任 虹，張乃元，田文靜，張 瑞，胡仁杰

(1.北京工商大學(xué)食品學(xué)院，食品添加劑與配料北京高校工程研究中心，北京市食品風(fēng)味化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100048；2.武漢大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，湖北 武漢 430071)

惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康，具有高發(fā)病率和高死亡率，給患者造成經(jīng)濟(jì)和心理雙重負(fù)擔(dān)，長(zhǎng)期以來人們一直在尋找能有效防治癌癥的藥物。隨著人們生活觀念的轉(zhuǎn)變，崇尚綠色、回歸自然的養(yǎng)生保健觀念逐漸成為主流，源于水果、蔬菜的純天然抗腫瘤物質(zhì)日益受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視。大量藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，水果、蔬菜中富含的各種黃酮類化合物(flavonoids)能有效降低各種癌癥的患病率。目前，源于果蔬的純天然黃酮類化合物作為抗腫瘤先導(dǎo)結(jié)構(gòu)已成為藥物開發(fā)與研究的熱點(diǎn)[1-2]。天然黃酮類化合物的抗腫瘤作用主要通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、阻斷腫瘤細(xì)胞周期、抗致癌因子、抑制激酶活性、抑制血管生成以及提高機(jī)體免疫力等途徑實(shí)現(xiàn)[3-4]。本文主要介紹源于果蔬的黃酮類化合物及其抗腫瘤作用靶點(diǎn)等方面的研究進(jìn)展，以期為進(jìn)一步開拓其食療價(jià)值提供科學(xué)依據(jù)。

1 源于果蔬的黃酮類化合物

黃酮類化合物廣泛分布于各類蔬菜、水果中，屬于果蔬的次級(jí)代謝產(chǎn)物，又稱生物類黃酮(bioflavonoids)。Ufuk[5]從酸橙(C.aurantium)中分離得到新橘皮糖苷(neohesperidoside)、異橙皮苷(naringin)，從甜橙(C. sinensis)、葡萄柚(C. paradisi)、檸檬(C. limon)中分離得到橘皮苷(hesperidin)、蘆丁糖苷(rutinose)和異橙皮苷，并發(fā)現(xiàn)這些黃酮類化合物對(duì)腫瘤有抑制作用。Jeffrey等[6]從橄欖中分離得到多種黃酮和多酚類化合物，其中異牡荊黃素、5,7-二羥黃酮等黃酮類化合物對(duì)乳腺癌顯示明顯抑制作用，其作用靶點(diǎn)是原癌基因人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)。Winny等[7]從藍(lán)莓、葡萄中分離得到花青素(cyanidin)及其糖苷、飛燕草苷元(delphinidin)、錦葵色素(malvidin)、天竺葵色素(pelargonidin)、芍藥素(peonidin)等黃酮類物質(zhì)，表1、圖1 列出了源于果蔬的黃酮類化合物[8-10]。

表 1 源于果蔬的黃酮類化合物Table 1 Dietary flavonoids derived from fruits and vegetables

黃酮類化合物在人體中的生物利用率較低，藥理研究發(fā)現(xiàn)[11]，從嚙齒目動(dòng)物到人類，黃酮類化合物主要在小腸內(nèi)被吸收，在腸道中的吸收率低而排出率高，造成相對(duì)較低的生物利用率。不同類型的黃酮物質(zhì)生物利用率不同，Manach等[12]研究發(fā)現(xiàn)，黃酮類化合物的生物利用率與其含有的—OH 數(shù)目有關(guān)，如楊梅素(6個(gè)—OH)的生物利用率高于槲皮素(5個(gè)—OH)。幾種黃酮類化合物比較而言，異黃酮類化合物的生物利用率相對(duì)較高，而黃酮醇和花色素相對(duì)較低。Crepy等[13]研究發(fā)現(xiàn)，果蔬中很多黃酮類以糖苷的形式存在，與黃酮苷元相比，糖苷類化合物的生物利用率低于單糖苷或苷元類化合物，其原因可能與單糖苷或苷元類化合物比糖苷類具有較強(qiáng)的疏水性，較易透過生物膜系統(tǒng)有關(guān)。通過SD雄性大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，橙皮苷、柚皮苷經(jīng)糖苷酶酶解后的苷元比其原黃酮苷的生物利用率分別提高了23%和14%。每天口服大豆異黃酮苷112.5mg，連續(xù)3d后，前列腺中大豆異黃酮苷含量為1.05nmol/L，而黃酮苷元在前列腺、血漿中含量分別為 0.47、0.66μmol/L，染料木黃酮在前列腺、血漿中含量分別為 0.58、0.78μmol/L。

