王 靜，洪炳哲

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563003;2.大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧 大連 116021)

Mg2+是細(xì)胞內(nèi)K+之后第二豐富的陽離子，細(xì)胞內(nèi)Mg2+濃度大約是 16 mmol·L－1～20 mmol·L－1，其大多數(shù)儲(chǔ)存在細(xì)胞核、線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，少量在細(xì)胞質(zhì)中，細(xì)胞質(zhì)中以 Mg2+-ATP結(jié)合形式的 Mg2+是 4 mmol·L－1～5 mmol·L－1，游離 Mg2+濃度(［Mg2+］i)約為0.7 mmol·L－1，較少部分的Mg2+以二磷酸核甘酸、胞質(zhì)蛋白結(jié)合的形式存在［1］。盡管細(xì)胞內(nèi)的游離Mg2+濃度不大，但其含量的變化可有效的轉(zhuǎn)換為細(xì)胞器內(nèi)Mg2+濃度的變化而調(diào)節(jié)其中特定酶的活性和細(xì)胞的功能最終引起生物體生理病理變化。由于實(shí)驗(yàn)方法的限制，難以精確測(cè)定胞內(nèi)［Mg2+］i變化，其調(diào)節(jié)機(jī)制的認(rèn)識(shí)不完善。隨著技術(shù)的改進(jìn)，近年就細(xì)胞內(nèi)Mg2+穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的可能影響環(huán)節(jié)(見Fig 1)進(jìn)行了大量研究以探索Mg2+平衡調(diào)節(jié)機(jī)制。

Fig 1 鎂離子的分布(1～2 mmol·L－1Mg2+)

1 Mg2+跨膜運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)

80年代有學(xué)者在對(duì)骨骼、平滑肌、心肌等組織中Mg2+研究推測(cè)跨膜化學(xué)電位可能對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)Mg2+濃度起重要作用，但隨后大量的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)外Mg2+濃度梯度只有兩倍或更小，且細(xì)胞膜對(duì)Mg2+通透性也差，因此認(rèn)為細(xì)胞外的Mg2+很難通過跨膜化學(xué)電位大量改變胞內(nèi)［Mg2+］i，且同一時(shí)期有研究報(bào)道用激素刺激肝細(xì)胞，很少超過十分鐘，細(xì)胞即排出占細(xì)胞總Mg2+含量0.10～0.20的Mg2+，由Mg2+通量的速度和振幅推測(cè)細(xì)胞膜水平存在Mg2+轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制［2］。圍繞Mg2+跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)的研究到目前有通道TRPM6和TRPM7，Mg2+跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)體 Na+依賴性 Na+/Mg2+交換和Ca2+/Mg2+交換等。

1.1 跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)體與Mg2+調(diào)節(jié)

1.1.1 Na+依賴性Na+/Mg2+交換對(duì)Mg2+的調(diào)節(jié) 80年代Gunther和Vormann用阿米洛利抑制方式對(duì)雞血紅細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)第一次證明哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜存在Na+依賴性Na+/Mg2+交換［2］，其后此機(jī)制被實(shí)驗(yàn)證實(shí)存在哺乳動(dòng)物其他(包括人)群體中，且發(fā)現(xiàn)該交換的激活是通過cAMP介導(dǎo)的磷酸化(研究較多，這里不在一一贅述)。那Na+依賴性Na+/Mg2+交換是怎樣調(diào)節(jié)胞內(nèi)［Mg2+］i的Gunther和 Vormann的研究發(fā)現(xiàn)在雞紅細(xì)胞中進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的Na+與排除細(xì)胞外的Mg2+的比例是2∶1，在包括人體在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的紅細(xì)胞這個(gè)比例是1 ∶1［2］。但最近 Cefaratti等［3］的實(shí)驗(yàn)報(bào)告發(fā)現(xiàn)Mg2+通過Na+/Mg2+交換排出細(xì)胞與細(xì)胞外Cl－的運(yùn)動(dòng)相耦合，在CL－不存在的情況下，Na+/Mg2+交換的比例由1∶1變成了2∶1，且還發(fā)現(xiàn)CL－不存在時(shí)，不僅Na+/mg2交換受抑制同時(shí)或多或少的抑制CL－轉(zhuǎn)運(yùn)。此外Rychkov和其合作者的研究［4］也發(fā)現(xiàn)透析后的魷魚軸突CL－的轉(zhuǎn)運(yùn)反向激活Na+/Mg2+交換。因此推斷CL－可通過Na+依賴性Na+/Mg2+交換對(duì)細(xì)胞Mg2+進(jìn)行調(diào)節(jié)。

