陳傳本，林 翔，費(fèi)召東，潘建基，陳荔莎，柏朋剛

2.福建醫(yī)科大學(xué) 研究生教育學(xué)院，福州 350108

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）為我國常見的惡性腫瘤，放射治療是NPC的主要治療手段。調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)（intensity modulated radiation therapy，IMRT）由于靶區(qū)劑量分布優(yōu)勢(shì)被廣泛應(yīng)用于臨床。但是，IMRT計(jì)劃是基于放射治療前定位CT圖像進(jìn)行模擬設(shè)計(jì)，其治療計(jì)劃劑量學(xué)分布也是與初始定位CT影像學(xué)一致。在IMRT整個(gè)實(shí)施過程中，原發(fā)腫瘤、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)及正常器官（如腮腺等）的位置和體積都會(huì)發(fā)生一定程度的變化[1－2]。動(dòng)態(tài)觀察IMRT實(shí)施過程中腫瘤靶區(qū)和正常器官的位置及容積的改變及射線劑量分布的變化，探討分段調(diào)強(qiáng)放射治療的必要性、可行性及實(shí)施的最佳時(shí)間，有重要的臨床意義。

1 材料和方法

1.1 一般資料 選擇2011年1月－2012年3月20例初診NPC患者入選本研究，男性13例，女性7例，中位年齡數(shù)為43歲（17～62歲）。根據(jù)中國NPC 2008分期，Ⅲ期12例（60%），Ⅳa期8例（40%），T1、T2、T3、T4分別為3例（15%）、2例（10%）、9例（45%）、6例（30%）；N1、N2、N3分別為2例（10%），14例（70%），4例（20%）。患者均知情同意，并經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過。

1.2 治療方法 采用全程IMRT技術(shù)照射，在靶區(qū)勾畫中應(yīng)用CT和MR影像融合技術(shù)。鼻咽部原發(fā)灶定義為GTVnx，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶定義為GTVnd，根據(jù)CT和MR影像上的可見腫瘤及臨床資料勾畫。高危臨床靶區(qū)CTV1定義為原發(fā)灶（GTVnx和GTVnd）外擴(kuò)6mm，包括鼻咽腔黏膜及黏膜下5mm。低危臨床靶區(qū)CTV2（預(yù)防照射區(qū)）包括鼻咽腔、咽旁間隙、鼻腔的后1／3、上頜竇后部、翼腭窩、顱底、部分后組篩竇、部分頸椎或斜坡以及雙上頸部淋巴結(jié)引流區(qū)。計(jì)劃靶體積（PTVs）：PTVnx、PTVnd、PTV1、PTV2 分 別 為GTVnx、GTVnd、CTV1、CTV2外擴(kuò)3mm 構(gòu)成。周邊危及器官（OAR）主要勾畫腦干、脊髓、視神經(jīng)、視交叉、顳葉、晶體、腮腺、垂體、下頜骨等。

處方劑量：PTVnx為31次69.75Gy，PTVnd為31次68.20Gy，PTV1為31次62.00Gy，PTV2為31次55.80Gy。OARs的劑量按RTOG0225予以限量。本組均接受了2～3周期順鉑（80mg／m2）的單藥同步化療，21d為1周期。

1.3 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 每個(gè)患者在放射治療的第2～6周按原固定體位和參考坐標(biāo)重復(fù)行CT和MR檢查，運(yùn)用CT和MR融合技術(shù)更加精確地勾畫靶區(qū)。GTVnx和GTVnd以原始CT為參照重新勾畫，CTV1和OARs則根據(jù)患者解剖結(jié)構(gòu)的變化勾畫。將原始計(jì)劃復(fù)制融合到每周重復(fù)檢查的CT上，由計(jì)劃系統(tǒng)正向運(yùn)算，得到新的IMRT計(jì)劃。通過新的IMRT計(jì)劃可計(jì)算出用原始計(jì)劃治療在治療過程中解剖結(jié)構(gòu)改變的患者的靶區(qū)和OARs的實(shí)際劑量，評(píng)估由于放射治療過程中靶區(qū)及正常器官位置運(yùn)動(dòng)和容積改變所引起的放射治療劑量學(xué)的改變。利用系統(tǒng)自動(dòng)生成的容積，觀察放射治療過程中靶區(qū)及正常器官位置及容積變化相關(guān)規(guī)律。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。治療前的體積定義為100%，計(jì)算體積相對(duì)的變化。靶區(qū)和危及器官的退縮率運(yùn)用線性回歸。靶區(qū)和OARs劑量分布的分析采用方差分析。顯著性檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，顯著性水平α＝0.05。

