，*，， ，

1. 復(fù)旦大學(xué)力學(xué)與工程科學(xué)系(上海,200433)2. 復(fù)旦大學(xué)生物力學(xué)研究所(上海，200430)3. 上海匡復(fù)醫(yī)療設(shè)備發(fā)展有限公司(上海,200433)4. 上海市東醫(yī)院(上海，200438)

0 引言

腦血管疾病(如：卒中，腦出血等)是嚴(yán)重危害人類健康的三大疾病之一，具有發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高和復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)。大量動物與臨床實(shí)驗(yàn)研究表明，如血管特性阻抗(Zc)、血管外周阻力(R)、動態(tài)阻力(DR)、血管順應(yīng)性(C)等腦循環(huán)動力學(xué)參數(shù)的異常，與腦卒中的發(fā)生與發(fā)展有著密切關(guān)系[1-10]。因此，檢測腦循環(huán)動力學(xué)參數(shù)無論是對于腦血管疾病的早期診斷、腦血管疾病治療措施和療效的客觀評價(jià)，還是對于腦循環(huán)的生理、病理學(xué)研究都有十分重要的意義。

隨著血液動力學(xué)的發(fā)展以及新型無創(chuàng)檢測技術(shù)的開發(fā)應(yīng)用，目前已有幾十個可以用于反映腦循環(huán)功能的動力學(xué)參數(shù)[1-11]，而在診斷時往往還需要再加上各類臨床診斷因素和血常規(guī)等，前后需要關(guān)注多達(dá)幾十個參數(shù)，這讓臨床醫(yī)生在解讀數(shù)據(jù)時感到不便。因此，為了探討通過腦循環(huán)動力學(xué)參數(shù)綜合評價(jià)腦血管功能的方法，我們同時結(jié)合臨床檢測數(shù)據(jù)和部分血常規(guī)數(shù)據(jù)進(jìn)行較為綜合的建模，并得出能夠反映腦循環(huán)總體功能的一個綜合指標(biāo)來便于醫(yī)生判斷及解讀。為了驗(yàn)證模型的準(zhǔn)確性和臨床可讀性，我們利用大樣本臨床病例數(shù)據(jù)對該綜合指標(biāo)進(jìn)行了初步檢驗(yàn)評價(jià)。

1 研究對象及方法

1.1 研究對象

800例，年齡25歲至70歲，平均年齡55.74±9.21歲，其中400例為腦血管病患者(如：卒中、腦出血等)，均經(jīng)CT或MRI確診。400例為正常對照，要求為無糖尿病、高血壓、心腦血管病史的健康者。

1.2 診斷定義及標(biāo)準(zhǔn)說明

腦卒中診斷按1986年全國第二次腦血管學(xué)術(shù)會議制定的中風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并有頭顱CT或核磁共振檢查結(jié)果。各危險(xiǎn)因素的暴露均有明確的定義和具體的判定標(biāo)準(zhǔn)：高血壓病史為收縮壓≥18.6kPa和舒張壓≥12kPa，心臟病史包括先天性、高血壓性、冠心病、心肌炎、心肌病和心律失常等。由患者本人提供，以縣以上醫(yī)院的診斷為準(zhǔn)，糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)按照實(shí)用內(nèi)科學(xué)第9版的標(biāo)準(zhǔn)。超重者為體重指數(shù)(BMI)≥24 E，腦卒中陽性家族史為一至三級親屬中有腦卒中病史者。

1.3 研究方法

采用上?？飶?fù)醫(yī)療設(shè)備發(fā)展有限公司研制生產(chǎn)的KF-3000腦循環(huán)分析儀(BCA)[16-18]，分別通過連續(xù)波多普勒超聲技術(shù)檢測顱外流速，采用微型壓力傳感器檢測頸動脈壓力;脈沖超聲波檢測血管壁回波檢測動脈血管管徑；采用自動血壓模塊檢測人體血壓，經(jīng)腦循環(huán)分析專用軟件進(jìn)行計(jì)算分析。獲得反映腦循環(huán)功能狀態(tài)的指標(biāo)：

(1)運(yùn)動學(xué)參數(shù)：平均、最大、最小腦血流速度(Vmean、Vmax、Vmin)；平均、最大、最小腦血流量(Qmean、Qmax、Qmin)。

