門(mén)杰李越

(吉林大學(xué)體育學(xué)院，吉林 長(zhǎng)春 130012)

衛(wèi)星細(xì)胞是位于基膜與肌膜之間未分化的成肌細(xì)胞，一般情況下這些細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)，當(dāng)肌細(xì)胞受到損傷刺激時(shí)，衛(wèi)星細(xì)胞即被激活、更新、增殖、分化并與原有的骨骼肌細(xì)胞相互融合，形成新的肌纖維細(xì)胞。1961年，Muaor首次從青蛙骨骼肌纖維中分離出來(lái)，由于這類(lèi)細(xì)胞位置及排列方式好似肌纖維的衛(wèi)星，因而得名衛(wèi)星細(xì)胞(satellite cell)［1］。在體育鍛煉和競(jìng)技體育訓(xùn)練中，持續(xù)的不間斷的和高強(qiáng)度長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)會(huì)造成機(jī)體的持續(xù)應(yīng)激，引起肌肉微細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)能力下降和運(yùn)動(dòng)損傷［2］。骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞(satellite cell)在骨骼肌生長(zhǎng)發(fā)育、損傷修復(fù)等生理過(guò)程中起重要的作用，因此對(duì)衛(wèi)星細(xì)胞的深入研究，對(duì)于肌組織損傷后的修復(fù)和重建等在臨床治療有重大的意義和廣闊的前景。

1 衛(wèi)星細(xì)胞的起源

骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞的來(lái)源，目前存在兩種假說(shuō):體節(jié)來(lái)源和非體節(jié)來(lái)源。體節(jié)來(lái)源假說(shuō)來(lái)自于禽類(lèi)模型中進(jìn)行的嵌合體或種間移植實(shí)驗(yàn)，將鵪鶉的胚胎中胚層生肌節(jié)移植到宿主雞的胚胎中，且被移植的鵪鶉細(xì)胞有明顯的形態(tài)特征，可以觀察到這些細(xì)胞從移植的中胚層生肌節(jié)遷徙到胚胎發(fā)育的肢體，并組成出生后雞骨骼肌中肌衛(wèi)星細(xì)胞群［3］。非體節(jié)來(lái)源假說(shuō)來(lái)自于De Angelis等［4］的報(bào)道，實(shí)驗(yàn)從胚胎背側(cè)主動(dòng)脈分離到具有與肌衛(wèi)星細(xì)胞相似的形態(tài)和基因表達(dá)特征的細(xì)胞，將這種主動(dòng)脈來(lái)源的細(xì)胞移植到新生小鼠后，發(fā)現(xiàn)這種細(xì)胞參與出生后肌肉的生長(zhǎng)和再生，并可與中胚層生肌節(jié)來(lái)源的肌纖維融合，所以認(rèn)為肌衛(wèi)星細(xì)胞可能起源于胚胎血管祖細(xì)胞。Bittner RE［5］和 Ferrari G［6］的研究發(fā)現(xiàn)將骨髓肝細(xì)胞注射到靜脈，也會(huì)參與骨骼肌再生，同樣具有衛(wèi)星細(xì)胞相似的特性。

2 運(yùn)動(dòng)損傷修復(fù)與衛(wèi)星細(xì)胞

人們?cè)隗w育運(yùn)動(dòng)過(guò)程中發(fā)生的損傷稱(chēng)為運(yùn)動(dòng)損傷，多與體育運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目的技、戰(zhàn)術(shù)動(dòng)作、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練水平、運(yùn)動(dòng)環(huán)境與條件等因素有關(guān)。從事不間斷長(zhǎng)時(shí)間和高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后會(huì)發(fā)生的骨骼肌纖維微細(xì)損傷被稱(chēng)為運(yùn)動(dòng)性骨骼肌損傷。運(yùn)動(dòng)性骨骼肌損傷后的再生和修復(fù)是其損傷病理過(guò)程中的組成部分。它是通過(guò)肌組織的同種特異性細(xì)胞的再生而重建其原有的正常結(jié)構(gòu)與功能，是對(duì)損傷過(guò)程中喪失的肌組織的補(bǔ)償，屬于完全病理性再生［7］。運(yùn)動(dòng)性骨骼肌損傷發(fā)生后，安靜的衛(wèi)星細(xì)胞(satellite cell，SC)被激活和RNA轉(zhuǎn)錄，加強(qiáng)EIMD的修復(fù)和再生，其過(guò)程是衛(wèi)星細(xì)胞被激活、更新、增殖與分化、細(xì)胞核增多、RNA轉(zhuǎn)錄、肌管系統(tǒng)生成和肌原纖維增多［8］。

