王志強(qiáng)，張愛忠，姜寧，丁翠華，陳志寶

（1. 黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)動物科技學(xué)院，大慶 163319；2. 東營職業(yè)學(xué)院教育系）

抗菌肽是生物界中廣泛存在的一類生物活性多肽，是非專一性的免疫應(yīng)答產(chǎn)物，具有廣譜抗菌作用。如今發(fā)現(xiàn)的抗菌肽的數(shù)量如此的巨大以至于我們很難將其細(xì)致地分類，只能基于他們的二級結(jié)構(gòu)進(jìn)行大體分類，Zasloff[1]報道，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大約500 種抗菌肽分子。根據(jù)抗菌肽的來源不同可分為：昆蟲抗菌肽，如天蠶素（cecropins）；哺乳動物抗菌肽，如防御素（defensins）；兩棲動物抗菌肽，如蛙皮素（magainins）等；植物抗菌肽，如硫素（thionins）；微生物抗菌肽，如短菌肽、乳酸菌肽等。此外還有大量人工設(shè)計的抗菌肽，例如，Cecropin Md-Che Rc[2]、Cecropin A-Melittin[3]等。

1 抗菌肽的理化性質(zhì)及其生物學(xué)特性

天然抗菌肽通常是由30 多個氨基酸殘基組成的堿性小分子多肽，水溶性好，分子量大約為4 000道爾頓左右。大部分抗菌肽具有熱穩(wěn)定性，在100 ℃下加熱10～15 min 仍能保持其活性。多數(shù)抗菌肽的等電點大于7，表現(xiàn)出較強(qiáng)的陽離子特征。同時，抗菌肽對較大的離子強(qiáng)度和較高或較低的pH 值均具有較強(qiáng)的抗性。此外，部分抗菌肽還具備抵抗胰蛋白酶或胃蛋白酶水解的能力。

與傳統(tǒng)抗生素相比，抗菌肽的抗菌作用有如下幾個特點：（1）廣譜抗菌，對病毒、革蘭氏菌、真菌、寄生蟲等都具有高效的殺滅作用；（2）作用時間短，大多數(shù)抗菌肽都能在5 min 之內(nèi)起作用；（3）作用專一，具有靶向性，對正常細(xì)胞作用不明顯；（4）無殘留[4]?？咕牡囊陨咸攸c使其成為新型添加劑的研究熱點。

2 抗菌肽的殺菌作用機(jī)制

實驗表明，幾乎所有的抗菌肽都主要作用于細(xì)胞膜，可將其作用模式分為兩類：（1）膜破壞性模式（membrane disruptive）：主要包括桶-板模式（barrel stave）、環(huán)形孔模式（toroidal）、地毯模式（carpet）和膠束簇集合體模式（micellar aggregate models）；（2）非膜破壞性模式（non-membrane disruptive），即胞內(nèi)攻擊目標(biāo)型（intracellular targets）[5]。盡管學(xué)者們并沒有取得廣泛的共識，但AMPs 的穿膜機(jī)制模型已經(jīng)被很多學(xué)者所認(rèn)可。細(xì)菌細(xì)胞膜富含帶負(fù)電荷的磷脂頭基，如磷脂酰甘油（PG）、心磷脂（CL）和磷脂酰絲氨酸（PS）。相反，哺乳動物細(xì)胞膜富含兩性電荷的磷脂（凈電荷為中性）如磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰膽堿（PC）和神經(jīng)鞘髓磷脂（SM）。此外，作為哺乳動物細(xì)胞膜主要組成成分的膽固醇能夠降低AMPs 對脂質(zhì)雙層的穩(wěn)定作用，或者可以直接與AMPs 相互作用而起到中和電荷的效應(yīng)。以上說明，細(xì)胞膜的成分在AMPs 的作用機(jī)制中發(fā)揮著重要角色，故AMPs 可選擇性的攻擊細(xì)菌細(xì)胞膜而非哺乳動物細(xì)胞膜。

3 抗菌肽飼料添加劑在畜禽生產(chǎn)中的應(yīng)用研究

3.1 在仔豬生產(chǎn)中的應(yīng)用研究

現(xiàn)代養(yǎng)豬生產(chǎn)中大多采用早期斷奶技術(shù)，因而過早中斷了母源抗體的供給，導(dǎo)致仔豬出現(xiàn)腹瀉等健康和生長方面的問題。