2 結(jié) 果

2.1 體積變化 與治療前比較，GTVnx，CTV1，GTVnd和左右側(cè)腮腺的體積分別縮?。?1.94±15.47），（66.29±29.25），（4.97±4.36），（8.56±3.52），（8.38±3.47）cm3（圖 1－2）。GTVnx、CTV1、GTVnd的每周退縮率分別為14.70%（95%CI，12.40～17.02，P＜0.001），11.56%（95%CI，6.95～16.18，P＝0.02）及11.40%（95%CI，8.65～14.15，P＜0.001）；左側(cè)和右側(cè)腮腺的每周退縮率分別為6.54%（95%CI，5.35～7.73，P＜0.001）和6.78% （95%CI，5.77～7.79，P＜0.001）。GTVnx，GTVnd，CTV1和腮腺的相對(duì)體積改變見表1。

2.2 劑量改變 GTVnx，GTVnd和CTV1劑量在治療過程中變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2），腦干和脊髓的劑量在治療中變化同樣無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但隨著治療過程中解剖學(xué)變化，雙側(cè)腮腺的劑量較原始計(jì)劃明顯提高，差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

圖1 治療過程中GTVnx體積的均值及95%可信區(qū)間Fig 1 Average volume and 95%CI of GTVnx during the treatment course

圖2 1例GTVnx和腮腺在治療過程中體積變化情況Fig 2 An example of volumetric change in GTVnx and parotid gland during treatment course

表1 GTVnx，GTVnd，CTV1和腮腺的相對(duì)體積改變Tab 1 Relative volumetric comparisons of parotid glands，GTVnx，GTVnd and CTV1 %

3 討 論

調(diào)強(qiáng)放射治療因其劑量分布優(yōu)勢(shì)、提高了治療增益比而被視為NPC的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。研究表明，調(diào)強(qiáng)放射治療是鼻咽癌有效的治療手段[3]。但是，調(diào)強(qiáng)放射治療主要基于治療前圖像資料制定治療計(jì)劃，靶區(qū)、危及器官位置及體積的改變、外輪廓的變化等相關(guān)因素在治療過程中會(huì)影響靶區(qū)及危及器官的實(shí)際劑量分布，目前尚缺乏對(duì)局部晚期NPC分段調(diào)強(qiáng)放射治療的意義及施行最佳時(shí)間的論證。

表2 GTVnx，GTVnd和CTV1劑量參數(shù)比較Tab 2 Comparisons of dosimetric parameters for GTVnx，GTVnd and CTV1

表3 腮腺、腦干和脊髓的劑量參數(shù)比較Tab 3 Comparisons of dosimetric parameters for bilateral parotid glands，spinal cord and brain stem

Castadot等治療了10例頭頸腫瘤患者發(fā)現(xiàn)，根據(jù)CT－PET融合勾畫的GTV容積每治療日分別降低3.2%，3.9%，淋巴結(jié)容積每治療日降低2.2%，并且發(fā)現(xiàn)GTV的實(shí)際劑量比原計(jì)劃升高且與GTV容積的降低顯著相關(guān)[4]。Hansen等報(bào)道了13例頭頸部腫瘤調(diào)強(qiáng)放射治療研究結(jié)果，12例患者PTVnx和PTV1劑量較初始計(jì)劃劑量分別降低0.8～6.3Gy和0.2～7.4Gy，13例患者脊髓和11例患者腦干腦干的最大劑量較初始計(jì)劃劑量分別增加為0.2～15.4Gy和0.6～8.1Gy[2]。