1.1.2 Ca2+/Mg2+交換 Mg2+作為 Ca2+的天然拮抗劑具有調(diào)節(jié)血管舒縮強(qiáng)度、降低動(dòng)脈壓力及改善外周血液循環(huán)的作用已在大量的臨床實(shí)踐得到證實(shí)，這為Ca2+/Mg2+交換的存在提供了設(shè)想依據(jù)。Gunther［5］及其合作者曾報(bào)道在缺乏Na+或應(yīng)用Na+通道阻滯劑的情況下利用Ca2+使細(xì)胞內(nèi)的Mg2+排出細(xì)胞外，因此認(rèn)為存在非Na+依賴Ca2+/Mg2+交換的Mg+調(diào)節(jié)機(jī)制。同時(shí)有報(bào)道用去甲腎上腺素刺激激活Ca2+-CaM使Ca2+進(jìn)入細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Mg2+的排出需要細(xì)胞質(zhì)存在生理濃度的Na+和Mg2+，這似乎表示Ca2+/Mg2交換是Na+依賴性的，與之前的報(bào)道有分歧。但目前一直不確定Ca2+-CaM信號(hào)通路是否是Na+/Mg2+交換的一種激活方式，還是它的激活替代了Ca2+/Mg2交換［2］。

1.2 膜通道對(duì)細(xì)胞Mg2+的調(diào)節(jié) 近年隨著TRP通道家族的發(fā)現(xiàn)和對(duì)其家族的研究，瞬時(shí)受體電位melastatin6(TRPM6)和瞬時(shí)受體電位melastatin7(TRPM7)對(duì)Mg2+的調(diào)控受到了重視。Schmitz等［6］和 Voets等［7］分別在研究中發(fā)現(xiàn)，TRPM6和TRPM7作為細(xì)胞膜Mg2+通道，能夠調(diào)節(jié)胞內(nèi)［Mg2+］i，在正常生理濃度時(shí)，Mg2+通道處于關(guān)閉狀態(tài)，在Mg2+濃度低于正常生理濃度時(shí)，TRPM6和TRPM7可被激活發(fā)揮平衡Mg2+濃度作用［9］。那TRPM6和TRPM7是通過什么樣的具體機(jī)制對(duì)胞內(nèi)［Mg2+］i進(jìn)行調(diào)節(jié)的呢?