黃木家等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在斷奶仔豬飼糧中添加抗菌肽替代血漿蛋白粉，可以有效緩解仔豬早期斷奶應(yīng)激綜合征。黃茂俠等[7]在仔豬基礎(chǔ)日糧中添加0.6%～0.8%的復(fù)合抗菌肽制劑能夠提高仔豬對腹瀉和呼吸道疾病的抵抗力，其作用效果與添加300 mg·t-1的阿莫西林相當(dāng)。另外，宋青龍等[8]在仔豬日糧中添加300 mg·kg-1的抗菌肽比添加100 mg·kg-1的吉他霉素（50%）的對照組顯著提高了平均日增重和平均日采食量，顯著改善仔豬腹瀉和顯著提高了試驗前期（15、25 d）豬瘟抗體陽性率（P＜0.05）。王建華等[9]研究了在仔豬日糧中分別添加抗菌肽10 mg·kg-1和蛋氨酸鋅1 200 mg·kg-1，以及兩者相同水平配伍對仔豬血液紅細(xì)胞計數(shù)和血小板計數(shù)的影響，結(jié)果表明，3種飼糧對2 種血液常規(guī)指標(biāo)的影響均顯著（P＜0.05），兩者配伍對血小板計數(shù)有明顯的協(xié)同（P＜0.05），而對血紅細(xì)胞計數(shù)影響不明顯。馬文鋒等[10]在仔豬日糧中添加0.3%的抗菌肽替代0.2%的氧化鋅，研究其對35日齡仔豬腹瀉率、生產(chǎn)性能及血清豬瘟抗體的影響。結(jié)果表明，0.3%的抗菌肽能顯著降低仔豬腹瀉率及飼料增重比，并提高日增重（P＜0.05）。另外，對血清豬瘟抗體水平也有一定的改善作用。

表1 部分抗菌肽產(chǎn)品及其在仔豬上的應(yīng)用效果Table 1 The result of part of antimicrobial peptides'productions on piglet

以上的大量研究結(jié)果表明，在仔豬飼糧中添加抗菌肽，可以促進(jìn)仔豬生長，改善飼料利用率，同時提高了仔豬的免疫功能，尤其在預(yù)防和治療仔豬疾病方面的表現(xiàn)出色。

3.2 在母豬生產(chǎn)中的應(yīng)用研究

天蠶素抗菌肽在母豬飼料上的應(yīng)用試驗近年來也比較多，論證了天蠶素對母豬的生產(chǎn)性能以及免疫水平等方面的影響。

李永新等[17]于母豬產(chǎn)前35 d 在飼料中添加抗菌肽飼料添加劑進(jìn)行對比試驗，觀察母豬產(chǎn)仔及仔豬健康狀況。結(jié)果表明，試驗組母豬的窩均活仔重量有所提高，分娩、斷奶的成活率分別提高了6.48%和16.10%，試驗組比對照組提高259.08 元/窩的經(jīng)濟(jì)效益。潘行正等[18]研究抗菌肽制劑對母豬生產(chǎn)性能與健康水平的影響，結(jié)果表明，添加抗菌肽制劑的試驗組母豬死產(chǎn)率僅為5.77%，而使用抗生素的對照組的死產(chǎn)率為12.75%，抗菌肽組哺乳期和保育期的仔豬死亡率為0.34%、1.31%，而抗生素組分別為2.35%和3.65%?？梢娍咕闹苿μ岣吣肛i生產(chǎn)性能及仔豬健康水平效果顯著。李波等[19]從母豬分娩前30 d 到產(chǎn)后21 d 在日糧中添加400 kg·mg-1天蠶素抗菌肽，對照組添加400 kg·mg-1的阿莫西林和300 kg·mg-1的支原凈，試驗組的腹瀉率顯著低于對照（P＜0.05），而活仔率和健仔率均極顯著高于對照（P＜0.01）。郭強(qiáng)等（2012）[20]在日糧中添加200 mg·kg-1的天蠶素抗菌肽，試驗結(jié)果與正常豬場保健程序相比，健仔數(shù)明顯增加（P＜0.05），仔豬腹瀉率降低并提高了日增重。皮燦輝等[21]在母豬日糧中使用“肽輕松”抗菌肽制劑，研究其對母豬豬瘟抗體水平的影響，其試驗結(jié)果顯示，抗菌肽促進(jìn)豬瘟抗體水平提高，且隨著使用時間的延長豬瘟抗體水平增加。由此可見，抗菌肽能提高母豬免疫力，提高其健康水平。

