)發(fā)生占總的不良反應(yīng)的56.34%?？赡芘c誘導(dǎo)期GCV 的用量（10 mg·kg－1）為維持期（5mg·kg－1）的2倍相關(guān)。同時也提示劑量與近期不良反應(yīng)呈正比。

觀察中發(fā)現(xiàn)最常見的不良反應(yīng)為血液系統(tǒng)影響和肝功能損害，其發(fā)生率分別為14%和9%，與于四景等［3］報道的不良反應(yīng)發(fā)生率29.46%一致。但血液系統(tǒng)影響的不良反應(yīng)中，以血紅蛋白降低最為明顯，與孫佃軍［4］報道的白細胞和血小板下降不一致，說明更昔洛韋對血紅蛋白的影響不容忽視。當中性粒細胞計數(shù)低于500 個／mm3、或血小板計數(shù)低于25 000個／mm3、血紅蛋白低于7g·L－1時停藥并作對癥處理后能恢復(fù)正常。肝功能損害發(fā)生率為9%，嚴重的ALT 可升至350U·L－1。經(jīng)過保肝藥物等對癥處理后可恢復(fù)。

筆者觀察到其中有6例患兒輸注GCV 過程中出現(xiàn)震顫的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，這一點在更昔洛韋治療嬰兒巨細胞病毒肝炎的臨床觀察中目前未見報道，經(jīng)過減慢輸液速度均可緩解，提示輸液速度與震顫發(fā)生相關(guān)，此處也是本課題組在觀察GCV 對CMV性肝炎中觀察到的新的不良反應(yīng)，需要引起重視。

整個研究過程中患兒皮疹伴瘙癢、煩吵、嘔吐、腎功能受損、APTT 延長、心肌受損的情況都比較少見，沒有發(fā)生過敏性休克等嚴重并發(fā)癥。

筆者觀察到GCV 治療巨細胞病毒性肝炎（淤膽型）過程中，其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為血液系統(tǒng)影響、肝功能損害、煩吵，血液系統(tǒng)影響中以血紅蛋白降低尤為明顯，但這些不良反應(yīng)在停藥后可以恢復(fù)正常，其近期不良反應(yīng)是可以逆轉(zhuǎn)的，與王蔚華等［5］報道不良反應(yīng)可以用其他藥物緩解一致。故在用藥之前需向監(jiān)護人告知其不良反應(yīng)，并簽署知情同意書。治療過程中需要嚴格監(jiān)測不良反應(yīng)，如果發(fā)生嚴重的不良反應(yīng)需要停止治療。需要指出的是，目前本組觀察僅局限在近期的不良反應(yīng)，對于GCV引起的遠期不良反應(yīng)如性腺損害、生長發(fā)育等未見相關(guān)報道，下一步課題組將進行GCV 的遠期不良反應(yīng)的研究。

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