由于源于果蔬的黃酮類化合物具有廣泛的生理活性，日益受到人們的青睞，但同時(shí)，黃酮類化合物安全性也引起許多學(xué)者的關(guān)注，目前，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了某些黃酮類化合物具有潛在的毒副作用，對(duì)于人群實(shí)驗(yàn)，只有在某些特定情況下才出現(xiàn)黃酮的不良影響[14]，但通常人們?nèi)粘ｏ嬍硵z入黃酮的量往往低于上述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的劑量，而且食品基質(zhì)本身也會(huì)影響黃酮的效果，因此，流行病學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)研究結(jié)果提示，果蔬中的黃酮類化合物含量在正常膳食范圍內(nèi)，不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生毒副作用[15]。

2 源于果蔬的黃酮類化合物的抗腫瘤活性及其作用靶點(diǎn)

惡性腫瘤是機(jī)體正常細(xì)胞通過多基因、多靶點(diǎn)、多途徑、多階段、多次突變發(fā)生異常分化引起的一類非自發(fā)性的嚴(yán)重疾病[16-17]。源于果蔬的查爾酮、黃酮醇、異黃酮等黃酮類化合物能調(diào)控與細(xì)胞增殖、凋亡及新生血管生成等相關(guān)的多基因、多靶點(diǎn)、多階段，從而起到抗腫瘤作用。

2.1 源于果蔬的黃酮化合物的抗腫瘤活性及其作用靶點(diǎn)

大多數(shù)多羥基黃酮化合物呈現(xiàn)明顯抗腫瘤活性，多數(shù)黃酮化合物可作用于細(xì)胞周期相關(guān)蛋白，從而阻斷腫瘤細(xì)胞周期。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明[18]，源于柑橘、橄欖、芹菜、辣椒、芝麻、苜蓿等的芹菜素能夠抑制人類卵巢癌細(xì)胞A2780、前列腺癌細(xì)胞PC3增殖，原因在于芹菜素能夠通過激活轉(zhuǎn)錄因子3(ATF3)來抑制DNA結(jié)合蛋白1抑制劑(Id1)，通過抑制激酶FAK/Src活性阻止細(xì)胞骨架蛋白形成，從而阻止了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和入侵。源于橄欖、柿子椒、苜蓿等的毛地黃黃酮可通過調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞 AGS的細(xì)胞周期蛋白Cdc2、yclin B1、Cdc25C和p21/cip1等將AGS細(xì)胞阻斷于G2/M期；增加濃度后，毛地黃黃酮可誘導(dǎo)半胱天冬酶Caspases-3、Caspases-6和Caspases-9以及Bax、p53的活性、抑制抗凋亡蛋白Bcl-2活性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。蘋果、藍(lán)莓、櫻桃、杏仁、羽衣甘藍(lán)等含有非瑟酮及其糖苷，非瑟酮及糖苷Gossypin[19]通過抑制凋亡相關(guān)蛋白cIAP-1/2、Bcl-2、Bcl-xL、XIAP、survivin和TRAF1以及細(xì)胞增殖相關(guān)蛋白cyclin D1、c-Myc和環(huán)氧合酶-2(COX-2)等誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，也有報(bào)道非瑟酮及其糖苷Gossypin還可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)起到抗腫瘤作用。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[20]，柑橘、橄欖、番茄等果蔬中的橘皮晶可將人類乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-435、MCF-7和人類結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29細(xì)胞周期阻斷于G2/M期，并伴隨G0/G1期細(xì)胞數(shù)量的減少，但不能誘導(dǎo)這些細(xì)胞凋亡。用橘皮晶處理腫瘤細(xì)胞后，大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中的ATP含量降低，提示該化合物能夠通過抑制細(xì)胞內(nèi)的代謝過程而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。橘皮晶的類似物5,6,2’,6’-四甲氧基黃酮(zapotin)具有細(xì)胞周期抑制活性，可將人類結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29阻斷于G2/M期，伴隨G0/G1期細(xì)胞數(shù)量明顯減少。百里香、柿子椒、芝麻、苜蓿中的金合歡素也是特異性細(xì)胞周期抑制劑[21]，可作用于細(xì)胞周期蛋白Cdc25C、Cdc2/p34和cyclin B1，將人類前列腺癌細(xì)胞LNCaP和DU145阻斷于G2/M期。香葉木素可抑制乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-468增殖，流式細(xì)胞術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)香葉木素濃度為10μmol/L時(shí)，可將MDA-MB-468細(xì)胞阻斷于G1期[22]。蜜橘黃素可作用于人肺癌A549細(xì)胞p53，將腫瘤細(xì)胞阻斷于G2/M期，還可通過調(diào)節(jié)Bax：Bcl-2蛋白含量誘導(dǎo)A549細(xì)胞凋亡[23-24]。