(2)動力學(xué)參數(shù)：①反映腦血管彈性指標(biāo)的特性阻抗(Zc)；②反映腦血管微循環(huán)通暢程度的外周阻力(Rc)；③反映腦血管自身調(diào)節(jié)功能的動態(tài)阻力(Dr)；④反映腦血管閉鎖狀態(tài)的參數(shù)臨界壓力(Pc)[1-12]。加上收縮壓(Ps)與舒張壓(Pd)，共計(jì)12個指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

建立數(shù)據(jù)庫，用SPSS 10.0軟件進(jìn)行主成分分析、logistic回歸分析[20，21]，根據(jù)五種不同建模方法得出五個綜合指標(biāo)，利用ROC曲線對此五種計(jì)算方法所得指標(biāo)進(jìn)行評價(jià)，從而得出較優(yōu)的一個方案。[24-25]

2 建模

2.1 年齡-體重-腦循環(huán)動力學(xué)指標(biāo)第一主成分建模方案，得到綜合指標(biāo)1，記作M1

對400例樣本數(shù)據(jù)的12個血液動力學(xué)指標(biāo)和2個臨床診斷指標(biāo)(年齡，體重指數(shù))進(jìn)行主成分分析[22-24]，確定主成分個數(shù)(累積貢獻(xiàn)率達(dá)85%以上)，并按貢獻(xiàn)率大小對主成分進(jìn)行排序。

表1 12個血液動力學(xué)指標(biāo)及2個臨床診斷指標(biāo)各主成分的因子負(fù)荷量Tab.1 Principal component analysis of the 12 hydrodynamics parameters and 2 clinical diagnosis factors

由表1可見，前4個主成分的累積貢獻(xiàn)率達(dá)到85.459%。其中第一主成分的貢獻(xiàn)率為51.494%，各項(xiàng)變量的系數(shù)也與實(shí)際生理情況最為相符。根據(jù)主成分分析得出綜合指標(biāo)的常見方法，在此直接選取第一主成分得分作為綜合指標(biāo)1，記為M1。

2.2 年齡-體重-腦循環(huán)動力學(xué)指標(biāo)主成分加權(quán)建模方案，得到綜合指標(biāo)2，記作M2

為了減少信息丟失量，在根據(jù)主成分分析得出綜合指標(biāo)中還有一種常見方法，就是將前幾項(xiàng)主成分按照貢獻(xiàn)率的大小進(jìn)行加權(quán)得到綜合指標(biāo)。由表1可見，4個主成分的貢獻(xiàn)率分別為51.494%、18.171%、9.810%、5.992%，綜合指標(biāo)=51.494%×第一主成分得分+18.171%×第2主成分得分+9.810%×第3主成分得分+5.992%%×第4主成分得分)/85.459%，記為M2。

2.3年齡-體重-腦循環(huán)動力學(xué)指標(biāo)多元回歸分析建模方案，得到綜合指標(biāo)3，記作M3

多元回歸分析：以腦血管病的發(fā)病為應(yīng)變量，以表1中的4個主成分作為自變量進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析[27]，得到綜合指標(biāo)M3，見表2。根據(jù)表2的回歸結(jié)果進(jìn)行建模,可以看出第1主成分與腦血管病的發(fā)病相關(guān)度最高，而第2主成分與腦血管病的發(fā)病相關(guān)度極小。

表2 對前4個主成分進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析Tab.2 Logistic regression with front four principal components

2.4 血液動力學(xué)指標(biāo)-臨床診斷指標(biāo)-血常規(guī)指標(biāo)主成分加權(quán)建模方案，得到綜合指標(biāo)4，記作M4

對樣本數(shù)據(jù)的12個血液動力學(xué)指標(biāo)、7個臨床診斷指標(biāo)(年齡，體重指數(shù)，吸煙，飲酒習(xí)慣，腦中風(fēng)史，心臟病史，高血壓史)和血常規(guī)指標(biāo)(甲狀腺參數(shù)和血脂參數(shù))進(jìn)行主成分分析[22-24]，并按貢獻(xiàn)率大小對主成分進(jìn)行排序。為了減少信息丟失量，將前幾項(xiàng)主成分按照貢獻(xiàn)率的大小進(jìn)行加權(quán)得到綜合指標(biāo)，記為M4。

表3 12個血液動力學(xué)指標(biāo)及7個臨床診斷指標(biāo)及血常規(guī)指標(biāo)各主成分的因子負(fù)荷量Tab.3 Principal component analysis of the 12 hydrodynamics parameters,7 clinical diagnosis factors and CBC parameters

