朱麗平 王亞星 徐亮 張曉君

隨著社會(huì)發(fā)展，人口老齡化日趨明顯，癡呆患病率呈逐年增高的趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在發(fā)展中國(guó)家，65歲時(shí)癡呆患病率是1%～5%，75歲時(shí)接近6.5%，80～84歲時(shí)約為10.5%，85歲以上則高達(dá)20%以上。輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）是介于正常和癡呆之間的過渡階段，據(jù)統(tǒng)計(jì)北京地區(qū) MCI的患病率高達(dá)6.9%［1］（3%～8%），MCI患者如不經(jīng)及時(shí)治療則有50%以上會(huì)在5年內(nèi)進(jìn)展為癡呆［2］，相反，如對(duì)MCI患者予以積極有效的治療則完全有可能延緩甚至避免癡呆的發(fā)生，因此早期識(shí)別MCI至關(guān)重要。近年來國(guó)外已有多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，高敏C－反應(yīng)蛋白（high sensitive C－reactive protein，hs－CRP）水平與MCI、阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）及血管性癡呆（vascular dementia，VD）密切相關(guān)［3］，但目前國(guó)內(nèi)相關(guān)研究還相對(duì)較少。本文通過分析人群的橫斷面研究結(jié)果，探討hsCRP水平與MCI認(rèn)知損害風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，以便能夠及早識(shí)別MCI。

1 對(duì)象和方法

1.1 觀察對(duì)象 本次研究的人群來自“北京眼病研究”課題的目標(biāo)人群。本研究于2011－04－2011－07對(duì)北京海淀區(qū)4個(gè)社區(qū)和大興區(qū)榆垡鎮(zhèn)3個(gè)自然村50歲以上（包括50歲）的居民進(jìn)行了橫斷面研究，按分層、分段、隨機(jī)、整群、等距的抽樣原則進(jìn)行抽樣調(diào)查，并對(duì)其中資料完整者進(jìn)行分析。本研究經(jīng)北京同仁醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)認(rèn)可，所有參加者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 受試者一般情況調(diào)查:詢問所有受試者糖尿病、高血壓、冠心病、高脂血癥及腦血管病等病史；測(cè)量身高、體質(zhì)量及血壓，并按公式BMI指數(shù)＝體質(zhì)量（kg）／身高（m）的平方計(jì)算出BMI指數(shù)。

1.2.2 血液學(xué)指標(biāo)測(cè)定:用免疫比濁法測(cè)定受試者血清hs－CRP水平；并分別用氧電極法及酶法測(cè)定血糖、肌酐、三酰甘油、膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）及高密度脂蛋白（HDL）等水平。

1.2.3 認(rèn)知功能測(cè)定:首先由專門受過培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生在安靜的環(huán)境中對(duì)所有受試者用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查法（mini－mental state examination，MMSE）初步檢測(cè)認(rèn)知功能；然后以文盲組≤19分、小學(xué)組≤22分、中學(xué)及中學(xué)以上組≤26分為界，對(duì)MMSE異常人群再進(jìn)一步進(jìn)行日常生活能力量表（activities of daily living scale，ADL）、臨床癡呆評(píng)定量表（clinical dementia rating scale，CDR）和Hachinski缺血指數(shù)量表測(cè)定；用Zung量表評(píng)定抑郁程度。最后，參照Petersen等的診斷標(biāo)準(zhǔn)，由兩名以上神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生根據(jù)病史、體檢、精神狀態(tài)檢查、神經(jīng)心理量表評(píng)分作出MCI診斷。MCI納入標(biāo)準(zhǔn):（1）認(rèn)知功能下降:主訴或知情者報(bào)告有認(rèn)知損害，而且 MMSE評(píng)分異常；（2）日?；灸芰φ＃珻DR評(píng)分＝0.5；（3）根據(jù)美國(guó)精神病學(xué)會(huì)精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四修訂版（DSM－Ⅳ）及美國(guó)神經(jīng)病學(xué)、語(yǔ)言障礙和卒中－老年性癡呆和相關(guān)疾病學(xué)會(huì)（NINCDS／ADRDA）診斷標(biāo)準(zhǔn)排除癡呆的可能；（4）排除下列情況:有精神病史、先天精神發(fā)育遲緩及抑郁癥患者；有可引起腦功能障礙的神經(jīng)系統(tǒng)疾病如帕金森病、頭外傷等；患有嚴(yán)重心肺肝腎功能障礙、重度內(nèi)分泌疾病、感染性疾病、風(fēng)濕性疾病、腫瘤以及中毒性腦病者；有酒精或藥物依賴者；有特殊藥物服用史者；因失語(yǔ)、耳聾、失明或其他因素不能配合認(rèn)知檢查者。依據(jù)上述診斷標(biāo)準(zhǔn)篩選出MCI患者，將MCI者歸為病例組，將MMSE正常者歸為認(rèn)知正常組，比較兩組各項(xiàng)指標(biāo)的差異，并分析hs－CRP水平與 MCI發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性；將MCI組的MMSE評(píng)分劃分為定向力、記憶力、注意及計(jì)算力、回憶、語(yǔ)言五項(xiàng)分測(cè)驗(yàn)，分析hs－CRP水平與各項(xiàng)分測(cè)驗(yàn)評(píng)分的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)形式表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布者（hs－CRP水平）進(jìn)行自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后符合正態(tài)分布，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。用Logistic回歸分析MCI的相關(guān)危險(xiǎn)因素，計(jì)算OR值及95%可信區(qū)間；用秩相關(guān)分析MCI組hs－CRP水平與MMSE的5項(xiàng)分測(cè)驗(yàn)評(píng)分之間的相關(guān)性。取α＝0.05。