源于果蔬的黃酮化合物可調(diào)控某些信號(hào)通路起到抗腫瘤作用。Lee等[25]發(fā)現(xiàn)，芹菜素通過 Akt信號(hào)途徑，抑制肝癌細(xì)胞SK-Hep1、肺癌細(xì)胞A549中細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)的活性，從而阻止腫瘤細(xì)胞的分散、遷移和入侵。毛地黃黃酮能通過抑制PI3K/Akt、NF-κB、XIAP信號(hào)途徑來激活抑癌基因p53。Flavopiridol是一種含氮和氯的黃酮化合物，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[26]，F(xiàn)lavopiridol能夠阻止乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-435增殖，通過流式細(xì)胞術(shù)和DNA ladder及CPP32切割等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)lavopiridol能夠誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[25]，F(xiàn)lavopiridol可抑制乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵入，通過STAT3信號(hào)傳導(dǎo)通路上調(diào)Bax、下調(diào) Bcl-2和c-erbB-2的表達(dá)來阻止癌細(xì)胞遷移，通過抑制細(xì)胞分泌erbB-2、MMP-2、MMP-9阻止癌細(xì)胞的侵入。該化合物目前已進(jìn)入Ⅱ期臨床。

源于果蔬的黃酮化合物可抑制新生血管生成。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明[27]，毛地黃黃酮可通過血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)抑制PI3K、Akt途徑，阻止新生血管生成。毛地黃黃酮在前列腺癌細(xì)胞PC3中，通過Akt/mdm2途徑誘導(dǎo)E-鈣調(diào)蛋白的表達(dá)，從而阻止PC3細(xì)胞的遷移與入侵，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證明毛地黃黃酮能夠阻止PC3細(xì)胞的自發(fā)性肺轉(zhuǎn)移。果蔬中廣泛存在的7-羥基黃酮、5,6,7-三羥基黃酮、4’,5,7-三羥基黃酮等也呈現(xiàn)明顯抗腫瘤活性，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[28]，這些化合物能不同程度抑制人類口腔癌細(xì)胞SCC-4的遷移與入侵，原因在于它們能夠抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)和血纖維蛋白溶酶原激活因子抑制劑-1(PAI-1)的表達(dá)。含甲氧基黃酮化合物也顯示不同程度的抗腫瘤活性，蜜橘黃素普遍存在于柑橘、番茄、芹菜、柿子椒、芝麻、苜蓿等果蔬中，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)顯示蜜橘黃素能有效抑制多種腫瘤細(xì)胞增殖，在人類纖維肉瘤細(xì)胞HT-1080中，蜜橘黃素可通過抑制MEK的磷酸化來降低基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的表達(dá)阻止腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移；蜜橘黃素抑制MEK活性，進(jìn)一步導(dǎo)致MEK下游信號(hào)因子-細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)活性降低，因而進(jìn)一步阻止腫瘤細(xì)胞的遷移與入侵。