高血壓史-0.21294-0.06613-0.30165-0.054780.1824320.014437-0.142880.382310.528908糖尿病史-0.33435-0.172570.0434620.1218130.042133-0.19110.4628940.001978-0.19026腦梗史-0.40538-0.28570.026990.048620.231319-0.063920.113182-0.02323-0.01052吸煙習(xí)慣-0.19479-0.15511-0.099280.0381060.0013510.5902260.186081-0.16593-0.27118飲酒習(xí)慣-0.18235-0.141690.0361160.040778-0.300640.3508920.013248-0.206540.080178收縮壓-0.034360.6449750.134610.449823-0.01620.0216010.386919-0.05440.157977舒張壓0.3813110.5815870.1607340.597540.0222210.0114360.053211-0.0381-0.04006膽固醇(CHOL)-0.50184-0.360370.562221-0.05539-0.10618-0.04806-0.06155-0.041830.181813甘油三酯(TRIG)-0.37046-0.289280.2478720.036284-0.269020.0213130.2537550.0833490.093081低密度脂蛋白(LD1)0.13076-0.043840.841679-0.1205-0.04009-0.06278-0.15796-0.079440.0944高密度脂蛋白(HDL)0.7844690.4162950.052998-0.064880.061821-0.04045-0.13769-0.0211-0.09257APOA0.4273950.3228860.1411620.0093760.063851-0.1332-0.297990.008415-0.15841APOB0.141198-0.005420.810459-0.13561-0.087340.032363-0.02479-0.196330.104243TPOA-0.1293-0.037210.292372-0.030480.4957330.4837160.0706580.227568-0.12404T3-0.011730.044670.202180.024986-0.22638-0.130590.1213580.612819-0.31392T4-0.26956-0.130630.1244950.0129190.23419-0.480850.1644250.220935-0.03869MTSH0.3372980.2045530.000658-0.01554-0.040410.062917-0.102340.2662520.428428TG-0.120470.0137180.25202-0.041480.6396120.3941660.1031580.2356040.05938FT30.0315430.0118660.091783-0.17243-0.405790.1338010.0131050.484612-0.27621FT40.0367060.0479470.126003-0.031780.423821-0.438450.060981-0.03377-0.08633平均流速(Vm)0.927026-0.230180.0127090.0213170.0250150.0041240.1726730.0090020.053401最大流速(Vs)0.68866-0.46065-0.030790.320720.0076710.0128510.197222-0.025090.142034最小流速(Vd)0.945981-0.019470.001667-0.13960.0085780.0107020.125131-0.001640.00174最大流量(Qs)0.791729-0.3648-0.022960.3010170.0125340.0063150.165505-0.013420.099865最小流量(Qd)0.950334-0.014020.002333-0.118130.0157150.0057640.1156380.002209-0.00847平均流量(Qm)0.949771-0.179940.0119670.0333460.028608-0.000520.1492950.0139040.028369特性阻抗(Zc)0.0132040.556501-0.00896-0.366560.080732-0.050320.310033-0.125870.057132外周阻力(Rc)-0.895230.2532870.0169530.0925520.0090740.017463-0.05634-0.02312-0.02226動態(tài)阻力(Dr)-0.437840.61682-0.00989-0.36989-0.062920.0260670.34089-0.086440.103817臨界壓力(Pc)-0.385010.0810260.1106660.8095190.057736-0.00737-0.272990.01916-0.09881累計(jì)貢獻(xiàn)率29.50%48.10%54.71%60.70%65.31%69.71%73.48%77.15%80.33%

2.5 血液動力學(xué)指標(biāo)-臨床診斷指標(biāo)-血常規(guī)指標(biāo)多元回歸分析建模方案，得到綜合指標(biāo)5，記作M5

多元回歸分析：以腦血管病的發(fā)病為應(yīng)變量，以表3中的九個主成分作為自變量進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析[27]，得到綜合指標(biāo)M5，見表4。根據(jù)表4的回歸結(jié)果進(jìn)行建模。

表4 對前九個主成分進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析Tab.4 Logistic regression with front nine principal components

3 檢驗(yàn)分析

3.1 用原計(jì)算數(shù)據(jù)對4種模型進(jìn)行檢驗(yàn)分析

對原數(shù)據(jù)800例，年齡25歲至70歲，平均年齡55.74歲，其中400例為腦血管病患者(如：卒中、腦出血等)。400例正常人為無糖尿病、高血壓、心腦血管病史的健康對照組。根據(jù)上述過程求得的綜合指標(biāo)值和實(shí)際發(fā)病情況，繪制ROC曲線圖。ROC曲線下面積分別如表5所示：

