張志岐 束 剛 江青艷

(華南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)學(xué)院，廣州 510642)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)能夠感應(yīng)機(jī)體的營養(yǎng)狀況，并做出適當(dāng)?shù)氖秤{(diào)節(jié)行為和代謝反應(yīng)，以維持機(jī)體的能量穩(wěn)態(tài)。能量自我平衡機(jī)制的損壞將會導(dǎo)致食欲和代謝異常，從而引發(fā)厭食癥或肥胖癥等，損害機(jī)體健康。食欲的形成機(jī)制非常復(fù)雜，其中，下丘腦是各種食欲調(diào)節(jié)信號的主要整合中樞。下丘腦促食欲神經(jīng)元神經(jīng)肽/豚鼠相關(guān)蛋白(NPY/AgRP)及抑食欲神經(jīng)元前阿片黑皮質(zhì)素原和可卡因/苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽(POMC/CART)是中樞食欲調(diào)節(jié)的關(guān)鍵［1］。迄今為止，在下丘腦已發(fā)現(xiàn)2種具有能量感應(yīng)功能的蛋白激酶。一種是腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)，在低能量狀態(tài)下整合營養(yǎng)和激素信號，提高食欲以維持能量的穩(wěn)態(tài)［2－4］;另 一 種 是 哺 乳 動 物 雷 帕 霉 素 靶 蛋 白(mTOR)，它可以在高能量狀態(tài)，尤其是ATP水平升高時被激活［5］。AMPK的激活可以抑制mTOR信號通路。AMPK和mTOR信號通路為目前熟知并互補(bǔ)的中樞能量感應(yīng)調(diào)控機(jī)制。而近年來最新研究表明，脂類營養(yǎng)物質(zhì)可以直接被特化的能量敏感神經(jīng)元感應(yīng)，充當(dāng)能量的傳感器，這些信號整合于下丘腦神經(jīng)元回路，以維持機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而影響食欲［6］。本文綜述了下丘腦對脂類的營養(yǎng)感應(yīng)及其參與食欲調(diào)控的機(jī)制。

1 下丘腦對脂肪酸的營養(yǎng)感應(yīng)

下丘腦神經(jīng)元細(xì)胞的能量來源主要是葡萄糖［7］，但是神經(jīng)細(xì)胞中含有的大量長鏈脂肪酸(LCFA)與其能量穩(wěn)態(tài)及食欲調(diào)節(jié)密切相關(guān)。越來越多的證據(jù)表明，下丘腦不同區(qū)域的LCFA可以作為能量的傳感器［8］，脂肪酸及其代謝產(chǎn)物分別以非代謝依賴性和代謝依賴性營養(yǎng)感應(yīng)2種方式在調(diào)節(jié)能量動態(tài)平衡中扮演著非常重要的角色。

1.1 下丘腦神經(jīng)元的非代謝依賴性脂肪酸感應(yīng)

下丘腦神經(jīng)元的非代謝依賴性脂肪酸感應(yīng)是指LCFA直接作用于神經(jīng)元發(fā)揮效應(yīng)。大量研究表明，LCFA可以作為CNS的信號分子，不同類型脂肪酸的作用效應(yīng)和機(jī)制不盡相同。中樞注射油酸(OA)可能通過直接或間接作用于ATP敏感鉀(KATP)通道，提高 POMC神經(jīng)元的活性，下調(diào)

