岳 濤，高愛紅，魏 鳳，張 健，曹 波，張立東

（山東省化工研究院，山東 濟(jì)南 250014）

近幾年，哌拉西林（氧哌嗪青霉素）和頭孢哌酮作為第三類廣譜抗菌的頭孢類抗生素，具有協(xié)調(diào)抑制內(nèi)酯酰胺酶的作用，擴(kuò)大了抗菌譜，增強(qiáng)了抗菌作用，在抗感染治療中越來越受到重視，需求量大幅提高［1］，它們已成為市場(chǎng)占有量位居前列的頭孢類抗生素。二者在合成過程中均需使用中間體4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-酰氯（EOCP）［2-3］，EOCP的制備不僅需要大量的劇毒物質(zhì)光氣或其替代物（雙光氣、三光氣），且要以價(jià)格昂貴的二氧六環(huán)和四氫呋喃為溶劑，以毒性較大的三甲基氯硅烷為硅烷基化保護(hù)劑［4-9］，同時(shí)EOCP易水解，難以提純，會(huì)不可避免地向體系引入雜質(zhì)，造成產(chǎn)品收率較低?，F(xiàn)有EOCP的合成方法操作繁瑣，生產(chǎn)過程中操作環(huán)境危險(xiǎn)，“三廢”處理困難，工業(yè)化生產(chǎn)受到限制，因此，尋找一種易于制備、穩(wěn)定性好的中間體來取代EOCP已成為目前亟待解決的難題。

山東省化工研究院通過反復(fù)的探索實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-甲酸甲酯可取代EOCP作為合成哌拉西林、頭孢哌酮的中間體［10］。它的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，毒性小，不易水解，且反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高，減少了“三廢”的排放。目前國內(nèi)外有關(guān)4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-甲酸甲酯的報(bào)道甚少。

本工作以1-乙基-2，3-雙氧代哌嗪和氯甲酸甲酯為原料、三乙胺為縛酸劑、丙酮為溶劑，合成了4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-甲酸甲酯，考察了縛酸劑種類和用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間和溶劑種類對(duì)合成反應(yīng)的影響，得到了最佳工藝條件；同時(shí)采用HPLC法測(cè)定了產(chǎn)品純度，并用1H NMR法表征了產(chǎn)品結(jié)構(gòu)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

HH型低溫水浴鍋：江蘇金壇市中大儀器廠；JJ-1型精密增力電動(dòng)攪拌器：科興儀器廠；KLRD-2型熔點(diǎn)測(cè)定儀：東莞昆侖檢測(cè)儀器有限公司；LC-20AT型高效液相色譜儀：島津公司；MR-MD-25型核磁共振波譜儀：上海紐邁電子科技有限公司。

1-乙基-2，3-雙氧代哌嗪、氯甲酸甲酯、三乙胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺：AR，天津科密歐化學(xué)試劑有限公司；石油醚、丁酮（AR）：天津光復(fù)化工精細(xì)研究所；丙酮：AR，天津市四友精細(xì)化學(xué)品有限公司；活性炭：淄博市周村區(qū)裕源助劑廠。

1.2 實(shí)驗(yàn)原理

以1-乙基-2，3-雙氧代哌嗪和氯甲酸甲酯為原料，在縛酸劑三乙胺的存在下，低溫反應(yīng)得到4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-甲酸甲酯，反應(yīng)方程式如下。

1.3 制備方法

在三口瓶中依次加入一定量的1-乙基-2，3-雙氧代哌嗪、丙酮和三乙胺，降低溫度至反應(yīng)溫度，緩慢滴加氯甲酸甲酯，滴加完畢后保持溫度5 h。將得到的固液混合物進(jìn)行抽濾，除去三乙胺鹽酸鹽，濾餅用丙酮洗滌一次，濾液用適量的活性炭脫色，減壓除去溶劑，得到4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-甲酸甲酯粗品。粗品經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色粉末狀產(chǎn)品。用高效液相色譜儀測(cè)定產(chǎn)品純度，并采用1H NMR法表征其結(jié)構(gòu)。

2 結(jié)果與討論

2.1 縛酸劑的選擇

首選縛酸劑應(yīng)為廉價(jià)易處理的無機(jī)鹽，如Na2CO3，NaHCO3，Na3PO4，Na2HPO4，NaH2PO4，NaOH等，但無機(jī)鹽難溶于有機(jī)相，使得合成反應(yīng)不理想，同時(shí)反應(yīng)生成的水會(huì)破壞氯甲酸甲酯或抑制反應(yīng)活性，因此，考慮使用能與有機(jī)溶劑互溶的有機(jī)堿，如三乙胺、吡啶等。綜合價(jià)格方面的因素，最終選擇以三乙胺為縛酸劑。

