伏媛 朱華淵 徐佳岱 諶廷妹 吳微 錢思軒 李建勇 劉澎

1 臨床資料

1.1 病例 患者男，68歲，2011年7月4日因“確診骨髓增生異常綜合征(MDS)5月”入院?；颊?月28日體檢發(fā)現(xiàn)貧血，入住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為鐵粒幼細(xì)胞性貧血，予維生素B6、重組人促紅細(xì)胞生成素(EPO)、復(fù)方皂礬丸治療后貧血改善。3月4日外院復(fù)查骨髓常規(guī)及活檢:MDS-RA，予沙利度胺及安特爾治療，但貧血改善不明顯。5月5日我院血常規(guī):白細(xì)胞3.8×109/L，血紅蛋白50 g/L，血小板65×109/L;染色體:46，XY［20］;骨髓常規(guī)及活檢:骨髓增生異常綜合征-難治性血細(xì)胞減少(MDS-RCMD)。5月19日起予地西他濱(達(dá)珂)聯(lián)合半劑量CAG(阿糖胞苷+阿克拉霉素+重組人粒細(xì)胞刺激因子)化療，粒細(xì)胞缺乏(粒缺)期并發(fā)頸部軟組織感染，予抗感染及輸血等對癥治療后好轉(zhuǎn)。7月4日為再次鞏固治療入院。入院查體:一般生命體征平穩(wěn)，輕度貧血貌。皮膚黏膜無瘀點(diǎn)瘀斑，胸腹、四肢皮膚見少許皮疹，暗紅色。全身淺表淋巴結(jié)未及。眼瞼不腫，唇無發(fā)紺，牙齦無腫脹，口腔無潰瘍，扁桃體無腫大。胸骨無壓痛，心肺聽診陰性。腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢局部皮膚褪皮，無浮腫。

1.2 輔助檢查 血常規(guī):白細(xì)胞 19.4×109/L，血紅蛋白 67 g/L，血小板 171×109/L;血生化:白蛋白32.1 g/L，乳酸脫氫酶(LDH)170 U/L，血清鐵蛋白1030.0μg/L;骨髓常規(guī):MDS-RCMD;染色體:46，XY［20］;大小便常規(guī)、胸片及心電圖均無異常。

1.3 診斷 MDS-RCMD。

1.4 治療 7月5日起予地西他濱(達(dá)珂)聯(lián)合半劑量CAG治療，7月14日出現(xiàn)粒缺(圖1A)，7月15日出現(xiàn)高熱伴畏寒、咳嗽，肺部聽診呼吸音粗，無音，予經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。發(fā)熱未控制，且口腔內(nèi)出現(xiàn)霉菌斑，血培養(yǎng)陰性，7月20日復(fù)查血培養(yǎng)，調(diào)整抗生素為:美羅培南、利奈唑胺聯(lián)合伏立康唑，7月22日胸部CT:雙肺多發(fā)斑片、斑點(diǎn)、索條及網(wǎng)狀影，部分病灶較模糊;兩側(cè)胸腔少量積液;兩下肺胸膜下少許條索影，兩側(cè)胸膜增厚、粘連(圖2A)。7月26日患者突發(fā)急性左心衰，予吸氧、利尿及硝酸甘油對癥處理后癥狀好轉(zhuǎn)。第2次血培養(yǎng)示肺炎克雷白菌;痰涂片見少量革蘭陰性球菌，7月30日抗生素調(diào)整為:哌拉西林鈉他唑巴坦、莫西沙星聯(lián)合伏立康唑。8月2日胸部CT:與7月22日相比，兩肺新出現(xiàn)彌漫斑片、條索狀影，呈網(wǎng)格狀改變;兩側(cè)胸膜粘連、增厚;兩側(cè)胸腔中量積液(圖2B)。8月3日1-3β-D葡萄糖抗原、半乳甘露聚糖抗原(G、GM)試驗(yàn)均陽性，結(jié)核抗體和痰真菌培養(yǎng)陰性，痰涂片未見真菌孢子，結(jié)合癥狀及輔助檢查，考慮真菌感染，8月4日換用卡泊芬凈抗真菌，予大劑量甲強(qiáng)龍治療間質(zhì)性肺炎。8月18日胸部CT:與8月2日CT相比，兩肺斑片、條索、結(jié)節(jié)狀病灶減輕;兩側(cè)胸腔積液消失(圖2C)。8月19日血常規(guī):白細(xì)胞6.7×109/L，血紅蛋白75 g/L，血小板118×109/L。停用抗生素，激素改予潑尼松龍口服?？紤]患者骨髓造血功能已恢復(fù)，感染好轉(zhuǎn)，8月20日予出院，院外繼續(xù)口服伏立康唑。9月16日查胸部CT:與8月18日CT相比，病灶大部分吸收，雙上肺少許陳舊灶(圖2D)。