2.1 衛(wèi)星細(xì)胞激活與更新

在成體的肌細(xì)胞中，衛(wèi)星細(xì)胞(satellite cell)處于靜息狀態(tài)，而不進(jìn)行有絲分裂，即使在某些特定的情況下，也只有有限的基因表達(dá)和蛋白合成。然而，當(dāng)受到外界刺激時(shí)，諸如損傷、牽拉或者肌肉萎縮引起的病變時(shí)，衛(wèi)星細(xì)胞卻能夠被激活［9］。機(jī)械性的損傷(運(yùn)動(dòng)損傷)或某些疾病可以使肌肉衛(wèi)星細(xì)胞激活，衛(wèi)星細(xì)胞的激活是肌肉再生中的重要步驟。但是衛(wèi)星細(xì)胞在靜息狀態(tài)和增殖的過(guò)渡時(shí)期，是什么因素引起了衛(wèi)星細(xì)胞的激活，被激活的機(jī)制至今沒(méi)有明確的研究結(jié)果。細(xì)胞內(nèi)在的信號(hào)可能由細(xì)胞膜內(nèi)的1-磷酸-鞘氨醇(sphingosine1phosphate，S1P)引起S1P是細(xì)胞膜磷脂代謝的中間產(chǎn)物，是衛(wèi)星細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期和骨骼肌的再生所必需的［10］。

對(duì)于肌纖維的機(jī)械牽拉會(huì)引起大量的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，包括NO的合成，繼而引發(fā)了肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor，HGF)的釋放，從而引起了衛(wèi)星細(xì)胞的激活，說(shuō)明HGF的受體cmet可能是衛(wèi)星細(xì)胞激活早期的表達(dá)基因［11］。NO還促進(jìn)了雌激素抑制劑(Follistatin)的表達(dá)［12］，NO可以對(duì)抗肌肉生長(zhǎng)抑制(Myostatin)，在靜息狀態(tài)下的衛(wèi)星細(xì)胞表達(dá)的骨骼肌形成的負(fù)向調(diào)節(jié)因子，對(duì)肌衛(wèi)星細(xì)胞既抑制增殖又抑制分化的雙重負(fù)性作用，F(xiàn)ollistatin可能導(dǎo)致衛(wèi)星細(xì)胞退出靜息狀態(tài)［13］。

第三種激活衛(wèi)星細(xì)胞的因素是細(xì)胞環(huán)境中的生長(zhǎng)因子骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞生長(zhǎng)因子包括:肌分化因子(MyoD)、成肌調(diào)節(jié)因子(Myf5)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGFs)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)、白血病抑制因子(LIF)等調(diào)節(jié)因子。MyoD屬于生肌調(diào)節(jié)因子蛋白家族，是骨骼肌形成的最早標(biāo)志物，它只在激活的衛(wèi)星細(xì)胞中表達(dá)，能將多種類(lèi)型細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成肌細(xì)胞，并促使成肌細(xì)胞融合為肌管，而在靜息狀態(tài)下的衛(wèi)星細(xì)胞中沒(méi)有表達(dá)［14］。成肌調(diào)節(jié)因子存在靜止期的肌衛(wèi)星細(xì)胞中，可以激活的肌衛(wèi)星細(xì)胞來(lái)表達(dá)并自我激活和相互激活。成肌調(diào)節(jié)因子是骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞激活過(guò)程中表達(dá)最早的基因，它能把多種類(lèi)型的細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成肌細(xì)胞并促進(jìn)肌細(xì)胞的融合成肌管［15］。胰島素樣生長(zhǎng)因子屬胰島素多肽家族，許多研究表明肌肉損傷后可見(jiàn)再生骨骼肌細(xì)胞和肌衛(wèi)星細(xì)胞表達(dá) IGF-1。IGF-1和 IGF-2在發(fā)育過(guò)程中骨骼肌高水平表達(dá)，在成熟骨骼肌表達(dá)的水平則很低。所以，IGF-2水平與分化的成肌細(xì)胞中的生肌基因水平相關(guān)［16］。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)能夠引發(fā) MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而p38α/βMAPK信號(hào)可以激活衛(wèi)星細(xì)胞并調(diào)節(jié)衛(wèi)星細(xì)胞的靜息狀態(tài)［17］。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)能夠激活休眠的衛(wèi)星細(xì)胞，縮短安靜衛(wèi)星細(xì)胞進(jìn)入分裂周期的時(shí)間［18］。骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞激活過(guò)程的生長(zhǎng)因子都起到重要作用［19］。

