王陸軍，劉慧，彭婕，方蕓（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京210009）

喹諾酮類藥是一類以1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸為基本結(jié)構(gòu)的合成類抗菌藥物，通過(guò)抑制細(xì)菌脫氧核糖核酸（DNA）回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶發(fā)揮抗菌作用[1]。其主要通過(guò)與DNA、DNA回旋酶或拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ發(fā)生交叉作用形成三元復(fù)合物，誘導(dǎo)DNA和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ發(fā)生構(gòu)型改變，從而使酶對(duì)DNA不能發(fā)生正常功能，最后導(dǎo)致DNA降解及菌體死亡[2]。它具有抗菌譜廣、抗菌力強(qiáng)、口服吸收好、組織濃度高、與其他抗菌藥物無(wú)交叉耐藥、不良反應(yīng)少[3]等特點(diǎn)，已成為臨床治療細(xì)菌感染性疾病的常用藥物。雖然喹諾酮類藥在臨床應(yīng)用僅僅經(jīng)歷了20多年時(shí)間，但是目前世界各地不同菌屬的耐藥細(xì)菌已頻繁出現(xiàn)。我國(guó)的細(xì)菌耐藥情況由于抗菌藥物不合理應(yīng)用顯得尤為嚴(yán)重，在臨床應(yīng)用中存在著很多不合理乃至濫用的狀況。如何合理、有效使用抗菌藥物已成為抗菌藥物管理的重中之重。本文通過(guò)對(duì)南京地區(qū)35家醫(yī)院2009－2011年常用喹諾酮類藥的利用情況進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)、分析，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

數(shù)據(jù)來(lái)源于長(zhǎng)江流域醫(yī)藥情報(bào)研究所提供的南京地區(qū)35家醫(yī)院2009－2011年喹諾酮類藥的銷售數(shù)據(jù)，國(guó)產(chǎn)藥、合資藥、進(jìn)口藥等常用藥均列入本次統(tǒng)計(jì)范圍之內(nèi)。35家醫(yī)院中，三級(jí)醫(yī)院19家，二級(jí)醫(yī)院12家，一級(jí)醫(yī)院3家，專科醫(yī)院1家。

1.2 方法

按喹諾酮類藥品種、劑型等分類統(tǒng)計(jì)其銷售金額、用藥頻度（DDDs）、日均費(fèi)用（DDC）、年均增長(zhǎng)率（AARG）等。限定日劑量（DDD）是指某一特定藥物為治療主要適應(yīng)證而設(shè)定的用于成人的平均日劑量。本文藥品的DDD值根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的為準(zhǔn)，未收載的結(jié)合《中國(guó)藥典·臨床用藥須知》（2010年版）、《新編藥物學(xué)》（第17版）和藥品說(shuō)明書(shū)綜合確定。DDDs＝某藥的總用量（g）/DDD值。DDC＝某藥的零售金額/該藥的DDDs。DDC代表藥物的總體價(jià)格水平，表示患者應(yīng)用該藥的平均日費(fèi)用。AARG＝[（止年費(fèi)用或用量/始年費(fèi)用或用量）1/（止年－始年）－1]×100%。對(duì)銷售金額、DDDs進(jìn)行排序并編號(hào)，得出各種藥的銷售金額序號(hào)和DDDs序號(hào)，并計(jì)算銷售金額序號(hào)和DDDs序號(hào)的比值。序號(hào)比值是反映銷售金額與用藥人次是否同步的指標(biāo)，如果比值接近1，表明該藥的銷售金額與DDDs同步性較好；比值＜1，表明該藥價(jià)格較高；比值＞1，表明該藥價(jià)格較低。

2 結(jié)果與分析

2.1 各年度各類喹諾酮類藥銷售金額、DDDs和AARG統(tǒng)計(jì)

各年度各類喹諾酮類藥銷售金額、DDDs和AARG統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表1。

表1 各年度各類喹諾酮類藥銷售金額、DDDs和AARG統(tǒng)計(jì)Tab 1 Consumption sum，DDDs andAARG of quinolones during 2009－2011