表5 不同模型對應(yīng)ROC曲線下面積Tab.5 The area under the ROC curve correspondin to different models

圖1 800例人群患病概率與實(shí)際發(fā)病的ROC曲線Fig.1 ROC curve of 800 subjects probability of illness and actual incidence

從圖1可以看出，5個綜合指標(biāo)的ROC曲線下面積均大于0.9，說明這5種建模方法在臨床判定方面均較為準(zhǔn)確，而使用了多元回歸分析的M3和M5，ROC曲線下面積更是高達(dá)0.942和0.945，說明多元回歸分析建模方法準(zhǔn)確性更高。

3.2 另取人群進(jìn)行臨床應(yīng)用檢驗(yàn)分析

將5種計(jì)算模型應(yīng)用到臨床上的其他人群共計(jì)788例，年齡25歲至70歲，平均年齡51.34歲，其中368例為腦卒中患者。420例正常人為無糖尿病、高血壓、心腦血管病史的健康者。利用上面得到的計(jì)算模型求出5個綜合指標(biāo)M1、M2、M3、M4、M5，根據(jù)綜合指標(biāo)值和實(shí)際發(fā)病情況，繪制ROC曲線圖。ROC曲線下面積分別如表6所示：

表6 不同模型對應(yīng)ROC曲線下面積Tab.6 The area under the ROC curve correspondin to different models

圖2 788例人群患病概率與實(shí)際發(fā)病的ROC曲線Fig.2 ROC curve of 788 subjects probability of illness and actual incidence

ROC驗(yàn)證結(jié)果顯示：5個綜合指標(biāo)的ROC曲線下面積均大于0.9，其中M4和M5分別高達(dá)0.957和0.961，與原始病歷上反應(yīng)出的結(jié)果一致，說明五種建模方式在區(qū)分正常人群和腦循環(huán)功能疾病患者方面都表現(xiàn)出了較好的性能。尤其是引入臨床診斷指標(biāo)和血常規(guī)指標(biāo)的建模方式，得到的評價(jià)指標(biāo)準(zhǔn)確性更高。

3.3 對特殊年齡段人群檢驗(yàn)分析

將5種計(jì)算模型應(yīng)用到另一批數(shù)據(jù)680例，年齡為50歲至65歲，其中310例為腦血管病患者，370例正常人為無糖尿病、高血壓、心腦血管病史的健康者。利用上面得到的計(jì)算公式求出五個綜合指標(biāo)M1、M2、M3、M4、M5，根據(jù)綜合指標(biāo)值和實(shí)際發(fā)病情況，繪制ROC曲線圖。ROC曲線下面積分別如表7所示：

表7 不同模型對應(yīng)ROC曲線下面積Tab.7 The area under the ROC curve corresponding to different models

圖3 114例50歲至65歲人群患病概率與實(shí)際發(fā)病的ROC曲線Fig.3 ROC curve of 114 subjects aged 50-65 probability of iliness and actual incidence

根據(jù)臨床數(shù)據(jù)表明，該年齡段是腦血管功能最易發(fā)生障礙的人群，而該年齡段的其他診斷干擾因素也最多。ROC曲線評價(jià)顯示M1和M2的ROC曲線下面積均降低到0.9以下，但M3的ROC曲線下面積仍達(dá)到0.937，而M5模型因?yàn)橐酶嗯R床參數(shù)而表現(xiàn)得更加準(zhǔn)確，達(dá)到0.973。說明在干擾較多的情況下，多元回歸模型所計(jì)算出的指標(biāo)穩(wěn)定性較高。

4 討論

本研究通過結(jié)合腦血流動力學(xué)指標(biāo)和臨床診斷指標(biāo)建立綜合評價(jià)腦循環(huán)功能的模型，致力于得出便于臨床醫(yī)生解讀和評價(jià)患者腦循環(huán)功能的綜合評價(jià)指標(biāo)。為了讓指標(biāo)具有更高的臨床診斷價(jià)值和較高的穩(wěn)定性，本研究在數(shù)據(jù)分析中引用了常用臨床診斷因素和血脂及甲狀腺功能參數(shù)。為了減少檢測指標(biāo)信息量的丟失，本研究選用了主成分分析和Logistic回歸分析進(jìn)行綜合建模。