1.2.1 TRPM7與Mg2+跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)節(jié) 2002年 CLapnam及其同事［9］第一個(gè)提出TRPM7對(duì)Mg2+的調(diào)控受PIP2的調(diào)控，這一概念的提出隨后被Fle工作組［10］證實(shí)，并發(fā)現(xiàn)PIP2對(duì)TRPM7的調(diào)控受cAMP的影響。近年來自Langesslag［11］和Mubagwa［12］的報(bào)告已經(jīng)證實(shí)PLC激活PIP2導(dǎo)致PIP2水解抑制TRPM7的激活，Mubagwa還特別指出抑制磷脂酶C(PLC)或增加外源性PIP2將激活TRPM7的運(yùn)行，但這些實(shí)驗(yàn)均提出細(xì)胞膜TRPM7的激活需要游離Mg2+存在的生理?xiàng)l件，因此認(rèn)為PIP2/PLC對(duì)TRPM7的調(diào)控通過PLC激活PIP2水解實(shí)現(xiàn)。同時(shí)還有研究認(rèn)為TRPM7通道可被細(xì)胞內(nèi)游離Mg2+和Mg2+-ATP所抑制［13］，并有一部分研究發(fā)現(xiàn):當(dāng)胞內(nèi)Mg2+或Mg2+-ATP濃度升高時(shí)可抑制通道活性，減少胞外Mg2+涌入胞內(nèi)，而這種作用與胞內(nèi)ATP濃度無關(guān)，同時(shí)胞內(nèi) Ba2+、Sr2+、Mn2+有與 Mg2+類似的作用［14］。2005年Jiang等［15］報(bào)道在生理PH值，Ca2+或Mg2與TRPM7結(jié)合抑制一價(jià)陽離子滲透通道，在較高H+濃度TRPM7與Ca2+或Mg2+親和力降低，使一價(jià)陽離子滲透通道。2007年Bessas BF等人［16］報(bào)道高滲狀態(tài)對(duì)TRPM7的離子流有抑制作用。由以上研究得知TRPM7對(duì)Mg2+的調(diào)節(jié)與TRPM7對(duì)Mg2+的親和力有關(guān)，并可受［Mg2+］i、PH值、滲透壓、PIP2 和PLC的影響，但影響的程度未知。最近有研究［17］顯示:敲出小鼠TRPM7的激酶區(qū)域，造成TRPM7缺陷得到的雜合子TRPM7缺陷小鼠，表現(xiàn)出低鎂血癥和腸道吸收Mg2+障礙，TRPM7缺陷的小鼠細(xì)胞表現(xiàn)為TRPM7電流減少，但同時(shí)發(fā)現(xiàn)Mg2+選擇性載體蛋白MagT1的基因表達(dá)上調(diào)，在過去十年中已發(fā)現(xiàn)的 Mg2+載體蛋白有 CoA，MgtA/B，MgtE，SLC41A1/SLC41A2，MagT1，ACDP1-4［18］，并有發(fā)現(xiàn)它們的表達(dá)受Mg2+濃度的影響［2］，因此認(rèn)為TRPM7對(duì)細(xì)胞內(nèi)和機(jī)體總Mg2+均具調(diào)節(jié)作用，并受Mg2+載體的影響。但以上大多是來源動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。Regina Maianskiene等人［19］使用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)，研究取之于116例竇性心律的冠狀動(dòng)脈和心臟瓣膜手術(shù)分離患者的右心房肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)在生理?xiàng)l件下TRPM7可以發(fā)揮心臟離子平衡作用，特別是Ca2+和Mg2+的調(diào)節(jié)，在某些病理?xiàng)l件下，來源于有正常內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的心房肌細(xì)胞的TRPM7相似通道表達(dá)上調(diào)。另外張［20］等人用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)，RT-PCR，Wester blot分析方法研究人類心房肌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)TRPM4和TRPM7通道電流、mRNA以及蛋白在心房肌細(xì)胞的表達(dá)是明顯的，來源于房顫病人的心房肌細(xì)胞TRPM7通道蛋白明顯增加，但TRPM4沒有，因此表明功能性的TRPM7通道存在于人類心房肌細(xì)胞，在心房顫動(dòng)的患者，心房肌細(xì)胞TRPM7表達(dá)上調(diào)，據(jù)此認(rèn)為TRPM7對(duì)Mg2+的調(diào)節(jié)在人類細(xì)胞同樣重要。

1.2.2 TRPM6對(duì) Mg2+的調(diào)節(jié) TRPM6與 TRPM7亞型上差異，TRPM6主要位于結(jié)腸和腎小管的遠(yuǎn)端，通過調(diào)節(jié)腸道Mg2+的吸收和腎臟Mg2+的重吸收調(diào)節(jié)全身Mg2+的穩(wěn)態(tài)，在這一穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)中普遍認(rèn)為Mg2+進(jìn)入血液是通過Na+/Mg2交換實(shí)現(xiàn)［2］，但TRPM6對(duì)Mg2+的調(diào)節(jié)是TRPM6的單獨(dú)作用還是與TRPM7協(xié)同作用存在分歧。有研究顯示TRPM6分子與TRPM7分子形成的異聚體通道離子電流明顯大于TRPM7的同聚體通道，TRPM6分子與TRPM7分子的相互作用能促進(jìn)二價(jià)陽離子電流［21］.因此認(rèn)為TRPM6與TRPM7協(xié)同調(diào)節(jié)Mg2+的穩(wěn)態(tài)。但遺傳性低鎂血癥的病因研究發(fā)現(xiàn)與TRPM6的突變有關(guān)［22］。直到Y(jié)ue等人的研究發(fā)現(xiàn)TRPM6和 TRPM7形成異源，TRPM6，TRPM7，TRPM6/TRPM7嵌合體構(gòu)成3個(gè)不同的離子通道，有不同的離子通透性、離子敏感性和信號(hào)通道電導(dǎo)，2-APB可以區(qū)分它們，因?yàn)?-APB對(duì)TRPM6和 TRPM7電流作用不同［23－24］。雖然 TRPM6已被證明對(duì)Mg2+具有調(diào)節(jié)作用，并發(fā)現(xiàn)其表達(dá)水平受雌激素、血管緊張素Ⅱ、代謝性酸中毒/堿中毒、免疫抑制劑他克莫司、噻嗪類利尿劑、EGF水平表達(dá)的調(diào)節(jié)［25］，但對(duì)其調(diào)控Mg2+機(jī)制的認(rèn)識(shí)仍不完善。Runnels等人發(fā)現(xiàn)通過5－磷酸化學(xué)移位電壓依賴性磷酸酶誘導(dǎo)去極化，Gq連接受體激活水解PIP2能完全有效的失活TRPM6，并發(fā)現(xiàn)TRPM6激活酶域與PLC異構(gòu)體相互作用，因此認(rèn)為PIP2控制TRPM6的激活和Mg2+進(jìn)入細(xì)胞，PIP2是TRPM6通道功能所必須的，PLC耦合激素/受體水解 PIP2可能是 TRPM6門控和Mg2+穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的關(guān)鍵一步［26］。