綜上所述，天蠶素抗菌肽對母豬的繁殖性能、免疫機(jī)能以及疾病預(yù)防等方面都具有良好的應(yīng)用效果，并能在影響母體的情況下，間接對初生仔豬也產(chǎn)生益處。這不但提高了養(yǎng)豬的效益，并且為生產(chǎn)綠色健康的豬肉產(chǎn)品提供了新的途徑。

3.3 在家禽生產(chǎn)中的應(yīng)用研究

3.3.1 抑菌殺菌及維持菌群平衡

抗菌肽具有廣譜抗菌活性，對多種細(xì)菌和真菌起作用，有些抗菌肽還能對抗原蟲和病毒。陳紅羽等[22]研究了抗菌肽Cecropin AD 對肉雞大腸桿菌K88 攻毒狀態(tài)下，日糧中添加抗菌肽對其腸道微生物和血漿IL-6 的影響。結(jié)果表明，日糧中添加了300 mg·kg-1Cecropin AD 的試驗組與空白組比較，cecropin AD 能有效降低肉雞盲腸大腸桿菌的數(shù)量（P＜0.01），緩解由灌服大腸桿菌引起的應(yīng)激反應(yīng)，低于金霉素（80 mg·kg-1）處理組（P＞0.05）。血漿IL-6 的分泌水平為Cecropin AD 組＞金霉素組＞空白組，且Cecropin AD 組與其他兩組差異顯著（P＜0.05）。這表明Cecropin AD 可以抑制大腸桿菌數(shù)目、控制炎性反應(yīng)來保證肉雞生產(chǎn)效率。陳曉生等（2006）[23]在肉鴨日糧中添加Cecropin AD 制劑發(fā)現(xiàn)，對金霉素產(chǎn)生耐藥性的大腸桿菌在抗菌肽的作用下抑制效果明顯（P＜0.05）。顯然，抗菌肽能顯著地抑殺體內(nèi)大腸桿菌，對促進(jìn)腸道微生物菌群平衡、保障動物生長性能的提高有重要作用，抗菌肽調(diào)節(jié)雞、鴨腸道微生物菌群平衡的能力優(yōu)于金霉素。溫劉發(fā)等（2009）[24]研究發(fā)現(xiàn)Cecropin AD 對肉雞柔嫩艾美耳球蟲也具有良好的抑制效果。

3.3.2 提高家禽生產(chǎn)性能

馬倩等（2012）[25]將鱟素抗菌肽分別以0.1 g·kg-1和0.1 g·kg-1+0.5 億酵母活菌·kg-1制劑的形式添加到日糧中進(jìn)行蘆花雞飼養(yǎng)試驗，其研究結(jié)果表明：在蘆花雞日糧中添加鱟素抗菌肽，能明顯提高蘆花雞的生產(chǎn)性能，且添加抗菌肽制劑效果更好。同時，抗菌肽制劑和抗菌肽能促進(jìn)蘆花雞體內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，增加蛋白質(zhì)的沉積。在蘆花雞生長初期，抗菌肽制劑促進(jìn)脂肪的沉積。盧宇等[26]將抗菌肽s807 分50～300 mg·kg-1等5 個劑量，分別在不同的時間段添加到顆粒料和粉料給10～35 日齡肉仔雞飼喂7 d 以上，結(jié)果肉雞的死淘率從16.5%下降至7.88%；每天添加飼喂可使肉雞平均增重11.0～16.3 g，生產(chǎn)性能增加18.6%～22.1%，其試驗證實抗菌肽可以顯著地提高雛雞成活率，促進(jìn)肉仔雞生長。呂尊周等[27]研究了枯草芽孢桿菌中提取的抗菌肽粗制品對蛋雞產(chǎn)蛋性能和蛋品質(zhì)的影響，其研究結(jié)果顯示，蛋雞日糧中添加400 mg·kg-1的抗菌肽粗提物就能顯著提高淡季的產(chǎn)蛋率和蛋黃相對重（P＜0.05）。

3.3.3 調(diào)控家禽機(jī)體免疫功能

在抗菌肽作用機(jī)理的基礎(chǔ)研究中人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其對機(jī)體免疫功能產(chǎn)生的重要作用。在家禽的應(yīng)用研究中，抗菌肽對免疫指標(biāo)的影響較大。可能與實驗動物、抗菌肽種類和質(zhì)量等因素有關(guān)，不同試驗的結(jié)果之間有時存在一定差異。