2.2 縛酸劑用量的影響

n（三乙胺）∶n（1-乙基-2，3-雙氧哌嗪）對(duì)產(chǎn)品收率的影響見圖1。由圖1可見，隨三乙胺用量的增加，產(chǎn)品收率逐漸增大；當(dāng)n（三乙胺）∶n（1-乙基-2，3-雙氧哌嗪）=1.8時(shí)，產(chǎn)品收率最大，因此，選擇n（三乙胺）∶n（1-乙基-2，3-雙氧哌嗪）=1.8較適宜。

圖1 n（三乙胺）∶n（1-乙基-2，3-雙氧哌嗪）對(duì)產(chǎn)品收率的影響Fig.1 Effect of n（triethylamine)∶n（1-ethyl-2，3-dioxopiperazine) on the product yield.

2.3 反應(yīng)溫度的影響

研究氯甲酸甲酯分解機(jī)理時(shí)發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)溫度的升高有利于氯甲酸甲酯的分解［11］。因此，考察了反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)品收率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖2。

圖2 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)品收率的影響Fig.2 Effect of reaction temperature on the product yield.

由圖2可見，隨反應(yīng)溫度的降低，產(chǎn)品收率呈現(xiàn)先增大后減小的趨勢(shì)；當(dāng)反應(yīng)溫度為-10 ℃時(shí)，產(chǎn)品收率最大，為97%。因此，選擇反應(yīng)溫度為-10 ℃較適宜。

2.4 反應(yīng)時(shí)間的影響

反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)品收率的影響見圖3。由圖3可見，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)品收率明顯增大；當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為5 h時(shí)，產(chǎn)品收率達(dá)到最大值；之后繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)品收率變化不明顯。因此，選擇反應(yīng)時(shí)間為5 h較適宜。

圖3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)品收率的影響Fig.3 Effect of reaction time on the product yield.

2.5 溶劑種類的影響

溶劑種類對(duì)產(chǎn)品收率的影響見表1。

表1 溶劑種類對(duì)產(chǎn)品收率的影響Table 1 Effect of t solvent types on the product yield

由表1可見，在相同反應(yīng)條件下，以石油醚和N，N-二甲基甲酰胺為溶劑時(shí)，產(chǎn)品收率很低；以二氯甲烷、丙酮、丁酮為溶劑時(shí)，產(chǎn)品收率相對(duì)較高，其中以丙酮為溶劑時(shí)產(chǎn)品收率最高，達(dá)到97%。綜合考慮原料在不同溶劑中的溶解性以及溶劑的沸點(diǎn)、價(jià)格和產(chǎn)品收率等因素，選擇丙酮為該反應(yīng)的溶劑較適宜。

2.6 產(chǎn)品的分析和結(jié)構(gòu)鑒定

對(duì)制備的4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-甲酸甲酯產(chǎn)品進(jìn)行了熔點(diǎn)、含水量和純度等指標(biāo)的測(cè)定，測(cè)定結(jié)果見表2。

表2 產(chǎn)品分析結(jié)果Table 2 Analysis of the product

對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行1H NMR表征。表征結(jié)果（化學(xué)位移，δ）為：1.2（t，3H），3.55（q，2H），3.62（t，2H），4.05（t，2H），4.36（q，2H），1.37（t，3H）。該結(jié)果與文獻(xiàn)［13-15］報(bào)道的結(jié)果相吻合，表明合成的產(chǎn)品為4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-甲酸甲酯。

3 結(jié)論

1）建立了一種4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-甲酸甲酯的制備方法，該方法以1-乙基-2，3-雙氧代哌嗪和氯甲酸甲酯為原料。合成該化合物的適宜反應(yīng)條件為：以丙酮為溶劑、以三乙胺為縛酸劑、n（1-乙基-2，3-雙氧代哌嗪）∶n（氯甲酸甲酯）∶n（三乙胺）=1.0∶1.2∶1.8、反應(yīng)溫度-10℃、反應(yīng)時(shí)間5 h。在此條件下，產(chǎn)品收率達(dá)到97%，純度為99.2%。1H NMR表征結(jié)果顯示，合成的產(chǎn)品為4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-甲酸甲酯。

3）該方法具有產(chǎn)品成本低、毒性小、收率高、后處理簡(jiǎn)單、“三廢”排放少等特點(diǎn)，合成的產(chǎn)物可替代雙氧哌嗪酰氯進(jìn)行頭孢類抗生素的研究，具有很高的工業(yè)應(yīng)用前景。

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