AgRP和NPY的表達(dá)，進(jìn)而降低食欲并減少肝臟糖原的合成，而辛酸則無此效應(yīng)，由此表明脂肪酸對食欲的調(diào)節(jié)作用依賴于脂肪鏈的長度［9－10］。也有研究顯示，給大鼠中樞注射OA和二十二碳六烯酸(DHA)等不飽和脂肪酸可以顯著降低食欲和體重。而黑皮質(zhì)素4受體(MC4R)拮抗劑SHU9119幾乎完全消除了OA的厭食效應(yīng)。由此可見，OA和DHA可以通過POMC/MC4R信號途徑降低食欲［11］。有意思的是這個效應(yīng)目前尚存在爭議，因?yàn)槟X中脂肪酸可以作為飽感信號抑制采食，而禁食后血漿中的脂肪酸的濃度不但沒有降低反而升高［12］。而用棕櫚酸鹽處理下丘腦細(xì)胞系mHypoE-44可以顯著提高神經(jīng)元中NPY mRNA的表達(dá)水平，進(jìn)而引起增加能量消耗的正反饋效應(yīng)［13］。但也有研究表明，中樞注射棕櫚酸對食欲無任何影響［11］。最新的研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦的炎癥發(fā)生是肥胖進(jìn)程中一個重要的決定因素。大鼠中樞注射ω-3和ω-9脂肪酸可以降低食欲和體重，直接逆轉(zhuǎn)食物誘導(dǎo)的下丘腦炎癥反應(yīng)并緩解機(jī)體肥胖癥狀［14］。由此看來，除了藥理學(xué)和基因手段，營養(yǎng)素同樣可以作為治療肥胖的潛在手段。

下丘腦神經(jīng)元的非代謝依賴性脂肪酸感應(yīng)可能與某些離子通道的活性或脂肪酸膜受體有關(guān)。大量研究證明，脂肪酸可以調(diào)節(jié)許多離子通道，包括 ClC-2 型氯通道［15］和鈣離子(Ca2+)通道［16］等。還有研究表明，KATP通道在下丘腦脂類感應(yīng)中也發(fā)揮了重要的作用［17］，并且抑制KATP通道可以消除中樞OA對肝臟代謝的影響［10］。此外，脂肪酸還可通過特異性膜受體調(diào)節(jié)胞內(nèi)信號通路活性。比如，中樞注射ω-3和ω-9脂肪酸可以激活下丘腦的G蛋白偶聯(lián)受體120(GPR120)下游信號通路，進(jìn)而發(fā)揮其在下丘腦的抗炎癥效應(yīng)［14］。還有研究表明，抑制下丘腦神經(jīng)元中的脂肪酸轉(zhuǎn)位酶(FAT/CD36)可以降低OA效應(yīng)約45%，該過程與細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的代謝無關(guān)［18］。因此，F(xiàn)AT/CD36在下丘腦腹內(nèi)側(cè)核(VMN)中的脂肪酸敏感神經(jīng)元中可能是作為受體起作用，而非轉(zhuǎn)運(yùn)載體，其作用可能類似于口腔中的脂類感受器［19］。脂肪酸依賴FAT/CD36可能與LCFA激活舌頭味覺細(xì)胞的鈣庫操縱性(SOC)通道相似，通過影響細(xì)胞膜電位而發(fā)揮作用［20］。但目前有關(guān) FAT/CD36作為中樞脂類感受器調(diào)節(jié)食欲和能量平衡的作用及分子機(jī)制以及其在味蕾和下丘腦中的功能存在何種聯(lián)系還有待于進(jìn)一步研究［21］。

1.2 下丘腦神經(jīng)元的代謝依賴性脂肪酸感應(yīng)

下丘腦神經(jīng)元的代謝依賴性脂肪酸感應(yīng)是指神經(jīng)元對于LCFA的效應(yīng)依賴于脂肪酸的代謝。與脂肪酸代謝有關(guān)的酶，如乙酰輔酶A羧化酶(ACC)、脂肪酸合成酶(FAS)及肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1(CPT1)等在下丘腦弓狀核(ARC)、VMH及背內(nèi)側(cè)核(DMH)的神經(jīng)元均有分布［22］。細(xì)胞內(nèi)的LCFA在脂酰輔酶A合成酶(ACS)的催化下迅速酯化為長鏈脂肪酸CoA(LCFA-CoAs)，進(jìn)而通過CPT1轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體進(jìn)行β－氧化，如圖1所示。乙酰－CoA在ACC的催化下合成丙二酰－CoA，AMPK可以抑制ACC催化乙酰－CoA生成丙二酰－CoA。丙二酰－CoA在丙二酸單酰輔酶A脫羧酶(MCD)的催化下重新生成乙酰－CoA。丙二酰 －CoA可以抑制 CPT1的活性，累積的LCFA-CoA可以激活調(diào)節(jié)食欲的神經(jīng)元。此外，丙二酰－CoA除了作為CPT1的抑制劑，還是FAS的底物，決定了脂肪酸的生物合成。