2.2 源于果蔬的黃酮醇化合物的抗腫瘤活性及其作用靶點(diǎn)

果蔬中含有豐富的黃酮醇化合物如山奈酚、槲皮素、異槲皮素、蘆丁、山奈酚、槲皮素，其中，研究最多、抗腫瘤活性最強(qiáng)的是槲皮素。大量研究[29-30]發(fā)現(xiàn)黃酮醇化合物主要通過以下幾種作用機(jī)制實(shí)現(xiàn)抗腫瘤功效：1)通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的信號(hào)通路而起到抗腫瘤作用。絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(MEK/ERK)通路與多種腫瘤的發(fā)生和遷移密切相關(guān)，源于蘋果、櫻桃、洋蔥、韭菜、甘藍(lán)、花椰菜、馬鈴薯、菠菜、黃瓜等果蔬中的槲皮素能抑制人前列腺癌DU-145和PC-3細(xì)胞、小鼠表皮癌細(xì)胞中MAPK/ERK通路的MEK1和Raf-1激酶，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。槲皮素能調(diào)控的另一個(gè)信號(hào)通路是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)，STAT3是EGFR、januskinase(JAK)等多個(gè)致癌酪氨酸激酶信號(hào)通道匯聚的焦點(diǎn)，STAT3信號(hào)傳導(dǎo)通路與細(xì)胞分化、增殖及凋亡密切相關(guān)，研究表明，STAT3在多種腫瘤細(xì)胞和組織中表現(xiàn)出過量激活，STAT3下游靶基因如Bcl-x l、Bcl-2、Cyclin D1、p21等均與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡和侵襲密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，10.0mmol/L槲皮素可明顯誘導(dǎo)人胃腺癌SGC7901細(xì)胞、結(jié)腸癌SW480細(xì)胞凋亡，并呈現(xiàn)良好的時(shí)間-劑量依賴性，深入研究表明，槲皮素可能是通過下調(diào)STAT3 mRNA表達(dá)及STAT3蛋白的磷酸化水平，導(dǎo)致Survivin mRNA及Survivin蛋白表達(dá)下調(diào)，從而誘導(dǎo)SGC7901細(xì)胞凋亡。山奈酚、槲皮素還能通過下調(diào)凋亡抑制基因Bcl-2表達(dá)、增加促凋亡蛋白Bax的表達(dá)、上調(diào)抑癌基因PTEN表達(dá)以及抑制COX-2表達(dá)，激活Caspases-3、Caspases-8、Caspases-9活性來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。另外，黃酮醇類化合物還能影響第二信使的轉(zhuǎn)導(dǎo)，磷脂酰肌醇(PI)激酶和肌醇三磷酸(IP3)激酶等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤增殖密切相關(guān)，槲皮素能減弱PI激酶和IP3激酶水平，從而阻滯腫瘤細(xì)胞間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。此外，研究發(fā)現(xiàn)[31]，槲皮素、楊梅酮等作用于人食管癌Eca-l09細(xì)胞時(shí)，可抑制Eca-l09細(xì)胞中蛋白激酶C(PKC)、c-Jun氨基端激酶(JNK)的活性而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用。2)通過調(diào)節(jié)酪氨酸蛋白激酶(PTK)水平減少胰腺癌細(xì)胞蛋白磷酸化程度，抑制胰腺癌細(xì)胞增殖。槲皮素可通過降低胃癌SGC7901細(xì)胞端粒酶活性，將SGC7901細(xì)胞阻斷于G0期，明顯抑制胃癌細(xì)胞增殖，并呈濃度和時(shí)間依賴性。