陳曉生等[28]對不同日齡肉鴨日糧添加抗菌肽制劑的試驗結(jié)果顯示，IGF-I 水平與金霉素組均顯著升高，甲狀腺素水平T3 顯著升高而T4 降低，這與金霉素組相反。而在馬倩等[29]的研究中，抗菌肽能顯著提高14 日齡蘆花雞T4 水平（P＜0.05）以及84 日齡的IGF-I 水平，而42 日齡的T3 水平則顯著降低；抗菌肽制劑對血清生長激素水平無顯著影響（P＜0.05）。呂尊周等[30]研究了抗菌肽對蛋雞血清免疫指標(biāo)及脾臟白細(xì)胞介素2 mRNA 表達(dá)量的影響，其研究結(jié)果表明，抗菌肽能提高血清IgA、IgG 的含量，當(dāng)添加量為400 mg·kg-1時達(dá)到顯著水平（P＜0.05）。

姚俊等[31]研究了外源性抗菌肽——豬小腸抗菌肽對SPF 雞腸道黏膜免疫功能的影響，結(jié)果顯示外源性豬小腸抗菌肽能顯著提高SPF 雞的腸道黏膜上皮淋巴細(xì)胞數(shù)、肥大細(xì)胞數(shù)、杯狀細(xì)胞數(shù)以及sIgA 等免疫參數(shù)。劉莉如等[32]的研究結(jié)果顯示，飼糧添加天蠶素抗菌肽可顯著改善海蘭褐仔公雞小腸黏膜上皮細(xì)胞形態(tài)，同時也增加了小腸免疫活性細(xì)胞的數(shù)量。這些研究成果為動物腸道免疫防御能力的提高提供了新思路。

3.4 在奶牛疾病預(yù)防和治療方面的應(yīng)用研究

奶牛乳房炎是一種發(fā)病率極高的奶牛常見病，多種病原微生物如病毒、細(xì)菌、真菌、支原體、放線菌甚至寄生蟲等都可使奶?；疾?。有些奶牛乳房炎極難治療。奶?；既榉垦缀笊眢w質(zhì)量下降，不僅導(dǎo)致產(chǎn)奶質(zhì)量下降，產(chǎn)奶量降低，造成經(jīng)濟(jì)損失，而且對人的健康也構(gòu)成威脅?？股卦谥委熌膛Ｈ榉垦椎倪^程中極易導(dǎo)致殘留，且容易產(chǎn)生耐藥性。方維煥等[33]的研究表明乳鐵素（Lactoferricin）是一種廣譜抗菌多肽，但同時卻參與乳房鏈球菌對乳腺上皮細(xì)胞的粘附，其經(jīng)過試驗探討認(rèn)為，制備乳鐵素結(jié)合蛋白可能是免疫預(yù)防乳腺炎的一種有效途徑。乳酸鏈球菌素（Nisin）是一種小分子抗菌肽，對革蘭氏陽性菌和支原體有很好的抑制效果。曹立亭等[34]對患臨床型乳房炎的奶牛進(jìn)行乳房灌注Nisin 治療后，患病乳區(qū)牛奶乳脂肪、乳蛋白、乳糖和非脂乳固體含量都呈現(xiàn)上升趨勢，其中，乳糖含量除停藥后2 d 的治療乳區(qū)外，均在4.7%以上，表明奶牛乳房炎病例經(jīng)Nisin 乳房灌注治療后，受損乳腺組織修復(fù)較快，乳腺上皮細(xì)胞合成乳成分的能力大幅度提高。徐名能等（2011）[35]在奶牛日糧中添加50 g·（頭·d）-1的抗菌肽制劑（肽輕松C），試驗結(jié)果顯示抗菌肽制劑顯著提高了乳脂率（P＜0.05），并降低了61.43%的牛乳體細(xì)胞數(shù)（P＜0.01）。

3.5 在肉兔生產(chǎn)中的應(yīng)用研究

雷岷等[36]的研究表明，200 mg·kg-1左右的抗菌肽能顯著降低料重比，并顯著提高肉兔胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù)。另外，抗菌肽還改善了肉兔小腸黏膜形態(tài)，并對盲腸內(nèi)的有益菌增殖有促進(jìn)作用[37]。