在選取建模變量時，模型M1，M2，M3分別使用的是腦血流動力學(xué)指標(biāo)及年齡、體重指數(shù)，而模型M4和M5則引入了臨床診斷時需要重點(diǎn)考慮的各種血脂、甲狀腺功能指標(biāo)和其他臨床診斷指標(biāo)。

在使用主成分分析進(jìn)行建模時，本研究使用了二種方法：一是直接選用第1主成分(模型M1)，二是根據(jù)各主成分的貢獻(xiàn)率進(jìn)行加權(quán)(模型M2)。而通過ROC曲線驗(yàn)證后發(fā)現(xiàn)模型M1的檢驗(yàn)性能始終高于M2，可見直接選取第1主成分對比幾個主成分加權(quán)的方法更能準(zhǔn)確的綜合反應(yīng)腦循環(huán)功能。

在Logistic回歸分析建模時，對自變量的選擇目前尚無明確的規(guī)定，有研究僅選用對全部指標(biāo)進(jìn)行主成分分析后累積貢獻(xiàn)率較高的前幾項(xiàng)主成分為自變量[13]，也有研究利用分析共線性，僅針對具有明顯共線性的指標(biāo)進(jìn)行主成分分析，然后得到新的自變量。本研究根據(jù)前者得到評價(jià)模型，經(jīng)ROC曲線驗(yàn)證，證明多元回歸分析(主成分后logistic回歸分析)具有更好的穩(wěn)定性和評價(jià)效果。

本研究在建模后首先對原計(jì)算數(shù)據(jù)進(jìn)行檢驗(yàn)分析，5個綜合指標(biāo)的ROC曲線下面積均大于0.9，而使用了多元回歸分析的M3和M5更是高達(dá)0.942和0.945。然后我們另外選取了一些樣本(年齡25歲～70歲，788例)來評價(jià)模型在臨床實(shí)際運(yùn)用中的普適性，5個綜合指標(biāo)的ROC曲線下面積依然均大于0.9，其中M4和M5分別高達(dá)0.957和0.961，與原始病歷上反應(yīng)出的結(jié)果一致，說明各模型在區(qū)分正常人群和腦循環(huán)功能疾病患者方面都表現(xiàn)出了較好的性能，而引入更多臨床診斷指標(biāo)的M4和M5表現(xiàn)更為凸出。為了進(jìn)一步驗(yàn)證模型的穩(wěn)定性，我們選取了一組年齡在50歲-65歲的樣本人群，根據(jù)臨床數(shù)據(jù)表明，該年齡段是腦血管功能最易發(fā)生障礙的人群，而該年齡段的其他診斷干擾因素也最多，因此選擇(50～65)歲人群進(jìn)行檢測具有特別的意義。ROC曲線評價(jià)顯示M1和M2的ROC曲線下面積均降低到0.9以下，但采用多元回歸分析法的M3與M5依舊表現(xiàn)穩(wěn)定，M3的ROC曲線下面積達(dá)到0.937，而M5模型因?yàn)橐酶嗯R床參數(shù)而表現(xiàn)得更加準(zhǔn)確，達(dá)到0.973。

5 結(jié)論與展望

通過以上大樣本ROC曲線檢驗(yàn)評價(jià)可見，幾種綜合指標(biāo)計(jì)算模型均能較好的反映腦循環(huán)的總體功能，可以對臨床診斷起到一定的指導(dǎo)作用。而進(jìn)行多元回歸分析的M3和M5作為綜合評定指標(biāo)可能具有更好的穩(wěn)定性和更高的檢驗(yàn)價(jià)值。

在進(jìn)一步研究中，我們還發(fā)現(xiàn)，不同的參數(shù)選取在針對不同患病人群進(jìn)行檢測時的表現(xiàn)各有優(yōu)劣(例如加入血脂等血常規(guī)指標(biāo)得出的參數(shù)對于區(qū)分腦梗病人和其他三高病人有更高的敏感性)，這說明綜合指標(biāo)在實(shí)際應(yīng)用中還可以進(jìn)行針對不同病理的進(jìn)一步細(xì)分。在接下來的研究中，我們希望能利用腦循環(huán)能量學(xué)參數(shù)將模型進(jìn)一步優(yōu)化，并從腦部供血狀態(tài)、腦血管微循環(huán)狀況、腦血管彈性等不同的方面制定更加具有針對性的指標(biāo)，從而使研究結(jié)果更適合臨床的推廣應(yīng)用。

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