遺傳學(xué)和藥理學(xué)證據(jù)都表明改變這些代謝酶的活性均可以調(diào)節(jié)食欲［23］。對VMN神經(jīng)元能量平衡的調(diào)節(jié)機(jī)制研究表明，OA可以通過影響CPT1活性、活性氧(ROS)的形成、ACC和KATP通道的活性等多種途徑來影響VMN神經(jīng)元的活動［18］。細(xì)胞內(nèi)的LCFA-CoA是調(diào)節(jié)能量平衡的重要代謝中間產(chǎn)物。中樞注射脂肪酸合成酶抑制劑C75可以形成C75-CoA，C75-CoA可通過抑制CPT1的活性，增加細(xì)胞內(nèi)LCFA-CoA的聚集，從而降低食欲［24］。LCFA-CoA可以激活下丘腦細(xì)胞膜蛋白激酶C－δ(PKC－δ)，而 PKC-δ可以激活KATP通道，后者對于下丘腦脂質(zhì)感應(yīng)和葡萄糖的合成都是必須的［25］。因此，下丘腦的 LCFA-CoA/PKC-δ/KATP通道是一條潛在的下丘腦脂質(zhì)感應(yīng)的信號通路。此外，丙二酰－CoA也是下丘腦一個重要的能量傳感器，其水平的高低可以直接影響食欲。營養(yǎng)過?？梢詫?dǎo)致丙二酰－CoA累積從而降低食欲和葡萄糖的合成［26］。ACC活性直接影響丙二酰－CoA的水平。中樞注射AMPK的激動劑(AICAR)可以降低ACC的活性，減少丙二酰 －CoA 的積累并提高食欲［27－28］。而中樞注射脂肪酸合成酶抑制劑C75可以下調(diào)AgRP/NPY表達(dá)和上調(diào)POMC/CART表達(dá)，提高下丘腦丙二酰－CoA的水平，起到降低食欲并減少體重的作用［29］。有趣的是，長期節(jié)食減肥可以提高丙二酰－CoA的水平，而急性饑餓狀態(tài)下則情況相反，但在上述2種情況下神經(jīng)肽的表達(dá)卻是一致的［30］。研究還表明 MCD可以調(diào)節(jié)下丘腦丙二酰－CoA的水平進(jìn)而影響食欲。過氧化物酶體增殖劑活化受體α(PPARα)能通過調(diào)節(jié)MCD的表達(dá)來控制丙二酰－CoA的水平［31］。有報(bào)道稱，女孩缺乏MCD極度厭食［32］，而下丘腦過表達(dá)MCD的小鼠可以顯著提高其食欲和體重，并最終導(dǎo)致肥胖［33］。在骨骼肌中，MCD可以直接被 AMPK活化［34］，而下丘腦的 AMPK是否能直接調(diào)控MCD來控制食欲有待于進(jìn)一步研究來揭示。丙二酰－CoA還可以通過與CPT1-c結(jié)合來調(diào)節(jié)食欲。CPT1-c是CPT1的同型體，在下丘腦VMH中表達(dá)并參與調(diào)節(jié)能量平衡。CPT1-c基因敲除小鼠的食欲和體重大大降低，但是在高脂飼糧條件下體重又會顯著上升［35］。因此，CPT1-c可能并非丙二酰－CoA唯一的效應(yīng)器，是否還存在丙二酰－CoA影響其他酶活性的具體作用途徑仍需進(jìn)一步揭示。所以，下丘腦的 AMPK-ACC-MCD-FAS－丙二酰－CoA軸又是一條調(diào)節(jié)能量動態(tài)平衡的脂質(zhì)感應(yīng)的信號軸。

圖1 下丘腦脂肪酸感應(yīng)Fig.1 Hypothalamic sensing of fatty acids

2 下丘腦對脂肪酸衍生物的營養(yǎng)感應(yīng)

