楊萬(wàn)荷，李家群，仝亞林，李林靜，李治國(guó)，馮百歲

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 鄭州 450052

糖類(lèi)抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)屬低聚糖腫瘤相關(guān)抗原，其作為一種腫瘤標(biāo)志物，在消化道惡性腫瘤如胰腺癌、膽管癌、膽囊癌等患者血清中水平較高，具有較高診斷價(jià)值[1-2]，但是臨床上一些良性梗阻性黃疸患者血清CA19-9水平也明顯升高，因此，血清CA19-9升高的梗阻性黃疸的良、惡性鑒別比較困難。近年來(lái)流行病學(xué)研究[3-4]表明，血漿纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)水平變化不僅與凝血機(jī)制變化有關(guān)，而且與心血管病、血栓病、糖尿病等有關(guān)，血漿FIB與胃腸道惡性腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移以及并發(fā)靜脈血栓等密切相關(guān)，但有關(guān)血漿FIB與膽管癌及胰腺癌關(guān)系的報(bào)道較少。作者對(duì)135例梗阻性黃疸患者的血漿FIB和血清CA19-9水平進(jìn)行檢測(cè)，應(yīng)用ROC曲線對(duì)兩者聯(lián)合檢測(cè)在良、惡性梗阻性黃疸鑒別診斷中的價(jià)值進(jìn)行評(píng)估。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象回顧性分析2011年8月至2012年9月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的135例梗阻性黃疸患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：有完整的臨床檢查資料，經(jīng)臨床、影像、手術(shù)和(或)病理確診；心、肝、腎、肺功能及血糖正常[5]；無(wú)合并嚴(yán)重感染[6]；無(wú)應(yīng)用抗凝及促凝藥物。梗阻性黃疸患者中，良性(包括膽總管結(jié)石、膽總管炎性狹窄、十二指腸乳頭腺瘤、先天性膽管囊腫、胰腺腺瘤)共60例，其中男27例，女33例，年齡19～92歲，中位年齡62歲；惡性(包括膽管癌、胰腺癌、十二指腸壺腹癌、膽囊癌)共75例，其中男37例，女38例，年齡36～88歲，中位年齡65歲。

1.2血清CA19-9和血漿FIB的檢測(cè)①血清CA19-9：研究對(duì)象均采足量空腹靜脈血于促凝管中保存，以3 000 r/min離心20 min后分離血清，-20 ℃貯存?zhèn)溆?采用全自動(dòng)免疫分析儀Roche CobasE601及儀器配套試劑盒，通過(guò)電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)。②血漿FIB：研究對(duì)象均采足量空腹靜脈血于含0.109 mol/L枸櫞酸鈉的真空采血管中(抗凝劑與全血體積比為19)保存，以3 000 r/min離心10 min后得到乏血小板血漿，采用日本SYSMEX公司CA-7000全自動(dòng)血栓/止血分析儀及儀器配套試劑盒，通過(guò)光學(xué)法檢測(cè)FIB。嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。均于血樣采集后2 h內(nèi)分離血液成分，4 h內(nèi)完成測(cè)試。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0進(jìn)行處理。因血漿FIB與血清CA19-9水平不成正態(tài)分布，故測(cè)值采用中位數(shù)(M)和上、下四分位數(shù)(P25、P75)表示。2組血漿FIB與血清CA19-9水平的比較采用秩和檢驗(yàn)，采用ROC曲線判斷血清CA19-9及血漿FIB水平對(duì)良、惡性梗阻性黃疸的診斷效能。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1良、惡性梗阻性黃疸患者血清CA19-9及血漿FIB水平的比較見(jiàn)表1。惡性梗阻性黃疸患者血清CA19-9及血漿FIB水平均高于良性患者。

表1 良、惡性梗阻性黃疸患者血清CA19-9及血漿FIB水平的比較

2.2血清CA19-9及血漿FIB水平對(duì)良、惡性梗阻性黃疸的診斷效能ROC曲線見(jiàn)圖1。

圖1 ROC曲線

由圖1可以看出，AUC(CA19-9)=0.872，95%可信區(qū)間=0．813～0．931；AUC(FIB)=0.844，95%可信區(qū)間=0．777～0．912；說(shuō)明2個(gè)指標(biāo)單獨(dú)應(yīng)用對(duì)良、惡性梗阻性黃疸均有一定的鑒別診斷價(jià)值。取靈敏度+特異性的最高值所對(duì)應(yīng)的截?cái)帱c(diǎn)作為診斷界點(diǎn)，CA19-9的界點(diǎn)為35.085 U/mL，F(xiàn)IB為2.45 g/L，該界點(diǎn)的診斷效能見(jiàn)表2。從表2可以看出，聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度較單項(xiàng)檢測(cè)明顯增加。