槲皮素、楊梅酮還可通過表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)介導(dǎo)抑制腫瘤細(xì)胞中MMP-9的分泌來抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲能力。

2.3 源于果蔬的異黃酮化合物的抗腫瘤活性及其作用靶點(diǎn)

源于果蔬中的某些異黃酮分子結(jié)構(gòu)與雌激素相似，可取代雌激素和睪丸酮與性激素受體結(jié)合而發(fā)揮雌激素和抗雌激素樣作用。大豆異黃酮是異黃酮化合物中最引人注目的抗腫瘤功效成分，大豆異黃酮包括染料木黃酮(genistein)、大豆苷元(daidzein)和大豆黃素(glycintein)。研究[32-33]發(fā)現(xiàn)，異黃酮類化合物的抗腫瘤活性主要體現(xiàn)在以下幾方面：

1)源于大豆、豌豆、鷹嘴豆、蠶豆等豆類蔬菜的某些異黃酮化合物如染料木黃酮等是PTK強(qiáng)抑制劑，PTK是細(xì)胞有絲分裂信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵酶，對(duì)PTK活性的抑制最終會(huì)影響細(xì)胞有絲分裂信號(hào)的傳導(dǎo)，可抑制多種人類癌細(xì)胞(胃癌細(xì)胞、膀胱癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞等)細(xì)胞增殖；細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)染料木黃酮濃度為10.0μmol/L時(shí)，可不同程度地抑制人前列腺癌細(xì)胞株DU145、人胃癌細(xì)胞HGC/27和人白血病細(xì)胞HL-60增殖，可將DU145細(xì)胞停滯在G2/M期。低濃度紫檀堿可將人結(jié)腸癌細(xì)胞 LoVo和HT29阻滯于G0/G1期，高濃度則誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞LoVo和HT29凋亡。2)豆類蔬菜中的異黃酮化合物染料木黃酮、大豆苷元等可通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)途徑，上調(diào)凋亡促進(jìn)蛋白Bax、Bad等的表達(dá)，下調(diào)凋亡抑制蛋白Bcl-2的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞存活信號(hào)途徑PI3K/Akt，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。當(dāng)染料木黃酮和大豆苷元分別為5.0、20.0μmol/L時(shí)即可誘導(dǎo)DU145細(xì)胞凋亡。牡荊黃素具有壞死性細(xì)胞毒活性，通過激活Caspases酶系、下調(diào)Bcl-2/Bax的表達(dá)來抑制腫瘤細(xì)胞增殖。3)源于果蔬中的某些異黃酮化合物具有與人類雌激素相似的分子結(jié)構(gòu)，能與女性雌激素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合雌激素受體，使體內(nèi)雌激素水平保持平衡，降低與雌激素有關(guān)的癌癥的發(fā)生。源于柑橘、橙子、大豆、鷹嘴豆、豌豆、苜蓿、花椰菜、香菜、花生等中的染料木黃酮、7,4’-二羥基異黃酮、鷹嘴豆素A、芒柄花黃素、雌馬酚等異黃酮類化合物能夠競(jìng)爭(zhēng)性激素受體，抑制與性激素有關(guān)的腫瘤的增殖，其中，染料木黃酮活性最強(qiáng)，當(dāng)染料木黃酮濃度為10.0mmol/L時(shí)，可通過對(duì)雄激素的調(diào)節(jié)來影響前列腺特異抗原的表達(dá)，下調(diào)雄激素受體表達(dá)，并減少雄激素受體激活物與基因靶位上雄激素應(yīng)答元件的結(jié)合，從而抑制雄激素依賴性前列腺癌細(xì)胞上的特異抗原的表達(dá)，達(dá)到誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡的效果。4)抑制新生血管生成。源于花椰菜、香菜、大麥、紅三葉草等中的鳶尾黃酮、染料木黃酮、牡荊黃素可下調(diào)前列腺癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、腎癌細(xì)胞中的VEGF及其他促進(jìn)血管生成因子的表達(dá)，并可上調(diào)抑制血管生成因子及結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的表達(dá)，從而抑制新生血管的生成以及腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和侵入。