脂肪酸乙醇胺(FAEs)是一類廣泛存在于動物體內(nèi)的脂肪酸衍生物，包括N－油酰乙醇胺(OEA)和 N － 花生四烯酸乙醇胺(AEA)等［36］。這些物質(zhì)由小腸分泌的一種活性物質(zhì)N－?；字Ｒ掖及?NAPEs)在NAPE特異性磷脂酶D(NAPE-PLD)的催化下形成。新近研究表明，F(xiàn)AEs也可作為信號分子參與下丘腦的營養(yǎng)感應(yīng)進(jìn)而調(diào)節(jié)食欲和能量穩(wěn)態(tài)［37－39］。

放射性示蹤結(jié)果顯示，NAPEs可以穿過血腦屏障并集中在下丘腦，直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而調(diào)節(jié)食欲，而且切斷大鼠的迷走神經(jīng)后，NAPEs降低食欲的效應(yīng)并未受影響。但中樞側(cè)腦室直接注射NAPE降低食欲的具體靶點(diǎn)和信號通路目前尚不明確［40－41］。

OEA可作為動物體內(nèi)G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)、PPARα、瞬時感受器電位離子通道香草素受體亞家族1(TRPV1)等的配體，與機(jī)體食欲調(diào)節(jié)、體內(nèi)脂肪的沉積、激素的分泌等生理過程密切相關(guān)。OEA在進(jìn)食后分泌明顯增多以減少食物攝入，故被作為飽感信號［37］;腸道上皮細(xì)胞產(chǎn)生OEA后作用于核受體PPARα，刺激迷走傳入感覺神經(jīng)，增加下丘腦室旁核(PVN)和視上核(抑采食區(qū))的c-fos基因表達(dá)量和催產(chǎn)素的釋放，通過延長采食間隔時間來降低食欲。腦室注射催產(chǎn)素受體拮抗劑 L-368，899則會減弱 OEA的厭食效應(yīng)［39］。而且下丘腦外側(cè)區(qū)注射OEA都能夠顯著降低大鼠1和4 h采食量，同時促采食區(qū)的c-fos基因表達(dá)量顯著降低，而24 h的采食量無顯著差異［42］。AEA是一種能夠結(jié)合并激活大麻素1(CB1)受體的內(nèi)源性大麻素［43］。大麻素系統(tǒng)在肥胖的發(fā)生中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。激活CB1受體可以顯著提高食欲，藥理學(xué)抑制CB1可以減輕體重并緩解肥胖相關(guān)的代謝紊亂的病癥［44－45］。飽食的大鼠下丘腦VMH區(qū)注射AEA 3 h后可以顯著提高其采食量，而注射大麻素受體阻斷劑SR141716則會減弱AEA誘導(dǎo)的促采食效應(yīng)［46］。下丘腦PVN區(qū)注射AEA可以顯著提高食欲和呼吸商，而注射CB1受體反向激動劑AM251則會逆轉(zhuǎn)此效應(yīng)［47－48］。以上研究表明，PVN 的 CB1 在調(diào)節(jié)食欲和能量穩(wěn)態(tài)上發(fā)揮了關(guān)鍵作用。下丘腦CB1敲除成年小鼠飼喂標(biāo)準(zhǔn)飼糧可以減輕體重并增加能量消耗，這與褐色組織中腎上腺素能受體和解偶聯(lián)蛋白的表達(dá)上升有關(guān)。但值得注意的是小鼠的采食量并無明顯變化［45］。還有研究顯示CB1受體具有雙向調(diào)控采食的作用。激活位于皮質(zhì)谷氨酸能(興奮性遞質(zhì))神經(jīng)元末梢的CB1受體能夠提高食欲，而激活位于γ－氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)元上的CB1受體則能夠降低食欲［49］。Yoshida等［50］研究還顯示甜味感受蛋白3(T1R3)受體和CB1受體在Ⅱ型味覺細(xì)胞中共表達(dá)，提示味蕾也是大麻素的作用靶點(diǎn)之一。由于大麻素還可以正反饋調(diào)節(jié)小腸消耗脂肪，所以大麻素如何在下丘腦－口腔－腸道這個調(diào)控食欲的功能連續(xù)系統(tǒng)中發(fā)揮作用需要更進(jìn)一步的探索。