肌肉衛(wèi)星細(xì)胞具有自我更新的能力，以維持其數(shù)量的內(nèi)穩(wěn)定。Collins［20］等研究結(jié)果表明，純化的骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞具有修復(fù)肌肉及自我更新的能力，衛(wèi)星細(xì)胞的自我更新途徑與分化途徑的動(dòng)態(tài)平衡是衛(wèi)星細(xì)胞維持干細(xì)胞功能及發(fā)揮作用的關(guān)鍵，骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞的自我更新能夠維持衛(wèi)星細(xì)胞池的穩(wěn)定，是其發(fā)揮重要作用的基礎(chǔ)。肌肉衛(wèi)星細(xì)胞的自我更新存在兩種機(jī)制:一是由于非對(duì)稱(chēng)性分裂所造成的，大部分的子細(xì)胞定型于肌源性分化，而另一部分的子細(xì)胞重新成為衛(wèi)星細(xì)胞［21］;二是肌肉衛(wèi)星細(xì)胞進(jìn)行對(duì)稱(chēng)性分裂，其中一個(gè)激活衛(wèi)星細(xì)胞可以退出細(xì)胞循環(huán)，重新進(jìn)入靜止?fàn)顟B(tài)，并可以被再次激活進(jìn)入細(xì)胞循環(huán)，以進(jìn)行衛(wèi)星細(xì)胞的更新［22］。衛(wèi)星細(xì)胞被激活后，衛(wèi)星細(xì)胞將離開(kāi)原來(lái)的位置，移動(dòng)到基膜之外，開(kāi)始新細(xì)胞周期，同時(shí)Pax7和MyoD表達(dá)增加。衛(wèi)星細(xì)胞激活后逐步形成新的骨骼肌纖維，經(jīng)過(guò)了多次的分化，將使得Pax7表達(dá)下調(diào)，肌細(xì)胞開(kāi)始分化、融合，形成多核肌管［23］。一部分成肌細(xì)胞會(huì)維持Pax7的表達(dá)，逐漸的減少其他標(biāo)志物的表達(dá)，最終退出細(xì)胞周期［24］。將遺傳學(xué)標(biāo)記的肌纖維(使用LacZ探針標(biāo)記)植入滅活的mdx肌病模型小鼠中后肢肌肉，該實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了衛(wèi)星細(xì)胞自我更新的直接證據(jù)［25］。但是，現(xiàn)在還無(wú)法確定自我更新的直接機(jī)制。

2.2 衛(wèi)星細(xì)胞增殖與分化

衛(wèi)星細(xì)胞增殖/分化對(duì)骨骼肌損傷修復(fù)的具有重要意義。骨骼肌纖維在受損后自身并不具備再生能力，損傷后肌纖維的修復(fù)主要是通過(guò)黏附于肌纖維漿膜層和基底膜之間的肌衛(wèi)星細(xì)胞的活化、增殖和分化來(lái)實(shí)現(xiàn)的。經(jīng)過(guò)數(shù)輪的增殖，大部分衛(wèi)星細(xì)胞分化、融合形成新的肌纖維，或修復(fù)損傷的肌纖維。修復(fù)后，靜止期的衛(wèi)星細(xì)胞重新回到基底膜下等待以后的再生［26］。在受到刺激下，這些細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被特異性地激活，影響調(diào)控成肌轉(zhuǎn)錄因子MRFs的表達(dá)，對(duì)肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖分化的潛能發(fā)揮效應(yīng)，從而影響受損骨骼肌繼發(fā)性的修復(fù)和再生過(guò)程［27］。MRFs在肌形成過(guò)程中是必不可少的，而Pax7也是維持衛(wèi)星細(xì)胞的自我更新與發(fā)育所必需的。Gruss［28］等，發(fā)現(xiàn) Pax基因是一個(gè)進(jìn)化上高度保守的發(fā)育調(diào)控基因家族，可以編碼核轉(zhuǎn)錄因子。衛(wèi)星細(xì)胞的生肌潛力主要由Pax基因的表達(dá)、生肌調(diào)節(jié)因子的相繼激活以及Pax3/7的再表達(dá)所決定。Collins［29］等報(bào)道，Pax7或 Pax3基因在衛(wèi)星細(xì)胞或C2C12成肌細(xì)胞系中的組成型表達(dá)(constitutive expression)能夠促進(jìn)細(xì)胞的增殖和減小細(xì)胞的尺寸。