2.4 源于果蔬的查爾酮化合物的抗腫瘤活性及其作用靶點(diǎn)

源于葡萄、腰果、蛇麻籽、芝麻、花生等中的查爾酮化合物如紫鉚因、2’-羥查耳酮、白藜蘆醇能夠通過調(diào)控細(xì)胞周期相關(guān)基因阻斷細(xì)胞增殖。Shen等[34]發(fā)現(xiàn)，紫鉚因、2’-羥查耳酮、白藜蘆醇能通過調(diào)控細(xì)胞周期相關(guān)基因p21、p27以及細(xì)胞周期蛋白cyclin B1、cyclin A、Cdc2等將人類膀胱癌細(xì)胞T24和HT-1376細(xì)胞周期阻斷于G2/M期，還可通過上調(diào)基因Bax、Bak，下調(diào)Bcl-2和Bcl-xl激活Caspase-9和Caspase-3來誘導(dǎo)膀胱腫瘤細(xì)胞凋亡。

源于果蔬的查爾酮化合物可阻斷STAT3信號(hào)途徑。Wang Yun等[35]研究比較了2-羥基查爾酮、2’-羥基查爾酮、4-羥基查爾酮、異甘草素、紫鉚因等查爾酮類化合物對(duì)人類乳腺癌細(xì)胞增殖抑制活性的構(gòu)效關(guān)系表明：1)A、B兩環(huán)都含有羥基的查爾酮活性明顯強(qiáng)于兩環(huán)都不含羥基的查爾酮；2)4-位或4’-位引入羥基的活性明顯強(qiáng)于4-位或4’-位沒有羥基的查爾酮；3)若6-位或6’-位引入羥基，可增強(qiáng)4-位或4’-位含有羥基的查爾酮的活性。他們發(fā)現(xiàn)源于果蔬的查爾酮中，含有4-位、4’-位和6-位三個(gè)羥基的紫鉚因活性最強(qiáng)，其IC50值為3.75μmol/L，深入研究發(fā)現(xiàn)，紫鉚因是通過抑制細(xì)胞內(nèi)激酶c-Src、JAK1和JAK2活性來阻斷STAT3信號(hào)途徑，最終導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞死亡。

源于葡萄、芝麻、腰果、蛇麻籽等中的某些查爾酮化合物如黃腐酚、異甘草素等可作用于某些信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，Harikumar等[36]研究表明，當(dāng)黃腐酚濃度低于25.0μmol/L時(shí)，黃腐酚能激活人類肝癌細(xì)胞(HepG2和Huh7)中NF-κB的活性和IL-8的表達(dá)；當(dāng)濃度為25.0μmol/L時(shí)，誘導(dǎo)兩細(xì)胞凋亡。Kanazawa等[37]通過細(xì)胞形態(tài)鏡檢、流式細(xì)胞術(shù)及DNA ladder實(shí)驗(yàn)，確定異甘草素可誘導(dǎo)人胃癌細(xì)胞MGC-803細(xì)胞凋亡。Hsu等[38]發(fā)現(xiàn)，異甘草素低濃度時(shí)能夠通過誘導(dǎo)Fas/FasL、p53和p21/WAF1蛋白的表達(dá)，將人類肺癌A549和非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞阻斷于G1期，高濃度時(shí)可誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡。

2.5 源于果蔬的花青素化合物的抗腫瘤活性及其作用靶點(diǎn)