2 結(jié)果

共抽樣調(diào)查3469人，其中資料完整者3127人，年齡50～93歲，平均（64.6±9.8）歲，其中農(nóng)村人口 1518 名 （48.5%），男 645（42.5%）、女 873（57.5%），城市人口1609名（51.5%），男714名（44.4%）、女895名（55.6%）。所有觀察對(duì)象中確診MCI 62例，癡呆25例，認(rèn)知正常者3040例。

表1 MCI組與認(rèn)知正常組的一般情況比較

2.1 一般情況及臨床指標(biāo)比較 MCI組與認(rèn)知正常組相比，MCI組的年齡偏大（P＜0.01）、女性偏多（P＜0.05）、學(xué)歷偏低（P＜0.01）、農(nóng)村人口比例偏高（P＜0.05）、患腦血管病及高血壓病的比例偏高（P＜0.05）、收縮壓水平偏高（P＜0.01）、hs－CRP水平偏高（P＜0.05）；兩組患糖尿病、冠心病及高脂血癥的比例、BMI指數(shù)、血糖、肌酐、HDL、LDL、三酰甘油及膽固醇水平等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表1）。

2.2 hs－CRP水平與 MCI風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性分析Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)hs－CRP水平與 MCI的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)（β＝0.227，OR＝1.255，95%CI＝1.158～1.360，P＝0.000），在校正了性別、年齡、教育程度、居住地等影響因素后仍呈正相關(guān)（β＝0.183，OR＝1.201，95%CI＝1.096～1.315，P＝0.000）。

2.3 hs－CRP與MCI組各認(rèn)知分項(xiàng)評(píng)分的相關(guān)分析 hs－CRP與定向力、記憶力、注意及計(jì)算力、回憶、語(yǔ)言5個(gè)分項(xiàng)評(píng)分之間均呈負(fù)相關(guān)趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（r分別為－0.092、－1.141、－0.283、－0.044、－0.187，均P＞0.05）。

3 討論

C－反應(yīng)蛋白（C－reactive protein，CRP）是一種由肝細(xì)胞合成和分泌的急性期反應(yīng)蛋白，是炎性反應(yīng)的重要標(biāo)記物。健康人血清CRP濃度很低，平均1mg／L，以往只有CRP水平達(dá)到3～5mg／L以上時(shí)實(shí)驗(yàn)室才能被檢測(cè)到，這對(duì)健康人群微量CRP的檢測(cè)意義不大，近年來隨著檢驗(yàn)技術(shù)的進(jìn)步，可以用較敏感的方法來測(cè)定血清較低水平的CRP，最低檢測(cè)濃度可達(dá)0.007mg／L，這種 CRP即hs－CRP。hs－CRP是一個(gè)穩(wěn)定、易檢測(cè)、高度敏感并且具有重要臨床應(yīng)用價(jià)值的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，hs－CRP作為一種新型炎性標(biāo)志物，與動(dòng)脈粥樣硬化、腦血管病、MCI及癡呆等疾病密切相關(guān)，可以在一定程度上體現(xiàn)疾病的動(dòng)態(tài)變化。有研究表明在臨床確診癡呆之前15年即可能出現(xiàn)炎性反應(yīng)即hs－CRP升高［4］，hs－CRP越高則往往提示 VD 和 AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高［5］。