3.6 在水產(chǎn)動物生產(chǎn)中的應(yīng)用研究

抗菌肽在水產(chǎn)飼料中的應(yīng)用日益廣泛，其促生長效果顯著，已得到了實驗和生產(chǎn)的驗證。黃自然等[38]在南美白對蝦中進(jìn)行的試驗表明，每千克飼料添加2～4 mL 抗菌肽提高了對蝦的孵化率、出苗率和收獲量，且高于5 mg·kg-1金霉素組。黃滄海等[39]在羅非魚幼魚飼料中添加抗菌肽，對比黃霉素發(fā)現(xiàn)對促進(jìn)魚體增重的效果沒有顯著差異，且兩者的促生長效果優(yōu)于喹乙醇。喹乙醇可在體內(nèi)蓄積，對大多數(shù)動物有明顯的致畸作用，對人也有潛在的危害，因此在水產(chǎn)養(yǎng)殖方面，用抗菌肽替代抗生素，不僅可以提高魚體的免疫抗病力，而且可以避免抗生素在魚體中的蓄積，提高水產(chǎn)品質(zhì)量。

4 抗菌肽開發(fā)與應(yīng)用中存在的問題

大量的研究表明，抗菌肽在畜牧業(yè)上的應(yīng)用必將為畜牧業(yè)的發(fā)展帶來新的推動力。但要將抗菌肽全面推向市場還需要進(jìn)一步的研究，其主要的問題有：（1）商品化成本較高，基因工程生產(chǎn)技術(shù)有待進(jìn)一步突破。（2）抗菌肽多為異源性，尚缺少藥效動力學(xué)和毒理學(xué)等的基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)，用藥安全問題有待進(jìn)一步解決。而更重要的問題是，盡管有報道稱抗菌肽很難產(chǎn)生耐藥性[1]，但抗菌肽的耐藥性問題仍然是限制其開發(fā)應(yīng)用的核心問題。例如，細(xì)菌使用各種策略來避免被抗菌肽殺死[40]。金黃色葡萄球菌可分泌蛋白酶降解抗菌肽，還可以改變膜的轉(zhuǎn)運作用從而對蛙類抗菌肽產(chǎn)生耐藥性[41]。還可將細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的D-丙氨酸運輸?shù)郊?xì)胞膜表面的磷壁酸，通過將堿性氨基介入到細(xì)胞膜上來降低負(fù)電荷數(shù)，還能通過MprF 用L-賴氨酸來修飾其陰離子膜，增加其正電荷數(shù)量[42]?？死撞鷮倏梢酝ㄟ^莢膜多聚糖限制抗菌肽與細(xì)胞膜上靶位的交互作用[43]。沙門菌屬將2-羥基肉豆蔻酸鹽或?qū)⒆貦八猁}加到脂質(zhì)a 上，然后在細(xì)胞膜上增加這些經(jīng)修飾的脂質(zhì)a，從而降低了外細(xì)胞膜的流動性，進(jìn)而減少了與抗菌肽的疏水性交互作用。而增加的疏水力矩則減輕或消除了抗菌肽插入細(xì)菌細(xì)胞膜并在上面形成針孔結(jié)構(gòu)的能力，另外，細(xì)胞膜蛋白質(zhì)殘基的修飾和更改也在進(jìn)行中。在一些革蘭氏陰性菌中，通過修飾外膜蛋白產(chǎn)生了對抗菌肽的耐受力[42]。一種無法分類的流感嗜血桿菌將抗菌肽運輸?shù)郊?xì)胞內(nèi)的特殊位置并將其降解掉；H. 流感改變其細(xì)胞膜，使其看起來“好像”被抗菌肽攻擊了，從而避免了更多抗菌肽的攻擊[44]；兩種轉(zhuǎn)運蛋白：ATP 結(jié)合匣式轉(zhuǎn)運子和抗結(jié)瘤細(xì)胞分裂流出泵分別能將抗菌肽運進(jìn)和運出細(xì)胞[45]，這都與細(xì)菌對抗菌肽的耐藥性相關(guān)。另外，細(xì)菌還產(chǎn)生蛋白質(zhì)水解酶來降解抗菌肽[46]。

以上這些舉例表明細(xì)菌耐藥性是可以自然進(jìn)化的，這導(dǎo)致了人們越來越擔(dān)憂抗菌肽的大量使用會使細(xì)菌耐藥性的發(fā)展更快、更完善。有些研究還表明，在有些情況下，抗菌肽作為治療藥物使用后也可能使機(jī)體本身產(chǎn)生的類似抗菌肽不再對細(xì)菌有效[47]。

因此，抗菌肽的應(yīng)用研究成果固然可喜，但對于抗菌肽的抗菌機(jī)制以及耐藥性等問題的基礎(chǔ)性研究也已經(jīng)迫在眉睫。

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