花青素，尤其是葡萄、橘子、茶葉中花青素的抗癌效果較好，花青素的抗腫瘤作用主要通過以下途徑實(shí)現(xiàn)的：1)通過調(diào)控細(xì)胞周期及細(xì)胞凋亡相關(guān)基因或蛋白來抑制腫瘤細(xì)胞增殖，Seeram等[39]用富含花色素的葡萄、藍(lán)莓等漿果萃取物處理多種腫瘤細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這些萃取物對(duì)人口腔癌細(xì)胞(KB、CAL27)、結(jié)腸癌細(xì)胞(HT-29、HCT116、SW480、SW620)、前列腺癌細(xì)胞(RWPE-1、RWPE-2、22Rv1)具有不同程度的抑制作用。Zhang Yanjun等[40]研究發(fā)現(xiàn)，飛燕草苷元、花葵素和錦葵色素都能不同程度抑制胃癌AGS細(xì)胞、結(jié)腸癌HCT-116細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞MCF-7、肺癌細(xì)胞NCI H460、神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞SF-268等的增殖，其中，錦葵色素對(duì)AGS細(xì)胞呈現(xiàn)較強(qiáng)的特異性，將AGS細(xì)胞阻斷于G0/G1期；深入研究發(fā)現(xiàn)[41]，錦葵色素可能是通過上調(diào)Bax：Bcl-2比例、激活Caspase 3活性和提高PARP水解來實(shí)現(xiàn)的。2)通過抑制NF-κB途徑發(fā)揮抗癌作用，NF-κB途徑的激活與細(xì)胞增殖、炎癥和致瘤密切相關(guān)。Mantena等[42]研究發(fā)現(xiàn)，用花青素處理人表皮癌A431 細(xì)胞，細(xì)胞中NF-κB/p65、IKKα和IκBα的表達(dá)低于正常水平，IκBα是NF-κB途徑的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。Hafeez等[43]發(fā)現(xiàn)，飛燕草苷元除了可通過Caspases抑制人前列腺癌細(xì)胞(LNCaP、C4-2、22Rnu1、PC3)外，在22Rnu1細(xì)胞和人乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB468中還可抑制NF-κB途徑，最終將22Rnu1細(xì)胞阻斷于G2/M期，并呈現(xiàn)良好的劑量依賴性。另外，錦葵色素還可抑制VEGF激活的內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。

圖 1 源于果蔬的黃酮類物質(zhì)抗腫瘤作用靶點(diǎn)Fig.1 Antitumor molecular targets of flavonoids derived from fruits and vegetables

源于果蔬的黃酮類化合物結(jié)構(gòu)多樣，抗腫瘤作用途徑多、靶點(diǎn)各異、機(jī)制復(fù)雜，但迄今為止文獻(xiàn)報(bào)道的主要通過以下4個(gè)途徑實(shí)現(xiàn)：一是抑制腫瘤細(xì)胞增殖，通過調(diào)控某些原癌基因、糖代謝限速酶基因以及周期蛋白、細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體環(huán)氧化酶等來阻止腫瘤細(xì)胞增殖；二是通過調(diào)控caspases、細(xì)胞凋亡調(diào)控基因Bax/Bcl-2、抑癌基因p21/p53等誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；三是抑制新生血管生成，通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子、鈣黏著蛋白等；四是作用于細(xì)胞間黏附分子、基質(zhì)金屬蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子等來阻止腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。目前，還有一些黃酮類化合物的作用機(jī)制尚不清楚，所以對(duì)于源于果蔬的黃酮類化合物需要進(jìn)一步的篩選和更深層次的研究，為開拓其食療價(jià)值提供科學(xué)依據(jù)。

3 結(jié) 語(yǔ)

源于果蔬的黃酮類化合物發(fā)揮其抗腫瘤活性的基礎(chǔ)在于其分子結(jié)構(gòu)的母體上具有各種不同的取代基，使黃酮化合物的抗腫瘤效果存在較大差異。黃酮分子結(jié)構(gòu)中的某些關(guān)鍵基團(tuán)對(duì)于黃酮類化合物發(fā)揮某一種特定抗腫瘤作用可能是必需或極重要的。因此，研究果蔬黃酮特定分子結(jié)構(gòu)及其抗腫瘤作用靶點(diǎn)對(duì)于揭示果蔬黃酮抗腫瘤藥理活性以及預(yù)防和治療惡性腫瘤都具有重要意義。

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