AD是一種原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，研究表明AD患者血清hs－CRP水平明顯高于健康對(duì)照組［6］，而且在腦內(nèi)淀粉樣蛋白斑及腦的微血管中也可檢測(cè)到高水平的hs－CRP［7］，表明炎性反應(yīng)在AD的發(fā)生發(fā)展中起到了關(guān)鍵的作用。

動(dòng)脈粥樣硬化的形成其實(shí)就是慢性炎性反應(yīng)的過程。Burke等發(fā)現(xiàn)在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的脂質(zhì)核心及巨噬細(xì)胞的胞漿內(nèi)有大量hs－CRP沉積［8］，這提示炎性反應(yīng)與動(dòng)脈粥樣硬化的形成有關(guān)。一方面hs－CRP與動(dòng)脈粥樣硬化的形成有關(guān)，另一方面有文獻(xiàn)報(bào)道hs－CRP水平又與腦白質(zhì)損傷［9］和無癥狀梗死［10］密切相關(guān)，而這些因素又都是VD的危險(xiǎn)因素，所以hs－CRP水平可能間接反映VD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，目前國(guó)外已有研究報(bào)道，VD患者血清hs－CRP較健康對(duì)照組明顯升高.提示hs－CRP升高可能是VD的一個(gè)重要的可檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之一［11］。

MCI是介于正常和癡呆之間的過渡階段，如能早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)則完全有可能避免癡呆的發(fā)生，因此近年來尋找與MCI相關(guān)的預(yù)測(cè)指標(biāo)已成為研究熱點(diǎn)。有研究表明hs－CRP是MCI認(rèn)知下降的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，Xu等［12］對(duì)168例 MCI患者隨訪兩年發(fā)現(xiàn)CRP水平與MCI患者的認(rèn)知損害進(jìn)展程度密切相關(guān)，CRP水平越高者則認(rèn)知下降、發(fā)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)越高。Yaffe等［13］對(duì)3031位老人進(jìn)行的健康A(chǔ)BC研究發(fā)現(xiàn)CRP水平高者比CRP水平低者發(fā)生認(rèn)知損害的風(fēng)險(xiǎn)更高。Roberts等［14］對(duì)1883位老年人進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)血清hs－CRP水平與MCI患者的認(rèn)知損害程度明顯相關(guān)，而且hs－CRP水平與MCI患者的注意、執(zhí)行功能損害程度也明顯相關(guān)；hs－CRP水平高的MCI患者進(jìn)展為癡呆、尤其是進(jìn)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。

本研究是在社區(qū)人群基礎(chǔ)上進(jìn)行的橫斷面研究，在一定程度上避免了醫(yī)院選擇偏倚；在病例篩查的過程中，本研究根據(jù)不同教育程度對(duì)MMSE評(píng)分在異常分界值升高2分以內(nèi)的所有病人均進(jìn)一步補(bǔ)充了ADL、CDR量表篩查，盡可能避免了MCI患者漏診的可能；并且在基本情況調(diào)查和統(tǒng)計(jì)處理時(shí)盡可能降低了hs－CRP的影響因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡、性別、教育程度、居住地、收縮壓及腦血管病、高血壓病史可能是MCI的影響因素，在校正了這些因素后發(fā)現(xiàn)hs－CRP水平與MCI發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間仍然存在明顯相關(guān)性，hs－CRP水平越高者其MCI發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高，這與以往的文獻(xiàn)報(bào)道相似［15］。本研究中hs－CRP水平與MCI患者的各認(rèn)知分項(xiàng)評(píng)分之間無顯著相關(guān)性，但有呈負(fù)相關(guān)的趨勢(shì)，與既往的研究結(jié)果不完全一致，這可能與本研究的病例數(shù)較少和MMSE五項(xiàng)分測(cè)驗(yàn)的劃分方法不同有關(guān)，今后還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究。

綜上所述，目前國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究均表明hs－CRP水平與MCI發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間存在相關(guān)性，提示炎性反應(yīng)和血管因素在MCI的發(fā)病機(jī)制中可能起到關(guān)鍵的致病作用，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清hs－CRP水平變化可幫助識(shí)別有認(rèn)知損害的高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體，對(duì)老年神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防、病情嚴(yán)重程度的判斷以及預(yù)后的評(píng)估也有指導(dǎo)意義。今后尚需在此次橫斷面研究的基礎(chǔ)上擴(kuò)大樣本量進(jìn)行縱向隨訪研究，進(jìn)一步探討hs－CRP對(duì)MCI患者認(rèn)知損害的預(yù)測(cè)價(jià)值。

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