3 下丘腦營養(yǎng)感應(yīng)的影響因素

細(xì)胞內(nèi)的脂類、糖類及碳水化合物的代謝存在相互轉(zhuǎn)化，因此，下丘腦神經(jīng)細(xì)胞在感應(yīng)脂類營養(yǎng)物質(zhì)的信號的同時，還與葡萄糖等營養(yǎng)物質(zhì)感應(yīng)的信號通路彼此關(guān)聯(lián)。CNS根據(jù)葡萄糖和脂肪相對利用的指數(shù)，調(diào)節(jié)機(jī)體能量的狀態(tài)。采用電生理學(xué)檢測ARC和VMH神經(jīng)元對葡萄糖和OA的應(yīng)答效應(yīng)也表明，中樞葡萄糖和脂類感應(yīng)之間存在直接的相互作用［51］。OA可以調(diào)節(jié)ARC中3種葡萄糖依賴型神經(jīng)元，表明葡萄糖與脂肪酸在調(diào)節(jié)ARC神經(jīng)元感應(yīng)中存在交互作用［52］。下丘腦營養(yǎng)感應(yīng)發(fā)揮效應(yīng)的同時還受到一系列因素的調(diào)節(jié)，如 ROS、胰島素、瘦素和生長激素釋放肽等［53］。

3.1 ROS對下丘腦營養(yǎng)感應(yīng)的影響

葡萄糖和脂肪酸的代謝產(chǎn)物均要進(jìn)入電子呼吸鏈產(chǎn)生ATP，線粒體呼吸的過程自然會產(chǎn)生ROS。新近研究表明，下丘腦ROS可以影響營養(yǎng)感應(yīng)，具有調(diào)控食欲的作用［54－55］。研究表明，NPY/AgRP和POMC神經(jīng)元存在不同的能量底物從而形成了不同的代謝信號。POMC神經(jīng)元利用葡萄糖作為主要的能量來源［7］，而NPY/AgRP則將脂肪酸作為主要的能量底物［54］。糖酵解可以增強(qiáng)POMC神經(jīng)元活性，抑制NPY/AgRP神經(jīng)元活性，而β－氧化增強(qiáng)了NPY/AgRP神經(jīng)元活性，抑制了POMC神經(jīng)元活性。不論利用葡萄糖還是脂肪酸作為能量來源，其氧化產(chǎn)物都是ROS，而且ROS在下丘腦神經(jīng)元對脂類及葡萄糖信號感應(yīng)中發(fā)揮了決定性的功能(圖2)［55－57］。負(fù)能量平衡狀態(tài)下，NPY/AgRP神經(jīng)元被激活并利用LCFA，如生長激素釋放肽激活的信號途徑使ROS水平上調(diào)，而ROS在NPY/AgRP神經(jīng)元存在前饋緩沖機(jī)制，即通過激活解偶聯(lián)蛋白2(UCP2)引起質(zhì)子漏并降低 AMP，從而抑制線粒體內(nèi) ROS產(chǎn)生［58］。UCP2可以促進(jìn)脂肪酸代謝，降低細(xì)胞內(nèi)ROS水平，抑制POMC神經(jīng)元活性，提高NPY/AgRP的活性。反之正能量平衡狀態(tài)下，POMC神經(jīng)元的激活依賴細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的代謝以及胰島素和瘦素激活的信號途徑，這些信號均依賴于代謝產(chǎn)生的ROS。ROS大量聚集，且不存在ROS緩沖機(jī)制，持續(xù)高水平ROS促使POMC神經(jīng)元產(chǎn)生飽感信號，降低食欲［54］。因?yàn)?NPY/AgRP神經(jīng)元存在ROS緩沖機(jī)制，所以POMC暴露在ROS環(huán)境易受損。長此以往，POMC神經(jīng)元活性的降低與隨著動物和人年齡的增長體重越來越輕是一致的。因此，低能量狀態(tài)使得NPY/AgRP神經(jīng)元持續(xù)激活而對POMC神經(jīng)元沒有損傷，從而有利于健康長壽。