表2 選定界點(diǎn)的診斷效能

3 討論

臨床上常見(jiàn)的惡性梗阻性黃疸性疾病有膽管癌、胰頭癌、壺腹癌及膽囊癌侵犯膽管，這些惡性疾病早期多沒(méi)有癥狀、體征，當(dāng)出現(xiàn)腹痛、體質(zhì)量下降、黃疸時(shí)，多已經(jīng)發(fā)展到了晚期[7-8]。而一些良性疾病如膽總管結(jié)石、膽總管炎性狹窄、十二指腸乳頭腺瘤等也會(huì)出現(xiàn)黃疸癥狀。腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)對(duì)消化道惡性腫瘤的診斷價(jià)值受到臨床的廣泛重視，特別是CA19-9對(duì)胰腺癌、膽管癌的診斷價(jià)值，但是腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)檢測(cè)的靈敏度和特異度并不理想，有時(shí)還會(huì)出現(xiàn)漏診現(xiàn)象，而聯(lián)合檢測(cè)可提高檢驗(yàn)靈敏度。

CA19-9是一種黏蛋白型的糖類(lèi)蛋白腫瘤標(biāo)志物，為細(xì)胞膜上的糖脂質(zhì)，分布于正常胎兒胰腺、膽囊、肝、腸和正常成年人胰腺、膽管上皮等處。癌變時(shí)血清CA19-9水平升高的主要原因是癌細(xì)胞酵解不全及酸性產(chǎn)物等大量堆積，使CA19-9產(chǎn)生過(guò)量，含有大量CA19-9的癌細(xì)胞被破壞后釋放出CA19-9[9]。

FIB是由肝臟合成的一種大相對(duì)分子質(zhì)量蛋白質(zhì)，血漿FIB作為凝血酶和類(lèi)凝血酶等促凝物質(zhì)的底物，其水平變化與凝血功能密切相關(guān)。FIB分解形成的纖維蛋白為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移提供支架；FIB亦可作為不同黏附分子的配體，增加血小板和腫瘤細(xì)胞間的黏附結(jié)合，促使腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移[10]。王瓊等[11]觀察到結(jié)直腸癌患者存在FIB異常，重度結(jié)直腸癌患者(高臨床分期、高浸潤(rùn)程度、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等)血漿FIB水平升高。Guo等[12]認(rèn)為胰腺癌晚期患者血漿FIB水平顯著升高。

ROC曲線及AUC是國(guó)際公認(rèn)的評(píng)價(jià)診斷方法效能的客觀標(biāo)準(zhǔn)，具有很高的應(yīng)用價(jià)值。該研究在明確了惡性梗阻性黃疸患者血清CA19-9水平及血漿FIB水平明顯高于良性者后，進(jìn)一步通過(guò)ROC曲線進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，兩者單獨(dú)檢測(cè)對(duì)良、惡性梗阻性黃疸的鑒別診斷有較高的診斷價(jià)值，CA19-9的診斷界點(diǎn)取35.085 U/mL、FIB的診斷界點(diǎn)取2.45 g/L時(shí)，鑒別良、惡性梗阻性黃疸的靈敏度分別為88.0%和84.0%，而聯(lián)合檢測(cè)靈敏度增加至98.7%，說(shuō)明血清CA19-9與血漿FIB水平聯(lián)合檢測(cè)可顯著增加良、惡性梗阻性黃疸鑒別診斷的靈敏度，血漿FIB水平可以考慮作為鑒別良、惡性梗阻性黃疸的輔助診斷指標(biāo)。

[1]Bhat K, Wang F, Ma Q, et al. Advances in biomarker research for pancreatic cancer[J]. Curr Pharm Des,2012,18(17):2439

[2]Charbel H, Al-Kawas FH. Cholangiocarcinoma: epidemiology, risk factors, pathogenesis, and diagnosis[J]. Curr Gastroenterol Rep,2011,13(2):182

[3]Battistelli S, Stefanoni M, Lorenzi B, et al. Coagulation factor levels in non-metastatic colorectal cancer patients[J]. Int J Biol Markers, 2008,23(1):36

[4]Lee SE, Lee JH, Ryu KW, et al. Preoperative plasma fibrinogen level is a useful predictor of adjacent organ involvement in patients with advanced gastric cancer[J]. J Gastric Cancer,2012,12(2):81

[5]Witte KK, Ford SJ, Preston T, et al. Fibrinogen synthesis is increased in cachectic patients with chronic heart failure[J]. Int J Cardiol,2008,129(3):363

[6]Davalos D, Akassoglou K. Fibrinogen as a key regulator of inflammation in disease[J]. Semin Immunopathol,2012,34(1):43

[7]Schmidt C. Early detection tools for pancreatic cancer[J]. J Natl Cancer Inst,2012,104(15):1117

[8]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.胰腺癌診療規(guī)范:2011年版[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2011,16(11):1026

[9]何浪,楊耀琴.腫瘤標(biāo)記物在原發(fā)性膽囊癌診斷中的意義[J].同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2004,25(5):438

[10]孫雅君.纖維蛋白原和癌胚抗原聯(lián)合檢測(cè)在胃腸道惡性腫瘤中的臨床意義[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2012,25(2):108

[11]王瓊,謝嶸,張青云，等.結(jié)直腸癌患者血漿纖維蛋白原的檢測(cè)及其臨床意義[J].中華腫瘤雜志,2005,27(9):544

[12]Guo Q, Zhang B, Dong X, et al. Elevated levels of plasma fibrinogen in patients with pancreatic cancer: possible role of a distant metastasis predictor[J]. Pancreas, 2009,38(3):e75