衛(wèi)星細(xì)胞在增殖和分化過(guò)程中是多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在此過(guò)程中發(fā)揮作用，不同的細(xì)胞因子通過(guò)不同的信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制或者誘導(dǎo)成肌細(xì)胞的定向分化。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)不僅能使衛(wèi)星細(xì)胞的增生加強(qiáng)，而且還可以減弱衛(wèi)星細(xì)胞向肌纖維的分化。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF家族中FGF-1，-2，-4，-6及-9可刺激衛(wèi)星細(xì)胞增生。McCroskery［30］等研究發(fā)現(xiàn)TGF-β家族各因子通過(guò)SMAD蛋白家族介導(dǎo)其信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，通過(guò)抑制MyoD家族的轉(zhuǎn)錄活性而抑制衛(wèi)星細(xì)胞的增生與分化。在骨骼肌修復(fù)再生過(guò)程中，TGF-β受體Ⅱ(TGF-β-RⅡ)與IGF配體的表達(dá)成反比，在肌肉衛(wèi)星細(xì)胞分化加強(qiáng)之前，先出現(xiàn)細(xì)胞顯著增生。Anastasi［31］等研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)是衛(wèi)星細(xì)胞有力的促分裂劑和趨化劑。它可以促進(jìn)DNA的合成、抑制細(xì)胞的分化;從而引細(xì)胞群形狀的改變，最終導(dǎo)致更多肌纖維的形成。McCroskery［30］等研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)可能會(huì)抑制骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞的增殖，抑制成肌細(xì)胞分化。這些生長(zhǎng)因子可以通過(guò)不同的途徑促進(jìn)肌衛(wèi)星細(xì)胞分裂增殖，從而形成新的肌細(xì)胞。

3 衛(wèi)星細(xì)胞與炎癥反應(yīng)

炎癥(inflammation)對(duì)機(jī)體的損傷的局部組織所呈現(xiàn)的反應(yīng)稱(chēng)為炎癥反應(yīng)。骨骼肌急性損傷后，首先在損傷的局部出現(xiàn)肌纖維結(jié)構(gòu)破壞、變性和壞死，之后炎癥細(xì)胞和致炎因子浸潤(rùn)至損傷周?chē)课?。孫茹［32］研究發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞和致炎因子對(duì)肌再生起到了重要的作用，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)適宜的炎性細(xì)胞的對(duì)衛(wèi)星細(xì)胞的激活有一定的促進(jìn)作用，即炎性細(xì)胞在一定的范圍內(nèi)數(shù)量較多時(shí)，能夠促進(jìn)衛(wèi)星細(xì)胞的激活，但炎性細(xì)的數(shù)量超過(guò)一定的范圍，即肌肉損傷程度較重時(shí)，其激活作用受到抑制。孫茹，趙立君［33］等云南白藥能夠抑制炎性細(xì)胞對(duì)損傷后肌肉組織的破壞作用，縮短炎癥反應(yīng)進(jìn)程，促進(jìn)損傷后肌纖維的修復(fù)，對(duì)骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞的增殖有一定的促進(jìn)作用。陶谷楊［34］研究發(fā)現(xiàn)胃腸道灌入布洛芬能明顯減輕炎性骨關(guān)節(jié)損傷大鼠損傷側(cè)關(guān)節(jié)的疼痛性行為反應(yīng)，下調(diào)炎性骨關(guān)節(jié)損傷大鼠血清中MMP-3的濃度，其可能分子機(jī)制在于這兩種藥物通過(guò)抑制關(guān)節(jié)炎大鼠MMP-3的過(guò)度表達(dá)，從而減輕關(guān)節(jié)炎的癥狀和軟骨破壞，達(dá)到緩解疼痛的目的，以及通過(guò)胃腸道灌入布洛芬炎性骨關(guān)節(jié)損傷脊髓中炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6和 GABA 的表達(dá)也都有明顯的下調(diào)效果。

炎性反應(yīng)在骨骼肌損傷部位發(fā)揮著雙重作用，一方面:炎癥因子在損傷部位吞噬壞死細(xì)胞和損傷的細(xì)胞碎片，另一方面:通過(guò)分泌生長(zhǎng)因子激活靜息的肌衛(wèi)星細(xì)胞，使其自我更新、增殖、分化形成新的肌管細(xì)胞進(jìn)而發(fā)育成新的肌纖維，修復(fù)損傷的肌纖維，完成肌肉的再生。

4 總結(jié)與展望

研究衛(wèi)星細(xì)胞已有50多年歷史，大量研究也揭示了骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞在骨骼肌生長(zhǎng)、修復(fù)和再生中起重要作用，但是骨骼肌肌衛(wèi)星細(xì)胞從靜止到激活、增殖、分化的分子調(diào)控機(jī)制不甚明了，隨著細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，新的試驗(yàn)設(shè)備的不斷出現(xiàn)，該領(lǐng)域的研究得到了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，不斷有新的理論和研究成果出現(xiàn)，研究領(lǐng)域更加深入也更加全面。

未來(lái)的研究將根據(jù)衛(wèi)星細(xì)胞自身的特點(diǎn)，根據(jù)修復(fù)再生能力改變傳統(tǒng)的疾病和運(yùn)動(dòng)損傷治療方法，對(duì)衛(wèi)星細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)與機(jī)體的植入對(duì)臨床治療肌肉萎縮、帕金森病等退行性病變進(jìn)行有效的治療。同時(shí)我們也會(huì)遇到挑戰(zhàn)，還需要不斷的探索和研究。

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