由表1可見(jiàn)，該地區(qū)醫(yī)院喹諾酮類藥總銷售金額整體呈逐年下降趨勢(shì)，注射劑銷售金額下降較口服劑明顯?？侱DDs年增長(zhǎng)率分別為－14.85%、1.36%，AARG為－7.10%。2011年增長(zhǎng)率為正值，與口服劑DDDs上升有關(guān)。注射劑銷售金額所占比例較大，占喹諾酮類藥總銷售金額的83.03%。但注射劑DDDs所占比例較小，僅占喹諾酮類藥總DDDs的29.34%，這是因?yàn)樽⑸鋭┼Z酮類藥價(jià)格較高。臨床上依然是價(jià)格相對(duì)較低的口服劑喹諾酮類藥占主導(dǎo)地位。

2.2 各年度各種喹諾酮類藥銷售金額、DDDs和DDC統(tǒng)計(jì)

各年度各種喹諾酮類藥銷售金額、DDDs和DDC統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表2。

由表2可見(jiàn)，該地區(qū)醫(yī)院3年間共應(yīng)用了16種喹諾酮類藥，其中注射劑有9種。左氧氟沙星注射劑的銷售金額3年來(lái)一直穩(wěn)居第1位，分別占各年度喹諾酮類藥總銷售金額的44.26%、48.28%、46.96%；且其DDDs 3年來(lái)穩(wěn)居第2位，占喹諾酮類藥總DDDs的20.88%，可見(jiàn)左氧氟沙星注射劑在臨床的應(yīng)用中占主導(dǎo)地位?？诜┕?3種，其中左氧氟沙星的銷售金額列第1位，分別占各年度喹諾酮類藥總銷售金額的9.15%、7.46%、10.13%；其DDDs穩(wěn)居第1位，占喹諾酮類藥總DDDs的42.85%。莫西沙星和莫西沙星注射劑的銷售金額和DDDs均呈上升趨勢(shì)，因莫西沙星為第4代喹諾酮類藥，抗菌效果較第3代強(qiáng)且不良反應(yīng)較少，故在臨床的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。帕珠沙星注射劑銷售金額的增長(zhǎng)幅度雖然很明顯，但因價(jià)格昂貴，且為第3代喹諾酮類藥，療效不如第4代喹諾酮類藥，因此在臨床應(yīng)用中受到很大限制，其DDDs較小。依諾沙星注射劑、培氟沙星注射劑、環(huán)丙沙星、氟羅沙星注射劑、蘆氟沙星、司帕沙星、加替沙星注射劑、加替沙星的銷售金額和DDDs下降趨勢(shì)明顯，究其原因可能為價(jià)格較高、臨床效果較左氧氟沙星無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)、不良反應(yīng)較多。吡哌酸、培氟沙星、妥舒沙星在2010年被淘汰，因其治療窗窄、不良反應(yīng)發(fā)生率高、價(jià)格昂貴，臨床替代品較多。其他品種也因臨床療效無(wú)特別優(yōu)勢(shì)，DDDs和銷售金額皆呈下降趨勢(shì)。

表2 各年度各種喹諾酮類藥銷售金額、DDDs和DDC統(tǒng)計(jì)Tab 2 Consumption sum，DDDs and DDC of various quinolones during 2009－2011

銷售金額與DDDs序號(hào)比值接近于1表明用藥同步性較好，主要有氧氟沙星、環(huán)丙沙星、培氟沙星注射劑、蘆氟沙星、莫西沙星。序號(hào)比值＞1的有諾氟沙星、洛美沙星、左氧氟沙星、加替沙星，說(shuō)明價(jià)格較低；序號(hào)比值＜1的有依諾沙星注射劑、環(huán)丙沙星注射劑、洛美沙星注射劑、左氧氟沙星注射劑、氟羅沙星注射劑、莫西沙星注射劑、加替沙星注射劑、帕珠沙星注射劑，說(shuō)明價(jià)格較高。這和DDC結(jié)果一致，因其劑型全部為注射劑，成本相對(duì)口服劑較高。