2 胞內(nèi)游離Mg2+的調(diào)節(jié)

細(xì)胞內(nèi)總 M g2+濃度為 1 6 ～20 mmol·L－1，而［Mg2+］i僅為0.7 mmol·L－1左右，推測(cè)在細(xì)胞內(nèi)存在參與Mg2+調(diào)節(jié)的鎂庫，是否如此呢?國內(nèi)學(xué)者洪等人用bFGF、VEGF通過酪氨酸激酶/3磷脂肌醇激酶/磷脂酶Cr信號(hào)傳遞途徑誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)［Mg2+］i增加發(fā)現(xiàn):在細(xì)胞外無Mg2+時(shí)，bFGF劑量依賴性的增加細(xì)胞內(nèi)［Mg2+］i，這些增加的游離Mg2+與細(xì)胞外Na+濃度和細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度無關(guān)［26－28］，這與上面推測(cè)的鎂庫參與Mg2+調(diào)節(jié)的假設(shè)相符。該實(shí)驗(yàn)游離Mg2+來源于細(xì)胞內(nèi)的，而細(xì)胞的成分有線粒體、細(xì)胞核、肌漿網(wǎng)以及ATP和蛋白等，來源何處?未見進(jìn)一步報(bào)道。近期Andrp和Romani報(bào)道［2］已在細(xì)胞內(nèi)觀察到與蛋白質(zhì)高度親和力、低容量的 M g2+庫，ATP-Mg2結(jié)合的 M g2+庫，2，3diphosphoglyerate(2，3-DPG)結(jié)合的 M g2+庫，Mg2+與血紅蛋白結(jié)合的Mg2+庫，但在這些已發(fā)現(xiàn)的與蛋白結(jié)合的鎂庫中，與Mg2+結(jié)合有關(guān)的蛋白除血紅蛋白外，其余與之結(jié)合的鈣調(diào)蛋白、肌鈣蛋白，小白蛋白以及S100蛋白形成的鎂庫均沒有證據(jù)提示存在于在生理?xiàng)l件下，也未見病理情況下相關(guān)結(jié)合程度以及激素和代謝對(duì)其影響相關(guān)的報(bào)道。由于技術(shù)上的限制，目前細(xì)胞核、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Mg2+含量的推測(cè)還沒有可靠確定，其相關(guān)研究受到了限制。那細(xì)胞內(nèi)其余成分與Mg2+調(diào)節(jié)的關(guān)系如何?