1.5 療效 患者體溫正常，感染控制，血小板恢復(fù)正常，貧血好轉(zhuǎn)，血紅蛋白穩(wěn)定在＞75 g/L，脫離了輸血依賴。

2 討論

MDS是一組起源于造血干/祖細(xì)胞的克隆性疾病，以造血細(xì)胞凋亡亢進(jìn)和病態(tài)造血為特征，是引起老年患者全血細(xì)胞減少的一種常見原因［1］，具有向急性髓細(xì)胞白血病(AML)轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，對傳統(tǒng)治療反應(yīng)差，轉(zhuǎn)為AML后緩解率低、預(yù)后差、治療相關(guān)并發(fā)癥和死亡率高。在臨床上MDS依國際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)危度分組，低危和中危-1患者，采用對癥治療刺激造血能力，提高造血效率，來改善患者的生活質(zhì)量;中危-2和高?；颊撸瑒t予高強(qiáng)度的化療以根除惡性克隆，恢復(fù)正常造血，延長患者的生存時(shí)間。

2.1 達(dá)珂的作用機(jī)制、治療MDS的指征及療效 關(guān)于MDS的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，但已證實(shí)DNA甲基化異常，尤其是抑癌基因的高甲基化失表達(dá)在MDS和白血病的發(fā)病中起重要作用。DNA過甲基化影響基因表達(dá)的調(diào)控和基因組的穩(wěn)定性，被認(rèn)為與腫瘤的形成相關(guān)［2］。達(dá)珂是脫氧胞苷酸類似物，屬于抗代謝藥物，在體內(nèi)體外均能與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)結(jié)合，并在DNA復(fù)制的過程中參入到DNA中并與DNMT永久結(jié)合，使細(xì)胞內(nèi)DNMT的濃度降低，從而使抑癌基因恢復(fù)正常的去甲基狀態(tài)，使細(xì)胞恢復(fù)正常的分化、衰老及凋亡的演變過程［3-4］。1993年首次報(bào)道達(dá)珂對MDS治療有效［5］，且用藥后部分有異常核型的患者可恢復(fù)正常核型［6］。FDA和歐盟分別于2002年和2003年批準(zhǔn)5-氮雜胞苷(5-aza)用于各種類型MDS的治療;達(dá)珂抑制 DNA甲基化的活性是5-aza的30倍［7］，2006年FDA批準(zhǔn)達(dá)珂用于MDS的治療，適用于初治和治療過的MDS、所有FAB亞型原發(fā)或繼發(fā)MDS及IPSS積分為中危-1、中危-2及高危 MDS患者［8］。達(dá)珂治療MDS的完全緩解率約為30%，聯(lián)合骨髓移植能提高患者總體生存率，但不增加移植相關(guān)不良反應(yīng)［9-10］;接受達(dá)珂治療后患者的健康狀況較治療前明顯改善，生存質(zhì)量提高［11-12］。我們報(bào)道的該例患者按IPSS分組為中危-1，有嚴(yán)重貧血和明顯的出血傾向，予多種保守治療效果均不明顯，已出現(xiàn)輸血依賴，考慮疾病進(jìn)展，結(jié)合患者病情及對前期治療的反應(yīng)，選用了達(dá)珂聯(lián)合半劑量CAG方案。