3.2 激素對下丘腦營養(yǎng)感應(yīng)的調(diào)節(jié)

3.2.1 胰島素

胰島素是調(diào)節(jié)食欲的飽感信號。研究表明，胰島素與其相應(yīng)受體結(jié)合可以調(diào)節(jié)下丘腦VMN中POMC神經(jīng)元的KATP通道活性，進(jìn)一步通過PI3K信號途徑影響細(xì)胞內(nèi)ROS水平(圖2)，以調(diào)節(jié)能量狀態(tài)和食欲［59－60］。中樞注射胰島素可抑制下丘腦AMPK活性，進(jìn)而降低食欲［61］。胰島素在中樞不僅可以調(diào)節(jié)食欲［62］，還可以調(diào)控神經(jīng)元內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)的代謝［63－65］(圖3)。中樞注射棕櫚酸可能通過局部的炎癥反應(yīng)損害胰島素信號途徑，提高食欲并增加體重［67］。中樞注射或者口腔填飼棕櫚酸均可以提高下丘腦細(xì)胞膜蛋白激酶C-θ(PKC-θ)的表達(dá)水平，這也與下丘腦胰島素信號途徑的損害有關(guān)。而ARN特異性敲除PKC-θ基因可以減弱食物誘導(dǎo)的肥胖，并可以改良胰島素信號途徑［68］。這些結(jié)果均表明富含棕櫚酸的高脂肪食物，可以使CNS通過PKC-θ介導(dǎo)減弱胰島素敏感性，對于治療肥胖癥具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

圖2 ROS對POMC和NPY/AgRP神經(jīng)元的調(diào)節(jié)Fig.2 ROS control in POMC and NPY/AgRP neurons［57］

圖3 葡萄糖和脂肪感應(yīng)激素調(diào)節(jié)的交叉Fig.3 Crosstalk and hormonal regulation of glucose and lipid sensing［66］

3.2.2 瘦素

瘦素是調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)的另一重要因子。在相對飽感時，瘦素打開非特異性陽離子通道使POMC神經(jīng)元去極化，激活Jak2并使Stat3磷酸化(圖2)，進(jìn)而增加 POMC的表達(dá)來降低食欲［68］。此外，瘦素還可以通過Janus激酶2－腺苷酸活化蛋白激酶－電壓門控鈣電流(Jak2-MAPK-VGCC)通路抑制下丘腦大麻素的釋放，削弱大麻素的促食欲效應(yīng)［69］。瘦素可以提高下丘腦ARC的丙二酰－CoA水平，進(jìn)而介導(dǎo)瘦素的抑食欲效應(yīng)，而且這種效應(yīng)并不依賴于CPT1-a活性的改變［70］。而下丘腦CPT1-c過表達(dá)卻可以阻斷瘦素的抑食欲效應(yīng)，而且瘦素是通過改變丙二酰－CoA水平、CPT1-c的活性和神經(jīng)酰胺的從頭合成的信號通路來影響神經(jīng)酰胺的代謝進(jìn)而起到降低食欲的效果［71］。因此，調(diào)控CPT1-c和神經(jīng)酰胺的代謝同樣可以成為治療肥胖等疾病的有效手段。