2.1 線粒體與Mg2+調(diào)控 1991年Romani等報(bào)道異丙腎上腺素能激動(dòng)劑激活β受體，促進(jìn)腺苷酸環(huán)化酶生成環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，cAMP激活Na+/Mg2+轉(zhuǎn)運(yùn)體，促進(jìn)Mg2+外流，同時(shí)cAMP作用于線粒體內(nèi)膜的ATP-Mg2+/ADP轉(zhuǎn)運(yùn)體，從線粒體釋放Mg2+，但發(fā)現(xiàn)從線粒體釋放Mg2+是微量的，對(duì)胞漿中的［Mg2+］i影響很?。?9］。1994年 Jung等報(bào)道線粒體內(nèi)［Mg2+］i0.5 ～ 1mmol·L－1［30］。2002 年 Romani等研究發(fā)現(xiàn)，線粒體內(nèi)膜上的ATP-Mg2+/pi轉(zhuǎn)運(yùn)體可逆性的調(diào)節(jié)Mg2+轉(zhuǎn)運(yùn)［31］;2005年Kubota等發(fā)現(xiàn)，線粒體膜上 H+通道阻斷劑促使線粒體釋放少量的Mg2+［32］;2006年Bradshaw等發(fā)現(xiàn)，增加離子濃度、各種腺苷、金屬螯合劑、pH等刺激促使線粒體釋放少量Mg2+［33］，2006年Lunin VV等在《Nature》上發(fā)表 CorA聚合體是線粒體膜上的 Mg2+轉(zhuǎn)運(yùn)體［34］，但有趣的是，2007年 SchindI R等利用膜片鉗技術(shù)證明CorA-Mrs2-Air1超級(jí)聚合體的Mrs2P是高度選擇性的Mg2+通道，其通過固有的負(fù)反饋機(jī)制調(diào)控胞漿內(nèi)Mg2+流入線粒體基質(zhì)內(nèi)［35］，也就是說，細(xì)胞漿中游離Mg2+順著濃度梯度經(jīng)Mrs2P通道向線粒體內(nèi)流入，這雖與之前部分學(xué)者認(rèn)為線粒體內(nèi)大量庫存Mg2+有分歧，但并不與線粒體參與細(xì)胞內(nèi)游離Mg2+的調(diào)控相矛盾。2009年 Schweyen RJ等發(fā)現(xiàn)［36］敲出了 Mrs2的 HEK293細(xì)胞缺乏線粒體復(fù)合物 I(Mrs2通過CorA與線粒體N-末端的融合)的表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)線粒體的Mg2+水平降低，但線粒體Mg2+的減少究竟依賴于線粒體復(fù)合物I的減少還是Mrs2的減少仍然未知。

2.2 ATP-Mg2+庫與鎂離子的調(diào)節(jié) 細(xì)胞質(zhì)超過0.80的Mg2+以形成ATP復(fù)合物的形式存在，推測(cè)ATP含量減少將導(dǎo)致胞漿［Mg2+］i增加，但 Romani等人［1］的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)ATP顯著快速的減少，胞質(zhì)內(nèi)［Mg2+］i僅小幅度增加甚至沒有變化，因此推測(cè)與ATP解離的Mg2+可能排出細(xì)胞外或是儲(chǔ)存在細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞器及鎂庫中。有趣的是，實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn):(1)分別添加氰化物和線粒體解耦聯(lián)劑羧基氰化物對(duì)三氟甲氧基苯(FCCP)到分離的肝細(xì)胞中，ATP明顯快速的減少，有相當(dāng)大一部分Mg2+排出細(xì)胞，而添加糖酵解抑制劑碘乙后則沒有相似的現(xiàn)象發(fā)生;(2)在細(xì)胞外添加Na+阻滯劑丙咪嗪、奎寧丁和格列本脲完全抑制Mg2+排出細(xì)胞，而去除細(xì)胞外Ca2+和K+，Mg2+的流出無影響;(3)細(xì)胞外的酸性PH值或去除細(xì)胞外的HCO－2將至少抑制0.80氰化物誘導(dǎo)的Mg2+釋放［1］。因此認(rèn)為ATP對(duì)Mg2+的調(diào)節(jié)與受PH值調(diào)節(jié)的Na+依賴性Na+/Mg2+交換相關(guān)。

3 結(jié)語

綜上所述，相對(duì)細(xì)胞器對(duì)細(xì)胞內(nèi)Mg2+的調(diào)節(jié)機(jī)制的研究，膜通道對(duì)細(xì)胞內(nèi)Mg2+調(diào)節(jié)的研究取得了巨大進(jìn)步，但Mg2+調(diào)節(jié)機(jī)制的認(rèn)識(shí)仍不完善，希望隨著實(shí)驗(yàn)技術(shù)的改進(jìn)和實(shí)驗(yàn)設(shè)備的更新，能獲取更多Mg2+穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)機(jī)制的知識(shí)以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

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