2.2 達(dá)珂治療MDS的不良反應(yīng)及預(yù)后評價(jià) 由于MDS患者的造血儲備能力不佳，對強(qiáng)烈化療的承受能力差，易發(fā)生嚴(yán)重而持久的骨髓造血功能抑制。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小劑量達(dá)珂治療MDS發(fā)生骨髓抑制的概率及嚴(yán)重程度低于傳統(tǒng)方案，這可能與達(dá)珂通過去甲基化誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)［13］。小劑量達(dá)珂治療MDS常見的Ⅲ～Ⅳ級血液學(xué)不良反應(yīng)主要為粒細(xì)胞和血小板減少，血紅蛋白減低較輕［14］，Ⅲ～Ⅳ級的非血液學(xué)不良反應(yīng)主要有:發(fā)熱、敗血癥、肺炎、心血管疾病、胃腸道反應(yīng)、黏膜炎等［15］;但通過積極對癥治療后基本上所有患者均能安全恢復(fù)，總體治療過程相對安全，耐受性好。MDS患者應(yīng)用達(dá)珂第1療程中大多會出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制，而第2療程骨髓抑制程度明顯減輕，外周血各系恢復(fù)時(shí)間也縮短［16］;阿糖胞苷治療MDS發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制的概率約為88%［13］，達(dá)珂對骨髓抑制的發(fā)生率明顯低于阿糖胞苷。該例患者應(yīng)用達(dá)珂的2個(gè)療程中均出現(xiàn)較嚴(yán)重的骨髓抑制，外周血三系減低，以中性粒細(xì)胞和血小板更明顯，但第1療程結(jié)束后骨髓抑制情況更嚴(yán)重、更持久(圖1A、B、C)，這與之前的報(bào)道一致。這可能是MDS患者自身的正常造血儲備能力差、治療前外周血較低以及達(dá)珂本身的細(xì)胞毒作用等綜合作用的結(jié)果;但與之前報(bào)道不同的是，該例患者2療程中均出現(xiàn)粒缺、發(fā)熱和感染(圖1D)，第2療程感染更嚴(yán)重、更持久;提示達(dá)珂治療MDS發(fā)生感染的嚴(yán)重程度并不完全與骨髓抑制的程度及持續(xù)時(shí)間相關(guān)，可能還和病態(tài)造血、患者的一般狀況及對病原的敏感程度相關(guān)。另外，該例患者第2療程CT結(jié)果提示間質(zhì)性肺炎，給予大劑量甲強(qiáng)龍治療有效，但目前尚未發(fā)現(xiàn)有關(guān)達(dá)珂能引起肺間質(zhì)性病變的報(bào)道。

2.3 達(dá)珂治療MDS的預(yù)后影響因素及療效評價(jià) 達(dá)珂治療MDS的預(yù)后與治療前的血紅蛋白、血小板及核型無關(guān)，而與IPSS分組、LDH、年齡及血小板對治療的反應(yīng)相關(guān)。LDH大于正常值1.5倍是不良預(yù)后因素，血小板對治療的反應(yīng)與總生存時(shí)間密切相關(guān)［15-17］。達(dá)珂治療后患者骨髓平均受抑期約5周，未緩解者甚至需要更長時(shí)間才能脫離輸血，所以達(dá)珂治療MDS臨床可評價(jià)療效的時(shí)間應(yīng)＞2療程［15］。我們報(bào)道的患者治療前LDH正常，IPSS分組為中危-1，2療程中血小板對治療均敏感，且以第2療程更明顯;2療程后評價(jià)療效顯示，患者血小板基本恢復(fù)正常，血紅蛋白明顯提升，基本脫離了輸血依賴。

總之，該患者接受達(dá)珂聯(lián)合半劑量CAG化療后血液學(xué)改善明顯，說明達(dá)珂治療老年MDS療效確切;但兩療程中均發(fā)生了長期的嚴(yán)重骨髓抑制、粒缺感染，提示達(dá)珂治療老年MDS應(yīng)警惕化療后發(fā)生長期嚴(yán)重血液學(xué)毒性及并發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)。

［1］童華波，段婉，安曉莉.55例老年人全血細(xì)胞減少骨髓象及病因分析［J］.實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2011，25(6):525-526.