3 討論

喹諾酮類藥按抗菌譜和結(jié)構(gòu)差異可分為4代，其抗譜菌廣，主要針對(duì)于革蘭陰性（G－）菌、大部分厭氧菌，對(duì)葡萄球菌等革蘭陽(yáng)性（G+）菌也有抗菌作用[4]。由表2可見(jiàn)，第1代喹諾酮類已未見(jiàn)蹤影，表明其已被淘汰；第2代喹諾酮類以吡哌酸為代表，由于其血藥濃度低、抗菌譜窄，僅限于治療腸道和尿路感染[5]。本組資料中吡哌酸2009年的銷售金額僅為120.00元，2010、2011年的銷售金額均為0元，表明其已退出南京市場(chǎng)。第3代喹諾酮類藥的主要特點(diǎn)是在母環(huán)6位碳上引入氟原子，并在側(cè)鏈上引入哌嗪環(huán)或甲基唑環(huán)，抗菌活性增強(qiáng)、血漿濃度提高、組織分布改善，因而得到廣泛應(yīng)用[6]。臨床常用的品種有諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依諾沙星、氟羅沙星、洛美沙星、司帕沙星、蘆氟沙星、托氟沙星、帕珠沙星、培氟沙星。用量最大的是左氧氟沙星，因其為第3代喹諾酮類藥的代表，為氧氟沙星的光學(xué)活性L-型異構(gòu)體，其抗菌活性是外消旋體的2倍，是右旋體的8～128倍[7]；其抗菌活性可達(dá)到氧氟沙星的1～4倍[8]，故受到廣泛應(yīng)用。而以莫西沙星、加替沙星為代表的第4代喹諾酮類藥抗菌譜除與第3代喹諾酮類藥一樣對(duì)G+、G－菌有效外，還擴(kuò)展到了支原體、衣原體；對(duì)抗厭氧菌也明顯比第3代喹諾酮類藥強(qiáng)；明顯降低了對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性和藥物誘發(fā)的光敏反應(yīng)，近年來(lái)的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。

由表1可知，南京地區(qū)35家醫(yī)院喹諾酮類藥的銷售金額和DDDs整體呈下降趨勢(shì)，遠(yuǎn)低于上海地區(qū)醫(yī)院2006－2008年喹諾酮類藥的銷售金額（分別為24356.54、27404.71、30914.73萬(wàn)元[9]）；且銷售金額和DDDs的AARG分別為－13.05%和－7.10%，也遠(yuǎn)低于上海地區(qū)2006－2008年喹諾酮類藥銷售金額和DDDs的AARG（分別為12.66%和0.48%[9]）。DDDs在2011年有所上升，是因?yàn)樵黾恿诵缕贩N。注射劑與口服劑品種數(shù)相差不多，但銷售金額和DDDs卻相差較大，注射劑的銷售金額是口服劑的4.9倍，而DDDs卻只有口服劑的2/5，說(shuō)明注射劑的價(jià)格相對(duì)偏高，臨床應(yīng)用沒(méi)有口服劑廣泛；DDC排序同樣顯示出注射劑的價(jià)格普遍較高。

統(tǒng)計(jì)顯示，價(jià)廉物美、使用方便的口服藥在臨床仍占主導(dǎo)地位。這是因?yàn)猷Z酮類藥的主要特點(diǎn)是生物利用度高，口服用藥與靜脈用藥的生物利用度差別不大，臨床療效無(wú)明顯差異。所以，臨床應(yīng)該主要采用口服給藥方式，以便降低用藥費(fèi)用和減少治療成本，減輕患者負(fù)擔(dān)[9]。近年來(lái)，國(guó)際上已廣泛提倡抗菌藥物采取序貫療法，用于治療呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、腹部和皮膚軟組織感染[10]。