本研究探討了局部晚期NPC同步放化療過程中腫瘤和相關(guān)危及器官的體積和劑量變化，與之前研究不同的是，本研究放射治療開始后的第2到第6周重復(fù)行CT和MR檢查，應(yīng)用每周的CT－MR影像融合來勾畫靶區(qū)。MR對(duì)軟組織尤其浸潤性腫瘤分辨率較高、顯示清晰，有助于靶區(qū)輪廓勾畫。有研究表明，MRI在顯示鼻咽癌軟組織、間隙、斜坡以及顱內(nèi)一些特殊部位的結(jié)構(gòu)較CT敏感，可為準(zhǔn)確判斷T分期以及治療靶區(qū)的確定提供準(zhǔn)確依據(jù)，臨床上具有重要的診斷價(jià)值[5]。但磁場的不均一性和磁場梯度的非線性，可能使周邊圖像略有畸變，通過配準(zhǔn)得到的CT－MR融合圖像，可優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，更加準(zhǔn)確地勾畫靶區(qū)[6]。

本研究證實(shí)了在局部晚期NPC同步放化療中，靶區(qū)和腮腺的體積均發(fā)生了顯著的變化。GTVnx，GTVnd，CTV1和左右側(cè)腮腺每周退縮率第3～6周比第1～2周更加明顯。因此，在3周后重新做計(jì)劃顯得更加合理。同時(shí)，本研究揭示了GTVnx，GTVnd，CTV1和腦干、脊髓的劑量并未發(fā)生顯著改變，脊髓的劑量變化雖然不顯著，但是有著上升的趨勢(shì)。本研究表明，雙側(cè)腮腺的劑量則顯著增加，結(jié)果和Zhang等的實(shí)驗(yàn)相似[7]，但本研究的腮腺劑量增加更加明顯，可能與在治療過程中腮腺向高劑量區(qū)移動(dòng)有關(guān)[8]，同時(shí)腮腺不對(duì)稱的體積縮小也會(huì)影響其劑量分布。本研究還表明，局部控制率與靶區(qū)劑量明顯相關(guān)，因此靶區(qū)的實(shí)際受量就尤為重要[9－10]。腮腺的受量與患者的生存質(zhì)量緊密相關(guān)，因?yàn)檫^高的受量會(huì)加重口腔干燥。雖然IMRT與常規(guī)放射治療相比可在一定程度上降低腮腺的受量，但治療過程中實(shí)際受量的增加可能會(huì)抵消這種收益。通過分段調(diào)強(qiáng)放射治療可以降低腮腺劑量，增加治療增益比。

目前分段調(diào)強(qiáng)放射治療的最佳時(shí)機(jī)仍未確定。Wu等評(píng)價(jià)了頭頸腫瘤不同的治療策略，認(rèn)為即使增加新計(jì)劃次數(shù)，腮腺劑量的降低也是有限的，并且過多的重新計(jì)劃會(huì)增加物理師的工作負(fù)擔(dān)和患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此一次重新計(jì)劃足以[11]。Fung等選擇在放射治療的第25次和35次進(jìn)行重新計(jì)劃[12]，Wang等提出在25次放射治療前重新計(jì)劃是必須的[13－14]，但Bhide等則認(rèn)為，重新計(jì)劃應(yīng)該在放射治療的第2周，因?yàn)榘袇^(qū)劑量和體積改變最大時(shí)是在第2周[1]。王微等比較了23例NPC在調(diào)強(qiáng)放射治療過程中第15次和第25次重新計(jì)劃，認(rèn)為在第15次放射治療時(shí)重新計(jì)劃更有益處[15]。本研究在治療的全過程中GTVnx、GTVnd、CTV1及腮腺的體積發(fā)生明顯改變，腮腺的劑量也發(fā)生顯著的改變。為了取得更佳的治療效果，多次的重新計(jì)劃應(yīng)該應(yīng)用于治療?？紤]到患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和物理師的工作負(fù)擔(dān)，3段式放射治療策略顯得比較合理。至于重新計(jì)劃的時(shí)機(jī)，在放射治療的第3周和第5周行重新計(jì)劃更佳合理。因?yàn)榘袇^(qū)的體積改變?cè)诜派渲委煹?～6周比前2周更為明顯?？紤]到制定計(jì)劃需要5～7個(gè)工作日，在第6周重新計(jì)劃并不能達(dá)到較大意義。

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