［2］Dhodapkar M，Grill J，Lust JA.Abnormal regional hyper methylation of the calcitonin gene in myelodysplastic syndromes［J］.Leuk Res，1995，19(10):719-726.

［3］Mund C，Hackanson B，Stresemann C，etal.Characterization of DNA demethylation effects induced by 5-Aza-2'-deoxycytidine in patients with myelodysplastic syndrome［J］.Cancer Res，2005，65(16):7086-7090.

［4］Momparler RL，Bovenzi V.DNA methylation and cancer［J］.JCell Physiol，2000，183(2):145-154.

［5］Zagonel V，Lo Re G，Marotta G，etal.5-Aza-2'-deoxycytidine(Decitabine)induces trilineage response in unfavourable myelodysplastic syndromes［J］.Leukemia，1993，7(Suppl 1):30-35.

［6］Daskalakis M，Nguyen TT，Nguyen C，etal.Demethylation of a hypermethylated P15/INK4B gene in patients with myelodysplastic syndrome by 5-Aza-2'-deoxycytidine(decitabine)treatment［J］.Blood，2002，100(8):2957-2964.

［7］Lin PX，F(xiàn)ields RD，v Agoston D.Effects of electrical stimulation on GAP-43 expression in mouse sensory neurons［J］.Brain Res Dev Brain Res，1993，76(1):95-103.

［8］徐澤峰，肖志堅(jiān).地西他濱治療骨髓增生異常綜合癥的研究進(jìn)展［J］.中華血液學(xué)雜志，2007，28(1):61-64.

［9］De Padua Silva L，de Lima M，Kantarjian H，etal.Feasibility of allo-SCT after hypomethylating therapy with decitabine for myelodysplastic syndrome［J］.Bone Marrow Transplant，2009，43(11):839-843.

［10］Gore SD，Hermes-DeSantis ER.Future directions in myelodysplastic syndrome:newer agents and the role of combination approaches［J］.Cancer Control，2008，15(Suppl 1):40-49.

［11］Kantarjian H，Issa JP，Rosenfeld CS，etal.Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes:results of a phase Ⅲ randomized study［J］.Cancer，2006，106(8):1794-1803.

［12］Pitako JA，Haas PS，Van den Bosch J，etal.Quantification of outpatient management and hospitalization of patients with high-risk myelodysplastic syndrome treated with low-dose decitabine［J］.Ann Hematol，2005，84(Suppl 1):25-31.

［13］Yoshida M，Tsunoda S，Akutsu M，etal.The clinical effect of low-dose Ara-C in patients with refractory acute nonlymphocytic leukemia and myelodysplastic syndrome［J］.Gan To Kagaku Ryoho，1987，14(4):1057-1062.

［14］Tien HF，Tang JH，Tsay W，etal.Methylation of the p15(INK4B)gene in myelodysplastic syndrome:it can be detected early at diagnosis or during disease progression and is highly associated with leukaemic transformation［J］.Br J Haematol，2001，112(1):148-154.

［15］Wijermans PW，Lubbert M，Verhoef G，etal. An epigenetic approach to the treatment of advanced MDS;the experience with the DNA demethylating agent 5-aza-2'-deoxycytidine(decitabine)in 177 patients［J］.Ann Hematol，2005，84(Suppl 1):9-17.

［16］邵秀茹，梁紅，關(guān)曉軍，等.地西他濱治療中、高危骨髓增生異常綜合征患者的臨床研究［J］.中華血液學(xué)雜志，2011，32(11):789-791.

［17］van den Bosch J，Lubbert M，Verhoef G，etal.The effects of 5-aza-2'-deoxycytidine(Decitabine)on the platelet count in patients with intermediate and high-risk myelodysplastic syndromes［J］.Leuk Res，2004，28(8):785-790.