從表2中可以看出，依諾沙星注射劑、培氟沙星注射劑、環(huán)丙沙星、氟羅沙星注射劑、蘆氟沙星、司帕沙星、加替沙星注射劑、加替沙星的銷售金額和DDDs下降趨勢(shì)明顯，加替沙星的用量減少與其嚴(yán)重的不良反應(yīng)有關(guān)，包括過(guò)敏性休克、血糖異常、心臟毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性等。2006年6月加替沙星已宣布在美國(guó)、加拿大撤市[11]，但其銷售金額和DDDs排名依然在前5位，且DDC也較高。在臨床應(yīng)用中應(yīng)嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證、禁忌證，盡可能避免其不良反應(yīng)的發(fā)生。隨著其他喹諾酮類藥的廣泛應(yīng)用，加替沙星可能會(huì)逐漸退出我國(guó)市場(chǎng)。其他第3代喹諾酮類藥，抗菌譜和左氧氟沙星類似，因應(yīng)用時(shí)間短、療效相對(duì)于左氧氟沙星無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，故在臨床的應(yīng)用也逐漸減少。妥舒沙星和培氟沙星在2010年退出市場(chǎng)，原因可能為二者均為第3代喹諾酮類藥，療效無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。且妥舒沙星價(jià)格極其昂貴；培氟沙星的不良反應(yīng)發(fā)生率較高（文獻(xiàn)報(bào)道培氟沙星不良反應(yīng)發(fā)生率為8%～16.9%[12]），其注射劑的銷售金額和DDDs下降也十分明顯，與之相符。

莫西沙星注射劑、帕珠沙星注射劑、安妥沙星的銷售金額和DDDs呈上升趨勢(shì)，尤其是帕珠沙星注射液的銷售金額增幅較大，但其DDDs增幅較小，與其價(jià)格較高有關(guān)。莫西沙星是第4代新型8-甲氧基氟喹諾酮類藥，它既保留了抗G－需氧菌的高效活性，又增強(qiáng)了對(duì)G+菌、厭氧菌及非典型病原體（支原體、衣原體、軍團(tuán)桿菌）的抗菌活性，具有體內(nèi)藥物濃度高、血漿消除半衰期長(zhǎng)、療效好、幾乎無(wú)光敏反應(yīng)、與其他抗菌藥無(wú)交叉耐藥性等優(yōu)點(diǎn)，且在臨床中應(yīng)用廣泛[13]。由于其良好的臨床療效，已對(duì)第3代喹諾酮類藥的應(yīng)用產(chǎn)生威脅。安妥沙星從2010年進(jìn)入南京市場(chǎng)，2011年銷售金額和DDDs增幅較大。安妥沙星是我國(guó)第1個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型氟喹諾酮類藥，臨床研究顯示藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)良好，與最新的第4代氟喹諾酮藥相比，其口服劑量、蛋白結(jié)合率最低，半衰期達(dá)20 h，每日只需給藥1次，是真正意義上的長(zhǎng)效氟喹諾酮類藥[14]。臨床研究結(jié)果表明，安妥沙星在正常受試者中耐受性良好，在首次0.4 g、以后每次0.2 g、每日1次給藥劑量下，治療輕、中度急性細(xì)菌性感染包括呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染具有良好的安全性和有效性[15]。因其各方面的優(yōu)越性，可能將成為未來(lái)喹諾酮類藥的主要代表。

綜上所述，南京地區(qū)醫(yī)院喹諾酮類藥的銷售金額和用量總體呈下降趨勢(shì)，尤其是2009年衛(wèi)生部下發(fā)的《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問(wèn)題的通知》要求嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥的臨床應(yīng)用，本研究結(jié)果符合國(guó)家對(duì)喹諾酮類藥的管理目標(biāo)。個(gè)別品種因其不良反應(yīng)等原因?qū)е落N售金額和用量明顯下降，而主要品種的應(yīng)用基本穩(wěn)定，新品種的應(yīng)用上升勢(shì)頭明顯。為延緩細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，在應(yīng)用中臨床醫(yī)師要根據(jù)喹諾酮類抗菌藥的藥效、藥動(dòng)學(xué)特性、藥敏試驗(yàn)結(jié)果及患者機(jī)體狀況等選擇合適的喹諾酮類藥；仍應(yīng)加強(qiáng)其應(yīng)用監(jiān)測(cè)，防止盲目使用而導(dǎo)致濫用，以確保臨床用藥安全、有效和經(jīng)濟(jì)。

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