3.2.3 生長激素釋放肽

?；L激素釋放肽具有促進(jìn)生長激素釋放、促進(jìn)胰島素分泌和調(diào)節(jié)糖脂代謝及能量穩(wěn)態(tài)的作用［72－73］(圖3)。中樞和外周注射生長激素釋放肽均可以顯著提高機(jī)體的食欲。現(xiàn)有的研究表明，下丘腦AMPK→脂肪酸代謝途徑介導(dǎo)了生長激素釋放肽的促采食效應(yīng)［74］。生長激素釋放肽與NPY/AgRP神經(jīng)元上的同族膜GHSR結(jié)合，提高胞內(nèi)鈣離子水平并激活NPY神經(jīng)元的CaMKK2，進(jìn)而激活下丘腦AMPK，經(jīng)ACCα→丙二酰－CoA→CPT1→脂肪酸β－氧化→ROS水平上調(diào)→UCP2表達(dá)上調(diào)途徑激活A(yù)gRP/NPY神經(jīng)元(圖2)，提高食欲［8，74－75］。此外，腦室注射生長激素釋放肽不能提高CB1缺失小鼠的食欲，同時AMPK也不能被激活。生長激素釋放肽還可以提高下丘腦大麻素的水平，阻斷CB1后可逆轉(zhuǎn)此效應(yīng)，因此內(nèi)源性大麻素→CB1→AMPK信號途徑也參與了生長激素釋放肽提高食欲的生理機(jī)能［76］(圖2)。非常有趣的是，mTOR的抑食欲作用一直以來被人們所熟知。而最新研究表明，大鼠中樞注射生長激素釋放肽也能激活A(yù)RC中的mTOR，并使pCREB和FoxO1水平提高，進(jìn)而提高了AgRP和NPY水平，促進(jìn)了食欲［77］。因此，mTOR對食欲的調(diào)控作用也是多元化的，其分子機(jī)制同樣也需要深入研究來闡明。

3.2.4 下丘腦的營養(yǎng)感應(yīng)與激素信號的整合

下丘腦的營養(yǎng)感應(yīng)與激素信號的整合主要通過KATP通道和AMPK介導(dǎo)。當(dāng)葡萄糖和脂類氧化程度增加時，胞內(nèi)ATP的水平有所提高，從而關(guān)閉了KATP通道，影響了胞內(nèi) LCFA-CoA 的積聚［78］，進(jìn)而提高抑采食神經(jīng)元的興奮性。中樞胰島素處理對食欲和肝臟糖異生作用的調(diào)節(jié)通過激活PI3K產(chǎn)生 PIP3，進(jìn)而調(diào)節(jié) KATP通道活性［59－60］。因此KATP通道的激活代表下丘腦葡萄糖和脂類感應(yīng)激素和營養(yǎng)信號整合的一種分子機(jī)制。當(dāng)胞內(nèi)ATP的水平降低時則可以激活A(yù)MPK，使ACC磷酸化減少，丙二酰－CoA的生成增加，促進(jìn)了β－氧化。瘦素還可以抑制下丘腦 AMPK活性［61］，AMPK突變可以削弱瘦素的食欲調(diào)節(jié)作用，表明AMPK是瘦素影響食欲和脂類代謝最重要的介導(dǎo)者［79－81］(圖3)。中樞生長激素釋放肽處理可以通過激活鈣離子信號增強(qiáng)AMPK的活性［82］。所以下丘腦AMPK活性的調(diào)節(jié)可以作為激素和營養(yǎng)信號控制神經(jīng)元興奮性的更進(jìn)一步的整合位點(diǎn)?？傊?，下丘腦營養(yǎng)感應(yīng)和激素信號整合成多種信號共同維持機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)。

4 小結(jié)

下丘腦的脂類營養(yǎng)感應(yīng)與其他信號共同調(diào)節(jié)食欲并維持機(jī)體的能量穩(wěn)態(tài)。越來越多的證據(jù)表明能量感應(yīng)機(jī)制在中樞調(diào)節(jié)食欲和能量穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。其中，KATP通道、FAT/CD36(中央脂類感受器)、丙二酰－CoA和AMPK均已被證實(shí)是下丘腦葡萄糖和脂類感應(yīng)中的核心能量感受器。但是，調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)的營養(yǎng)感應(yīng)機(jī)制還有待更深入的研究。比如，F(xiàn)AT/CD36作為中樞脂類感受器的作用機(jī)制如何?激活或者抑制神經(jīng)元最終的反應(yīng)就是釋放神經(jīng)遞質(zhì)或者神經(jīng)肽，那么下丘腦神經(jīng)元對營養(yǎng)信號做出反應(yīng)時釋放何種神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)肽?脂肪酸感應(yīng)及其代謝中間產(chǎn)物如何改變不同神經(jīng)元的興奮性?對上述問題的深入闡述有助于全面解析中樞食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)并尋找關(guān)鍵的信號整合位點(diǎn)，從而為治療代謝相關(guān)疾病或者開發(fā)應(yīng)用于實(shí)踐的食欲調(diào)控劑提供新的依據(jù)。

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